CN1192199A - 2－(4－取代)－苄基氨基－2－甲基－丙酰胺衍生物 - Google Patents

2－(4－取代)－苄基氨基－2－甲基－丙酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1192199A
CN1192199A CN96195901A CN96195901A CN1192199A CN 1192199 A CN1192199 A CN 1192199A CN 96195901 A CN96195901 A CN 96195901A CN 96195901 A CN96195901 A CN 96195901A CN 1192199 A CN1192199 A CN 1192199A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
formula
propionic acid
acid amide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96195901A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1085659C (zh
Inventor
P·佩瓦里洛
R·阿米西
M·瓦拉西
A·邦辛格诺里
P·萨尔瓦蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10778352&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1192199(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CN1192199A publication Critical patent/CN1192199A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1085659C publication Critical patent/CN1085659C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/30—Sulfides having the sulfur atom of at least one thio group bound to two carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom

Abstract

本发明公开了具有神经系统活性的式(Ⅰ)的新的2－(4－取代)－苄基氨基－2－甲基—丙酰胺化合物,其中:n为0,1,2或3;X为－O－,－S－,－CH2－或－NH－;每一个R及R1分别是氢,C1－C6烷基,卤素,C1－C4烷氧基或三氟甲基;每一个R2,R3和R4分别为氢,C1－C6烷基或C3－C7环烷基;及其药物可接受的盐。

Description

2-(4-取代)-苄基氨基-2-甲基-丙酰胺衍生物
本发明涉及新的2-(4-取代)-苄基氨基-2-甲基-丙酰胺衍生物，它们作为治疗剂的应用，这些化合物的制备以及含有这些化合物的药物组合物。
WO 90/14334公开了具有中枢神经系统活性的N-苯基烷基取代α-氨基羧酰胺衍生物。
已经发现，本发明的新2-(4-取代)-苄基氨基-2-甲基-丙酰胺衍生物具有有价值的生物学活性，特别是用作抗癫痫，抗帕金森氏症，神经保护，抗抑郁，抗痉挛和/或催眠的药物。
本发明提供了下列通式为(I)的新化合物及其药物可接受的盐。
Figure A9619590100051
式中：
n为0，1，2或3；
X为-O-，-S-，-CH2-，或-NH-；
每一个R和R1分别是氢，C1-C6烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基或三氟甲基；
每一个R2，R3和R4分别是氢，C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
式(I)的化合物的药物可接受的盐包括与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸所成的酸加成盐或与有机酸如乙酸，丙酸，乳酸，草酸，苹果酸，马来酸，酒石酸，枸橼酸，苯甲酰，苯乙醇酸，C1-C4烷基磺酸，水杨酸及富马酸所成的酸加成盐。
本发明的另一个内容是式(I)的化合物及其药物可接受的盐也可以形成药用的溶剂化物，如单-，双-或三水合物。
烷基和烷氧基可以是支链或直链的。
C1-C6烷基基团优先选自C1-C4的烷基，特别是甲基，乙基，正丙基和异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，最好是甲基或乙基。
典型的C1-C4烷氧基包括甲氧基或乙氧基。
卤原子可以是氯，氟或溴。
C3-C7环烷基可以是环丙基，环己基或环庚基，特别是环丙基。
本发明还包括所有式(I)化合物的可能的异构体及其混合物，它们的代谢产物以及式(I)化合物可药用的生物前体(又称为前体药物)。
本发明的优选化合物为式(I)的化合物及其药物可接受的盐，式中：
n为1或2；
X为-O-，-S-或-NH-；
R为氢；
R1为氢或卤素；
R2，R3和R4分别是氢或C1-C4的烷基；
本发明的更优选化合物为式(I)的化合物及其药物可接受的盐，式中：
n为1；
X为-O-，-S-或-NH-；
R1为氢或卤素；
R，R2，R3和R4是氢；
本发明具体的化合物例举如下：
2-[4-(3-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氯苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(4-氯苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-溴苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(4-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄基氨基)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(苄基硫烷基(sulfanyl))苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄基氧)苄基甲基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-{[4-(3-氟苄基氧)苄基]-氨基}-2-甲基-N-甲基-丙酰胺；
2-{[4-(3-氯苄基氧)苄基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；
2-{[4-(3-溴苄基氧)苄基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；
如需要，上述化合物可以是单独的(S)或(R)异构体或混合物，或其药物可接受的盐。
通过如下方法可获得本发明化合物及其盐，其包括
(a)将式(II)化合物
Figure A9619590100071
式中n，R，R1和X的定义同上，
与式(III)化合物反应，
式中R3和R4的定义同上，
得到式(I)中R2为氢原子的化合物；
或者
(b)将式(IV)化合物
Figure A9619590100073
式中R1，R2，R3，R4，n和X的定义同上，
与式(V)或(VI)化合物反应，得到其中R2为C1-C6烷基的本发明化合物。
R′2W    (V)    R″2CHO    (VI)
式中W为一个卤素原子；R′2为一个C1-C6的烷基，R′′2为一个氢原子或C1-C5的烷基，如果需要，可以将一种本发明化合物转化成另一种本发明化合物和/或将一种本发明化合物转化成其药物可接受的盐和/或将盐转化成其游离形式。
上面所述的所有方法均可重复并可以按照有机化学中的已知方法操作。
式(IV)化合物是R2为氢原子的式(I)化合物。
式(II)化合物与式(III)化合物反应，生成式(I)或(IV)化合物的反应为一个还原胺化反应，其能够按照已知的方法操作。根据本发明的一个优选实施方案，反应可以在氮气氛下，在适宜有机溶剂中如醇如低级链烷醇如甲醇，或乙腈中，在反应温度为0℃-约40℃，在还原剂存在下，还原剂最好为氰基硼氢化钠，进行。为了加速反应，偶尔也可将分子筛加入到反应混合物中。
在式(V)化合物中，卤素W优选为碘。式(IV)化合物与式(V)化合物的烷基化反应可在适宜的有机溶剂如醇类如甲醇，乙醇或异丙醇，最好为乙醇，于温度为0℃-约50℃下进行。
式(IV)化合物与式(VI)醛类化合物的烷基化反应可在适宜的有机溶剂如醇类如甲醇，乙醇，或乙腈，在适宜的还原剂存下，如氰基硼氢化钠，于温度为0℃-约30℃下进行。
如上所述，可以运用已知的方法将一种本发明的化合物转化成另一种本发明化合物。上面的方法b)可以作为一种本发明化合物选择性的转化成另一种本发明化合物的例子。
用常规方法也可以进行本发明化合物的选择性成盐反应以及将盐转化成游离化合物的反应。
式(II)，(III)，(V)以及(VI)化合物为已知化合物或可通过已知方法获得。
当本发明化合物及其中间体中存在在进行上面反应之前需保护的基团时，可以按照众所周知的有机化学方法在反应前对它们进行保护，然后再去保护。
药理学：
本发明的化合物具有中枢神经系统活性，可以用于疾病的治疗如：抗癫痫，抗帕金森氏症和用作神经保护剂如：可预防或治疗中风，供氧不足，局部缺血，中枢神经系统外伤，血糖过少或外科手术引起的神经原缺失以及预防与治疗如阿尔茨海默氏症，肌萎缩性侧索硬化，Down氏症，Huntington氏症，由获得性免疫缺陷综合症引起的痴呆症，梗塞性痴呆，脑内感染或炎症等神经退化性疾病；它们也能够用作抗抑郁药，催眠药，抗痉挛药并可用于治疗眼部损伤及rethinopaty病。
本发明化合物的中枢神经系统活性依据药理学方法进行了评价，所用方法诸如：拮抗小鼠静脉注射bicuculline所引起的惊厥以及致死率([抗惊厥药物]，D.M.Woodbury et al.eds.，2nd edition，Raven Press，NewYork，1982)，或拮抗最大电击引发的癫痫(MES)(Woodbury，L.A.andDavenport，V.D.，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.92；97-104，1952)。
下表是将一组具有代表性的本发明的化合物与相应的WO 90/14334中已知的2-去甲基相关化合物进行MES比较试验后的结果概况，
其中：*代表前述的WO90/14334中已知2-去甲基化合物。
ED50表示口服用药后动物的50％有效剂量。
表1
表1(续)
表1(续)
Figure A9619590100121
表中的内部代码：
FCE 29088A代表2-(4-(3-氟苄基氧)苄基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 26743A*代表(S)-2-(4-(3-氟苄基氧)苄基氨基)丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 29482A代表2-(4-苄基硫烷基)苄基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 26727A*代表(S)-2-(4-苄基硫烷基)苄基氨基)丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 29484A代表2-(4-(2-氟苄基氧)苄基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 26742A*代表(S)-2-(4-(2-氟苄基氧)苄基氨基)丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 29644A代表2-(4-(3-氯苄基氧)苄基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 26193A*代表(S)-2-(4-(3-氯苄基氧)苄基氨基)丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 29645A代表2-(4-(4-氟苄基氧)苄基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 26998A*代表(S)-2-(4-(4-氟苄基氧)苄基氨基)丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 29647A代表2-(4-(3-氟苄基氧)苄基氨基)-2-甲基-N-甲基丙酰胺，甲磺酸盐；
FCE 28657A*代表(S)-2-(4-(3-氟苄基氧)苄基氨基)-N-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐；
上表列出的比较活性试验数据显示，本发明的新化合物是前面提到的相似化合物活性的2到4倍。
根据本发明，治疗患者的方法包括给患者服用有效量的本发明化合物。依该方法本发明化合物可以用于治疗神经系统异常，例如癫痫或帕金森氏症；可以用作神经保护剂，抗抑郁症药，催眠药或抗痉挛药。病人的症状由此可以得到改善。
本发明的化合物能够以不同的剂型给予病人服用，如以片剂，胶囊，糖衣片或薄膜衣片，液体溶液或悬浮液等剂型口服；以栓剂形式直肠给药；可以肌肉注射，静脉注射或以输注的形式胃肠外给药。
剂量的选择取决于病人的年龄，体重，病情以及给药途径；例如，成年人口服给予的本发明代表性药物2-[4-(3-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基丙酰胺的剂量范围可以从约1到500毫克每剂量单位，每天1到5次。
本发明还包括作为活性成分的本发明化合物与可药用的赋形剂(作为载体或稀释剂)组成的药物组合物。
含有本发明化合物的药物组合物可依常规方法制备，以可药用的形式服用。
例如，固体口服剂型除含有活性化合物外，可以含有稀释剂如乳糖，右旋糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂如微粉硅胶，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇类；粘合剂如淀粉类，阿拉伯胶，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉，藻酸，藻酸盐或葡糖酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂如卵磷脂，聚山梨酸酯，硫酸月桂酯；和无毒无药理活性且可用于药物配制的物质。药物制剂可以用已知的方法制备，如混合，制粒，压片，包糖衣或包薄膜衣的方法制备。
口服用的液体分散剂可以是糖浆剂，乳剂和悬浮剂。
糖浆剂中选用的载体如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇。
悬浮剂和乳剂的载体可是，如天然胶，琼脂，藻酸钠，果胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
肌肉注射用悬浮液或溶液除了含有活性成分外，可含有可药用的载体，如注射用水，橄榄油，油酸乙酯，二元醇类如丙二醇，如果有必要还可加适量利多卡因盐酸盐。静脉注射或输注溶液可含有的载体如注射用水或最好为注射用等渗盐水溶液。
栓剂除含有活性化合物外，还可含有可药用的载体，如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。下面的例子描述但不限定本发明。
实施例1
2-[4-(3-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸酯(FCE29088A)
在氮气氛下，边搅拌边向2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸盐(7.01克，0.051摩尔)的无水甲醇(160毫升)溶液中加入7.0克3A的分子筛，另外，单独加入氰基氢硼化钠(2.31克；0.037摩尔)，10分钟后，加入含有10.6克(0.046摩尔)4-(3-氟苄基氧)苯甲醛的140毫升无水甲醇溶液。24小时后，反应完成，过滤混合物，蒸发溶液后的残余物直接用硅胶闪式色谱(洗脱剂∶氯仿98∶甲醇2∶30％氨水0.15)，产生一白色固体(6.2克；43％)。由此获得的游离碱用化学计算量的甲磺酸处理，即得本发明化合物(熔点为209-213℃)。
与此类似，下列产品也能够通过相应的醛与适宜的酰胺反应获得：
2-[4-(3-氯苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐，熔点为202-206℃(FCE 29644A)；
2-[4-(3-溴苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐，熔点为197-202℃(FCE 29494A)；
2-[4-(4-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐，熔点为233℃(FCE 29645A)；
2-[4-(2-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐，熔点为215-220℃(FCE 29484A)；
2-[4-(3-氟苄基氨基)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐，熔点为165℃ca(分解.)(FCE 29822A)；
2-[(4-苄基硫烷基)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐，熔点为214-215℃(FCE 29482A)；
2-[4-(3-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-N-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐，熔点为213-218℃(FCE 29647A)；
2-[4-(4-氯苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸盐，熔点为226-227℃(FCE 29485A)；
实施例2
2-{[4-(3-氟苄基氧)苄基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺(FCE 29486)
在氮气流下，将1克(0.00316摩尔)2-[4-(3-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺溶解于50毫升乙腈中。室温下向该混合液中加入3.16毫升(0.0389摩尔)37％的甲醛以及0.29克(0.00460摩尔)氰基硼氢化钠。20分钟后用冰醋酸调节溶液至中性。搅拌40分钟后蒸发至干。往残余物加入40毫升2N的氢氧化钾。用乙酸乙酯提取后，用N/2氢氧化钾冲洗，然后用水和盐水冲洗，有机层用硫酸钠干燥脱水，然后过滤，蒸发形成残余物，将其在硅胶进行闪式色谱(洗脱剂∶氯仿200∶甲醇3∶30％氨水0.2)得到0.75克(72％)的白色固体(熔点121-123℃)。
以此类推，下列的产品能够用相应的仲胺来制备：
2-{[4-(3-氯苄基氧)苄基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；以及
2-{[4-(3-溴苄基氧)苄基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺。
例3
应用常规的制药技术能够制备含有下列组分的胶囊制剂：
2-[4-(3-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺甲磺酸盐 50毫克
滑石粉        2毫克
玉米淀粉      2毫克
微晶纤维素    6毫克
硬脂酸镁      1毫克

Claims (10)

1式(I)化合物及其药用可接受的盐
Figure A9619590100021
其中：
n为0，1，2或3；
X为-O-，-S-，-CH2-或-NH-；
R和R1分别为氢，C1-C6烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基或三氟甲基；R2，R3及R4分别为氢，C1-C6烷基或C3-C7环烷基；。
2权利要求1的式(I)化合物及其药物可接受的盐，其中：
n为1或2；
X为-O-，-S-或-NH-；
R为氢；
R1为氢或卤素；
R2，R3及R4分别为氢或C1-C4烷基；
3权利要求1的式(I)化合物及其药物可接受的盐，其中：
n为1；
X为-O-，-S-或-NH-；
R1为氢或卤素；
R，R2，R3及R4为氢；
4选自下组的化合物：
2-[4-(3-氟苄基氧)苄基基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氯苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(4-氯苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-溴苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(4-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄基氨基)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(苄基硫烷基)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-{[4-(3-氟苄基氧)苄基]-甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-N-甲基-丙酰胺；
2-{[4-(3-氯苄基氧)苄基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；和
2-{[4-(3-溴苄基氧)苄基]甲基基}-2-甲基-丙酰胺，如需要，可以是单纯的(S)或(R)型异构体，或它们的混合物或其药物可接受的盐。
5制备如权利要求1定义的式(I)化合物及其药物可接受的盐的方法，包括：
(a)式(II)化合物，其中n，R，R1及X如权利要求1所定义
与式(III)化合物，其中R3及R4如权利要求1所定义
反应，得到式(I)的化合物，其中R2为氢；或者
(b)式(IV)化合物
其中R，R1，R3，R4，n和X如权利要求1所定义，与式(V)或(VI)的化合物
R′2W    (V)    R″2CHO    (VI)
其中W为一个卤素原子；R′2为C1-C6烷基，R″2为氢或C1-C5烷基，反应，得R2为C1-C6烷基的本发明的化合物，如果需要，将一种本发明化合物转化成另一种本发明中化合物和/或，将一种本发明化合物转化成一种可药用的盐和/或将一种盐转化成一种游离的化合物。
6.含有适宜载体和/或稀释剂以及如权利要求1定义的作为活性成分的式(I)化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。
7权利要求1定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐，作为活性治疗物的应用。
8权利要求1定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐，作为抗癫痫药，抗帕金森氏症药，神经保护剂，治疗和预防神经退化性疾病药物的应用。
9权利要求1定义的结构式(I)的化合物或其药物可接受的盐，作为治疗眼部损伤以及rethinopaty病药物的应用。
10权利要求1定义的式(I)化合物或其药物可接受的盐，作为抗抑郁药，催眠药以及抗痉挛药物的应用。
CN96195901A 1995-07-27 1996-07-05 2－(4－取代)－苄基氨基－2－甲基－丙酰胺衍生物 Expired - Lifetime CN1085659C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9515412.6 1995-07-27
GBGB9515412.6A GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-07-27 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1192199A true CN1192199A (zh) 1998-09-02
CN1085659C CN1085659C (zh) 2002-05-29

Family

ID=10778352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96195901A Expired - Lifetime CN1085659C (zh) 1995-07-27 1996-07-05 2－(4－取代)－苄基氨基－2－甲基－丙酰胺衍生物

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5945454A (zh)
EP (1) EP0842143B3 (zh)
JP (1) JP4040089B2 (zh)
KR (1) KR100412747B1 (zh)
CN (1) CN1085659C (zh)
AR (1) AR003469A1 (zh)
AT (1) ATE202078T1 (zh)
AU (1) AU711309B2 (zh)
BR (1) BR9609849B1 (zh)
CA (1) CA2226894C (zh)
DE (2) DE69613377T4 (zh)
DK (1) DK0842143T5 (zh)
EA (1) EA001322B1 (zh)
ES (1) ES2159749T7 (zh)
GB (1) GB9515412D0 (zh)
GR (1) GR3036559T3 (zh)
HU (1) HU227806B1 (zh)
IL (1) IL122705A (zh)
MX (1) MX9800718A (zh)
NO (1) NO324273B1 (zh)
NZ (1) NZ313185A (zh)
PL (1) PL184302B1 (zh)
PT (1) PT842143E (zh)
SI (1) SI0842143T1 (zh)
UA (1) UA44331C2 (zh)
WO (1) WO1997005102A1 (zh)
ZA (1) ZA965998B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037188A (zh) * 2010-04-27 2015-11-11 纽朗制药有限公司 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
ES2352739T3 (es) * 1997-11-21 2011-02-22 Purdue Neuroscience Company 2-aminoacetamidas sustituidas y el uso de las mismas.
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
EP1169060B1 (en) 1999-04-09 2005-08-31 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
IL151952A0 (en) * 2000-03-31 2003-04-10 Euro Celtique Sa Aminopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
KR100890875B1 (ko) * 2001-09-03 2009-03-31 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 가바펜틴 또는 이의 동족체와 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 진통제로서의 이의 용도
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
BRPI0415842A (pt) 2003-10-23 2007-01-02 Hoffmann La Roche derivativos de benzapepina como inibidores de mao-b
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
CN101018546B (zh) * 2004-09-10 2013-06-12 纽朗制药有限公司 作为钠和/或钙通道选择性调节剂的(卤代苄氧基)苄氨基-丙酰胺类
AU2006307953A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh (Hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
PT1963280E (pt) * 2005-12-22 2016-02-02 Newron Pharm Spa Derivados de 2-feniletilamino como cálcio e/ou moduladores do canal de sódio
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
EP2046451A1 (en) * 2006-07-28 2009-04-15 Alcon Research, Ltd. Monoamine oxidase inhibitors useful for treating disorders of the outer retina
EP2155663B1 (en) 2007-06-15 2017-11-29 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted 2-[2-(phenyl)ethylamino]alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators
JP2018521021A (ja) 2015-06-11 2018-08-02 バジリア・ファルマスーチカ・インターナショナル・アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇ 排出ポンプ阻害剤及びその治療的使用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037188A (zh) * 2010-04-27 2015-11-11 纽朗制药有限公司 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法
CN105037188B (zh) * 2010-04-27 2017-06-23 纽朗制药有限公司 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r‑对映异构体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800170A1 (ru) 1998-08-27
PL184302B1 (pl) 2002-09-30
SI0842143T1 (zh) 2001-08-31
BR9609849B1 (pt) 2010-05-18
ES2159749T7 (es) 2009-06-18
DK0842143T5 (da) 2009-06-02
JP2000500732A (ja) 2000-01-25
CA2226894C (en) 2009-03-31
ES2159749T3 (es) 2001-10-16
NO324273B1 (no) 2007-09-17
ATE202078T1 (de) 2001-06-15
PL324639A1 (en) 1998-06-08
CA2226894A1 (en) 1997-02-13
AU6418796A (en) 1997-02-26
IL122705A (en) 2001-01-28
ZA965998B (en) 1997-01-31
DE69613377T2 (de) 2001-09-20
IL122705A0 (en) 1998-08-16
HUP9900351A2 (hu) 1999-06-28
AR003469A1 (es) 1998-08-05
KR19990035843A (ko) 1999-05-25
WO1997005102A1 (en) 1997-02-13
AU711309C (en) 1997-02-26
EA001322B1 (ru) 2001-02-26
EP0842143A1 (en) 1998-05-20
AU711309B2 (en) 1999-10-07
NO980290D0 (no) 1998-01-22
CN1085659C (zh) 2002-05-29
GB9515412D0 (en) 1995-09-27
EP0842143B3 (en) 2009-02-18
EP0842143B1 (en) 2001-06-13
MX9800718A (es) 1998-04-30
DE69613377T4 (de) 2009-08-13
US5945454A (en) 1999-08-31
KR100412747B1 (ko) 2004-04-28
HUP9900351A3 (en) 1999-11-29
PT842143E (pt) 2001-10-30
DE69613377D1 (de) 2001-07-19
BR9609849A (pt) 1999-03-16
HU227806B1 (en) 2012-03-28
NO980290L (no) 1998-01-22
JP4040089B2 (ja) 2008-01-30
UA44331C2 (uk) 2002-02-15
DK0842143T3 (da) 2001-07-23
GR3036559T3 (en) 2001-12-31
NZ313185A (en) 2000-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1085659C (zh) 2－(4－取代)－苄基氨基－2－甲基－丙酰胺衍生物
CN1105111C (zh) 吡嗪化合物
CN100369894C (zh) 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐
CN1649582A (zh) 氨基－甲基取代的四环素类化合物
CN1450989A (zh) 7－取代的四环素化合物
CN1471509A (zh) 9-取代的二甲胺四环素化合物
CN1251092A (zh) 某些环状硫取代的酰基氨基酸酰胺衍生物
CN1083830C (zh) 经取代的苄脒,其制备及作为药物化合物的用途
JP2003534312A (ja) 薬剤として有用な環状アミノ酸誘導体
CN1384816A (zh) 多晶型形式的盐酸舍曲林
CN1384827A (zh) 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途
CN1035938C (zh) 取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法
FR2755135A1 (fr) Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
WO2008111096A2 (en) Novel prodrugs
CN1142227A (zh) 新的噻唑烷-4-酮衍生物
CN1324349A (zh) 吡嗪类化合物
JPWO2020059790A1 (ja) Ｄｐアンタゴニスト
CN1293669A (zh) 苄基哌嗪基－和苄基哌啶基－乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途
CN1044705C (zh) (1-苯基-1-杂环基)烷烃衍生物、它们的制备方法及其用途
CN1224609C (zh) 制备具有抗肥胖和抗糖尿病性质的芳基乙醇胺衍生物的方法
CN1198822C (zh) 具血管生成抑制性的噻二唑基哒嗪衍生物
CN1104018A (zh) 取代的(芳烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法
CN1070190A (zh) 杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺
CN1341021A (zh) 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途
CN1307563A (zh) N－苯基－n′－苯丙基哌嗪衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Italy Varese

Applicant after: Newron Pharmaceuticals S.P.A

Address before: Milan Italy

Applicant before: The Upjohn Co.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: PHARMACIA + UPJOHN S.P.A. TO: NEWRON PHARM SPA

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20020529

EXPY Termination of patent right or utility model