EA001322B1 - Производные 2-(4-замещенного)-бензиламино-2-метилпропанамида - Google Patents

Производные 2-(4-замещенного)-бензиламино-2-метилпропанамида Download PDF

Info

Publication number
EA001322B1
EA001322B1 EA199800170A EA199800170A EA001322B1 EA 001322 B1 EA001322 B1 EA 001322B1 EA 199800170 A EA199800170 A EA 199800170A EA 199800170 A EA199800170 A EA 199800170A EA 001322 B1 EA001322 B1 EA 001322B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
alkyl
benzylamino
Prior art date
Application number
EA199800170A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800170A1 (ru
Inventor
Паоло Певарелло
Рафаэлла Амичи
Марио Варази
Альберто Бонсиньори
Патрисия Сальвати
Original Assignee
НЬЮРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10778352&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA001322(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by НЬЮРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, С.п.А. filed Critical НЬЮРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, С.п.А.
Publication of EA199800170A1 publication Critical patent/EA199800170A1/ru
Publication of EA001322B1 publication Critical patent/EA001322B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/30—Sulfides having the sulfur atom of at least one thio group bound to two carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении описаны новые соединения 2-(4-замещенных)бензиламино-2-метил-пропанамидов, обладающие активностью в отношении ЦНС, общей формулы (I)где n равно нулю, 1, 2 или 3; X обозначает -О-, -S-, -СН- или -NH-; R и Rкаждый независимо обозначают водород, С-С-алкил, галоген, гидрокси, С-С-алкокси или трифторметил; R, Rи Rкаждый независимо обозначают водород, С-С-алкил или С-С-циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что когда R, R, R, Rи Rодновременно представляют водород и n равно 1, то Х отличен от -S-.

Description

Данное изобретение относится к новым 2(4-замещенным)-бензиламино-2-метилпропанамидам, их применению в качестве терапевтических средств, способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Ш') 90/14334 описывает производные Νфенилалкилзамещенного α-аминокарбоксамида, действующего на центральную нервную систему (ΟΝ8).
Найдено, что новые производные 2-(4замещенных)-бензиламино-2-метилпропанамидов, определенные ниже, обладают ценными биологическими свойствами, в частности, действуют как противоэпилептическое, против болезни Паркинсона, нейротерапевтическое, антидепрессивное и/или гипнотическое средство.
Данное изобретение описывает новые соединения следующей обшей формулы (I)
X обозначает -О-, -8-, -СН2- или -ΝΗ-;
К и К1 каждый независимо обозначают водород, С1-С6-алкил, галоген, гидрокси, С1-С4алкокси или трифторметил;
К2, К3 и К4 каждый независимо обозначают водород, С1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил; и их фармацевтически приемлемые соли.
при условии, что, когда К1, К2, К3 и К4 каждый независимо представляют водород и η равно 1, то Х отличен от -8-.
Фармацевтически приемлемые соли соединений фомулы (I) включают кислотноаддитивные соли с неорганическими, например соляной, бромисто-водородной, серной и фосфорной кислотами, или органическими, например уксусной, пропионовой, молочной, щавелевой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, миндальной, С1-С4-алкилсульфоновой, салициловой и фумаровой кислотами.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также образовывать фармацевтически приемлемые сольваты, такие как моно-, ди- или тригидраты, которые также являются объектом данного изобретения.
Алкильные или алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными.
С1-С6-алкильная группа обозначает предпочтительно С1-С4-алкил, в частности, метил, этил, н- и изопропил, н-, изо-, втор- и третбутил, предпочтительно метил или этил.
Характерные примеры С1-С4-алкоксигрупп включают метокси или этокси.
Атом галогена обозначает, например, хлор, фтор или бром.
С3-С7-циклоалкильная группа обозначает, например, циклопропил, циклогексил или циклогептил, в частности, циклопропил. В объем данного изобретения включены также все возможные изомеры соединений формулы (I) и их смеси, так же как метаболиты и фармацевтически приемлемые био-предшественники (иначе называемые пролекарства) соединений формулы (I).
Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (I), где η равно 1 или 2;
Х обозначает -О-, -8- или -ΝΗ-;
К обозначает водород;
К1 обозначает водород или галоген;
К2, К3 и К4 каждый независимо обозначает водород или С1-С4-алкил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (I), где η равно 1 ;
Х обозначает -О-, -8- или -ΝΗ-;
К1 обозначает водород или галоген;
К2, К3 и К4 каждый независимо обозначает водород;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Примерами конкретных соединений по данному изобретению являются:
2- [4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
2- [4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
2-[4-(4-хлорбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
2-[4-(3-фторбензиламино)бензиламино]-2метилпропанамид;
2-[4-(бензилсульфанил)бензиламино]-2метилпропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензилметиламино]-2-метилпропанамид;
2-{[4-(3-фторбензилокси)бензил] амино }-2метил-№-метилпропанамид;
2-{[4-(3-хлорбензилокси)бензил] метиламино }-2-метилпропанамид и;
2-{[4-(3-бромбензилокси)бензил] метиламино }-2-метилпропанамид;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по данному изобретению и их соли могут быть получены способом, включающим:
а) взаимодействие соединения формулы (II)
где η, К, К | и X имеют определенные выше значения, с соединением формулы (III)
о где К3 и К4 имеют определенные выше значения, с получением соединения формулы (I), где К2 обозначает водород; или
Ь) взаимодействие соединения формулы
где К, Κι, К3, К4, η и Х имеют указанные выше значения, с соединением формулы (V) или (VI)
КЛ\' (V) К’^СНО (VI), где обозначает атом галогена;
К'2 обозначает СгС6-алкил, и
К2 обозначает водород или СгС5-алкил, с получением, таким образом, соединения по изобретению, где К2 обозначает СгС6-алкил; и, при желании, превращение соединения изобретения в другое соединение изобретения и/или, при желании, превращение соединения изобретения в фармацевтически приемлемую соль и/или, при желании, превращение соли в свободное соединение.
Все описанные ниже способы являются аналогами и могут быть выполнены согласно хорошо известным в органической химии способами.
Соединение формулы (IV) является соединением формулы (I), в которой К2 обозначает водород.
Реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III), дающая соединения формулы (I) или (IV), является реакцией восстановительного аминирования, которая может быть проведена хорошо известным способом. Согласно предпочтительному воплощению изобретения, реакция может быть проведена в атмосфере азота, в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например низший алканол, в частности метанол, или в ацетонитриле, при температуре от около 0°С до около 40°С, в присутствии восстанавливающего агента, причем наиболее подходящим является на трийцианоборгидрид. Иногда для облегчения протекания реакции к реакционной смеси могут быть добавлены молекулярные сита.
В соединении формулы (V) галоген предпочтительно представляет собой иод. Реакция алкилирования соединения формулы (IV) соединением формулы (V) может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например метанол, этанол или изопропанол, в частности в этаноле, при температуре от около 0 до около 50°С.
Реакция алкилирования соединения формулы (IV) альдегидом формулы (VI) может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например в метаноле, этаноле, или в ацетонитриле, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, при температуре от около 0 до около 30°С.
С помощью широко известных способов соединение по данному изобретению может быть превращено, как указано выше, в другое соединение по данному изобретению. Способ вариант Ь может рассматриваться как пример необязательного превращения соединения изобретения в другое соединение изобретения.
Кроме того, общепринятыми способами может быть выполнено необязательное превращение соединения изобретения в соль, а также превращение соли в свободное соединение изобретения.
Соединения формул (II), (III), (V) и (VI) являются известными соединениями и могут быть получены известными способами.
Когда в соединениях по данному изобретению и в промежуточных соединениях присутствуют группы, которые должны быть защищены перед проведением вышеуказанных реакций, их можно защитить перед началом реакции и затем снять защиту, используя известные в органической химии способы.
Фармакология
Соединения по данному изобретению являются активными в отношении центральной нервной системы (СЫ8) и могут быть использованы в терапии, например в качестве противоэпилептических средств, для лечения болезни Паркинсона и в качестве нейрозащитных средств, например для предупреждения и лечения потери нейронов, связанной с ударом, гипоксией, ишемией, травмой ЦНС, гипогликемией и операционным вмешательством, и для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, синдром Дауна, болезнь Нипйпд1оп'а, слабоумие, вызванное синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИД), слабоумие после инфаркта и инфекции и воспаления головного мозга; они могут также использоваться в качестве антидепрессантов, гипнотических и противосудорож ных агентов и для лечения глазных повреждений и ретинопатии.
Активность соединений по изобретению в отношении ЦНС оценена с помощью фармакологических способов, таких как, например, антагонизм в отношении судорог и летального исхода, вызываемых у мышей внутривенной инъекцией бикукуллина (Апйерйерйс Бгидз, Ό.Μ. ШообЬигу е! а1., Εάδ., 2ηά еййюп, Кауеп Ргезз, №\ν Уогк, 1982), или антагонизм в отношении максимальных электрошоковых повреждений (ΜΕ8) (ШообЬигу, Ь.А. апй Бауепрог!, ν.Ό., АгсЫп!.Рйагшасойуп.Тйег., 92; 97-104, 1952).
В приведенной ниже таблице даны суммарные данные по активности, полученные при испытании в МЕ8-тесте характерной группы соединений по изобретению по сравнению с соответствующими 2-десметил-родственными соединениями, известными из ШО 90/14334.
Символ * обозначает 2-десметил-соединения, описанные в ШО 90/14334.
ΕΌ50 обозначает эффективную дозу для 50% обработанных животных после рег о8 перорального (ро) введения.
Таблица 1
' МЕ5-ЕО50 I Структура ‘ ^::;в код) (ро) мг/кр
р Жг х ЕСЕ 26743А* 8.2 (7.2-9.4)
.ΝΗ, О- ,0 г СО 8 Ж0^ ЕСЕ 29088А 4.4 (2.8-6.3)
гхЛ,м· χ 0 ЕСЕ 26727А* 12.72 * (9.19-17.62)
_гг «V х Ор ЕСЕ 29482А 3.12 (2.28-4.27)
Соединение ΜΕ3-ΕΣ) (ро)
Структура (междунар. код)
хк -ΝΗ, О. .0 ЕСЕ 26742А* 7.13 (5.70-8.91)
ЕСЕ 29484А 3.10 (2.25-4.28)
ЕСЕ 26193А* 9.41 (7.12-12.4)
/Ж X С1^р0Ж 0 29644А 3.88 (2.90-5.19)
ГгЖ х ж° ЕСЕ 26998А* 16.30 (7.18-37.12)
к 0 Н Д 7 ’он Ж0^ ЕСЕ 29645А 6.58 (4.02-16.97)
,^,-ХГ· V х ЕСЕ 28657А* 9.35 (4.34-13.11)
х ЕСЕ 29647А 4.34 (3.28-5.75)
где международный код:
ЕСЕ 29088А обозначает метансульфонат 2(4-(3-фторбензилокси)бензиламино)-2-метилпропанамида;
ЕСЕ 26743А* обозначает метансульфонат (8)-2-(4-(3-фторбензилокси)бензиламино)пропанамида;
ЕСЕ 29482А обозначает метансульфонат 2(4-(бензилсульфенил)бензиламино)-2-метилпропанамида;
ЕСЕ 26727А* обозначает метансульфонат (8)-2-(4-(бензилсульфенил)бензиламино)пропанамида;
ЕСЕ 29484А обозначает метансульфонат 2(4-(2-фторбензилокси)бензиламино)-2-метилпропанамида;
ЕСЕ 26742А* обозначает метансульфонат (8)-2-(4-(2-фторбензилокси)бензиламино)пропанамида;
ЕСЕ 29644А обозначает метансульфонат 2(4-(3-хлорбензилокси)бензиламино)-2-метилпропанамида;
ЕСЕ 26193А* обозначает метансульфонат (8)-2-(4-(3-хлорбензилокси)бензиламино)пропанамида;
ЕСЕ 29645А обозначает метансульфонат 2(4-(4-фторбензилокси)бензиламино)-2-метилпропанамида;
ЕСЕ 26998А* обозначает метансульфонат (8)-2-(4-(4-фторбензилокси)бензиламино)пропанамида;
ЕСЕ 29647А обозначает метансульфонат 2(4-(3-фторбензилокси)бензиламино)-2-метил-№ метилпропанамида;
ЕСЕ 28657А* обозначает метансульфонат (8)-2-(4-(3-фторбензилокси)бензиламино)^метилпропанамида.
Приведенные выше в таблице данные по испытаниям сравнительной активности показывают, что новые соединения по данному изобретению в 2-4 раза активнее, чем очень близкие родственные соединения, известные из уровня техники.
Согласно данному изобретению пациента лечат способом, включающим введение пациенту эффективного количества одного из соединений по изобретению. Таким образом, данные соединения могут быть использованы для лечения нарушений центральной нервной системы, например эпилепсии или болезни Паркинсона, или в качестве нейрозащитных средств, антидепрессивных, гипнотических и/или противоконвульсивных средств. Состояние пациента может быть таким образом улучшено.
Соединения по изобретению могут быть введены в различных дозированных формах, например, перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно, или путем внутривенной инъекции или вливания.
Доза зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа введения, например доза, предусмотренная для перорального введения взрослому человеку, например для характерного соединения по изобретению, 2-[4-(3-фторбензилокси)-бензиламино]-2-метилпропанамида, может быть в интервале от 1 до 500 мг на дозу при приеме от 1 до 5 раз в день.
Изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение формулы (I)
Х обозначает -О-, -8-, -СН2- или -ΝΗ-;
К и К1 каждый независимо обозначает водород, С1-С6алкил, галоген, гидрокси, С1С4алкокси или трифторметил;
К2, К3 и К4 каждый независимо обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем (являющимся носителем или разбавителем).
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, готовят обычно приведенными ниже общепринятыми способами и вводят в фармацевтически подходящей форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный или карто фельный крахмал, смазывающие вещества, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие вещества, например крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрийкрахмалгликолят; вспенивающие смеси; красители; подслащивающие вкусовые добавки; смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Указанные фармацевтические препараты могут быть получены известным способом, например смешиванием, гранулированием, таблетированием, покрытием сахаром или пленкой.
Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитол и/или сорбитол.
Суспензия и эмульсия может содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, при желании, соответствующее количество лидокаингидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных, водных, изотонических солевых растворов.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в качестве поверхностно-активного вещества, или лецитин.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают, объем изобретения.
Пример 1. Метансульфонат 2-[4-(3фторбензилокси)-бензиламино]-2-метилпропанамида (ТСЕ 29088А).
К раствору гидрохлорида 2-амино-2метилпропанамида (7,01 г; 0,051 моль) в безводном метаноле (1 60 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляют 7,0 г 3Амолекулярных сит и затем одной порцией NаВН3СN (2,31 г; 0,037 моль), через 10 мин добавляют 10,6 г (0,046 моль) 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида в 1 40 мл безводного метанола. Спустя 24 ч реакция завершается, смесь фильтруют, раствор упаривают, получая остаток, который непосредственно подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: СНС1з 98: СН3ОН 2:30% ΝΗ4ΟΗ 0,15), с получением белого твердого продукта (6,2 г; 43%). Полученное таким образом свободное основание обрабатывают стехиометрическим количеством метансульфокислоты, получая указанное в заглавии соединение (т.пл. 209-213°С).
Аналогично, исходя из соответствующего альдегида и соответствующего амида, можно получить следующие продукты:
метансульфонат 2- [4-(3 -хлорбензилокси) бензиламино]-2-метилпропанамида, т.пл. 202206°С (ЕСЕ 29644А);
метансульфонат 2-[4-(3-бромбензилокси) бензиламино]-2-метилпропанамида, т.пл. 197202°С (ЕСЕ 29494А);
метансульфонат 2-[4-(4-фторбензилокси) бензиламино]-2-метилпропанамида, т.пл. 233°С (ЕСЕ 29645А);
метансульфонат 2-[4-(2-фторбензилокси) бензиламино]-2-метилпропанамида, т.пл. 215220°С (ЕСЕ 29484А);
дигидрохлорид 2-[4-(3-фторбензилокси) бензиламино]-2-метилпропанамида, т.пл. 165°С (разл.) (ЕСЕ 29822А);
метансульфонат 2-[4-(бензилсульфанил) бензиламино]-2-метилпропанамида, т.пл. 214215°С (ЕСЕ 29482А);
метансульфонат 2-[4-(3-фторбензилокси) бензиламино]-2-метил-№-метилпропанамида, т.пл. 213-218°С (ЕСЕ 29647А) и
2-[4-(4-хлорбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид, т.пл. 226-227°С (ЕСЕ
29485А).
Пример 2. 2-{[4-(3-фторбензилокси)бензил]метиламино]-2-метилпропанамид (ЕСЕ
29486).
Один грамм (0,00316 моль) 2-[(4-(3фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамида растворяют в ацетонитриле (50 мл) в потоке азота. К этой смеси добавляют при комнатной температуре 3,16 мл (0,0389 моль) 37% формальдегида и 0,29 г (0,00460 моль) цианоборгидрида натрия. Через 20 мин добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту до нейтральной реакции раствора. Смесь перемешивают 40 мин и упаривают досуха. К остатку добавляют 40 мл 2Н КОН. После экстракции этилацетатом органический слой промывают 1/2Н КОН, затем водой и раствором соли и сушат над Να28Ο4, после чего фильтруют и упаривают, получая остаток, который подвергают флэшхроматографии на силикагеле (элюент: СНС13 200:СН3ОН 3:30% ΝΗ4ΟΗ 0,2), что дает 0,75 (72%) белого твердого продукта (т.пл. 121123°С).
Аналогично, исходя из соответствующего вторичного амина, можно получить следующие продукты:
2-{[4-(3-хлорбензилокси)бензил]метиламино }-2-метилпропанамид и
2-{[4-(3-бромбензилокси)бензил]метиламино }-2-метилпропанамид.
Пример 3.
Используя обычные способы фармакотехники, могут быть получены капсулы со следующим составом:
Метансульфонат 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамида 50 мг
Тальк 2 мг
Кукурузный крахмал 2 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 6 мг
Стеарат магния 1 мг

Claims (6)

  1. Х обозначает -О-, -8-, -СН2- или -ΝΗ-;
    К и К1 каждый независимо обозначает водород, С1-С6алкил, галоген, гидрокси, С1С4алкокси или трифторметил;
    К2, К3 и К4 каждый независимо обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что когда К, К1, К2, К3 и К4 одновременно представляют водород и η равно 1, то Х отличен от -8-.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где η равно 1 или 2;
    Х обозначает -О-, -8- или -ΝΗ-;
    К обозначает водород;
    К1 обозначает водород или галоген;
    К2, К3 и К4 каждый независимо обозначает водород, С1-С4алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п. 1, где η равно 1 ;
    Х обозначает -О-, -8- или -ΝΗ-;
    К1 обозначает водород или галоген; К, К2, К3 и К4 каждый независимо обозначает водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение, которое выбирают из группы, включающей:
    2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
    2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
    2-[4-(4-хлорбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
    2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
    2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
    2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
    2-[4-(3-фторбензиламино)бензиламино]-2метилпропанамид;
    2-{[4-(3-фторбензилокси)бензил]метиламино }-2-метилпропанамид;
    2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2метил-№-метилпропанамид;
    2-{[4-(3-хлорбензилокси)бензил ]метиламино}-2-метилпропанамид; и
    2-{[4-(3-бромбензилокси)бензил]метиламино }-2-метилпропанамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Способ получения соединения формулы
    Х обозначает -О-, -8-, -СН2- или -ΝΗ-;
    К и К1 каждый независимо обозначает водород, С1-С6алкил, галоген, гидрокси, Сг С4алкокси или трифторметил;
    К2 представляет водород или С1-С6алкил;
    К3 и К4 каждый независимо обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил; или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
    а) взаимодействие соединения формулы (II) н
    I где п, К, К1, X имеют значения, определенные выше, с соединением формулы (III) где К3 и К4 имеют определенные выше значения, в присутствии восстанавливающего агента, с получением, таким образом, соединения формулы (I), где К2 обозначает водород; и
    Ь) взаимодействие полученного соедине- где К, К1, К3, К4, η и Х имеют определенные выше значения, с соединением формулы (V) или (VI)
    ΙΓΑ (V) К2СНО (VI), где обозначает атом галогена;
    К'2 обозначает С1-С6алкил, и
    К2 обозначает водород или С1-С5алкил, в случае соединения (VI) в присутствии восстанавливающего агента, с получением, таким образом, соединения формулы (I), где К2 обозначает С1-С6алкил; и, необязательно, превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль; и/или, необязательно, превращение соли в свободное основание.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая подходящий носитель и/или разбавитель и, в качестве активного ингредиента соединение
    X обозначает -О-, -8-, -СН2- или -ΝΗ-;
    К и К1 каждый независимо обозначает водород, С1-С6алкил, галоген, гидрокси, С1С4алкокси или трифторметил;
    К2, К3 и К4 каждый независимо обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9 101999, Москва, М. Черкасский пер., 2/6
EA199800170A 1995-07-27 1996-07-05 Производные 2-(4-замещенного)-бензиламино-2-метилпропанамида EA001322B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9515412.6A GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-07-27 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
PCT/EP1996/002961 WO1997005102A1 (en) 1995-07-27 1996-07-05 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800170A1 EA199800170A1 (ru) 1998-08-27
EA001322B1 true EA001322B1 (ru) 2001-02-26

Family

ID=10778352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800170A EA001322B1 (ru) 1995-07-27 1996-07-05 Производные 2-(4-замещенного)-бензиламино-2-метилпропанамида

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5945454A (ru)
EP (1) EP0842143B3 (ru)
JP (1) JP4040089B2 (ru)
KR (1) KR100412747B1 (ru)
CN (1) CN1085659C (ru)
AR (1) AR003469A1 (ru)
AT (1) ATE202078T1 (ru)
AU (1) AU711309B2 (ru)
BR (1) BR9609849B1 (ru)
CA (1) CA2226894C (ru)
DE (2) DE69613377D1 (ru)
DK (1) DK0842143T5 (ru)
EA (1) EA001322B1 (ru)
ES (1) ES2159749T7 (ru)
GB (1) GB9515412D0 (ru)
GR (1) GR3036559T3 (ru)
HU (1) HU227806B1 (ru)
IL (1) IL122705A (ru)
MX (1) MX9800718A (ru)
NO (1) NO324273B1 (ru)
NZ (1) NZ313185A (ru)
PL (1) PL184302B1 (ru)
PT (1) PT842143E (ru)
SI (1) SI0842143T1 (ru)
UA (1) UA44331C2 (ru)
WO (1) WO1997005102A1 (ru)
ZA (1) ZA965998B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
CA2310664C (en) * 1997-11-21 2008-03-11 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
DK1169060T3 (da) 1999-04-09 2006-01-16 Euro Celtique Sa Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf
MXPA02009619A (es) * 2000-03-31 2004-07-30 Eruro Celtique S A Aminopiridinas y su uso como anticonvulsivos y bloqueadores del canal de sodio.
MXPA04002009A (es) * 2001-09-03 2004-07-08 Newron Pharm Spa Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo de la misma y alfa-aminoamida y su uso como analgesico.
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
EP1680127B1 (en) 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
KR101277520B1 (ko) * 2004-09-10 2013-06-21 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물
AR057982A1 (es) * 2005-10-26 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de [hetero) arilo con actividad antagonista de mch y composicion farmaceutica que comprende estos compuestos
ES2556937T3 (es) 2005-12-22 2016-01-21 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Derivados de 2-feniletilamino como moduladores de los canales de calcio y/o sodio
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
AU2007278837A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Alcon Research, Ltd. Monoamine oxidase inhibitors useful for treating disorders of the outer retina
SI2155663T1 (en) 2007-06-15 2018-03-30 Newron Pharmaceuticals S.P.A. SUBSTITUTED 2- (2- (PHENYL) ETHYLAMINO) ALKANAMIDIC DERIVATIVES AND THEIR USE AS SODIUM AND / OR CALCIUM CHANNEL MODULATORS
CN105037188B (zh) * 2010-04-27 2017-06-23 纽朗制药有限公司 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r‑对映异构体的方法
KR20180011843A (ko) 2015-06-11 2018-02-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
GR3036559T3 (en) 2001-12-31
ATE202078T1 (de) 2001-06-15
ZA965998B (en) 1997-01-31
GB9515412D0 (en) 1995-09-27
KR19990035843A (ko) 1999-05-25
EA199800170A1 (ru) 1998-08-27
DK0842143T3 (da) 2001-07-23
JP2000500732A (ja) 2000-01-25
ES2159749T3 (es) 2001-10-16
AU711309C (en) 1997-02-26
DK0842143T5 (da) 2009-06-02
HU227806B1 (en) 2012-03-28
DE69613377T4 (de) 2009-08-13
AU711309B2 (en) 1999-10-07
NO980290L (no) 1998-01-22
NO324273B1 (no) 2007-09-17
NZ313185A (en) 2000-05-26
MX9800718A (es) 1998-04-30
BR9609849A (pt) 1999-03-16
PT842143E (pt) 2001-10-30
SI0842143T1 (ru) 2001-08-31
NO980290D0 (no) 1998-01-22
JP4040089B2 (ja) 2008-01-30
CA2226894C (en) 2009-03-31
US5945454A (en) 1999-08-31
IL122705A (en) 2001-01-28
AU6418796A (en) 1997-02-26
CA2226894A1 (en) 1997-02-13
EP0842143B3 (en) 2009-02-18
HUP9900351A3 (en) 1999-11-29
AR003469A1 (es) 1998-08-05
DE69613377D1 (de) 2001-07-19
ES2159749T7 (es) 2009-06-18
PL184302B1 (pl) 2002-09-30
WO1997005102A1 (en) 1997-02-13
HUP9900351A2 (hu) 1999-06-28
DE69613377T2 (de) 2001-09-20
BR9609849B1 (pt) 2010-05-18
EP0842143A1 (en) 1998-05-20
EP0842143B1 (en) 2001-06-13
KR100412747B1 (ko) 2004-04-28
IL122705A0 (en) 1998-08-16
PL324639A1 (en) 1998-06-08
CN1192199A (zh) 1998-09-02
CN1085659C (zh) 2002-05-29
UA44331C2 (uk) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001322B1 (ru) Производные 2-(4-замещенного)-бензиламино-2-метилпропанамида
KR100602810B1 (ko) 약제학적 활성 성분으로서의1-디메틸아미노메틸-2-페닐-사이클로알크-2-엔 화합물
DE69004337T2 (de) N-phenylalkylsubstituierte alpha-Aminocarboxamidderivate und Verfahren zu deren Herstellung.
KR100525587B1 (ko) 알파-아미노아미드 유도체 및 이를 포함하는 진통제용 약제학적 조성물
MXPA98000718A (en) Derivatives of 2- (4-substitute) -bencilamino-2-methyl-propanam
US5912242A (en) N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
US6303819B1 (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
DE69402935T2 (de) Substituierte arylalkylaminobenzyl-aminopropanamide, ihre herstellung und verwendung als antiepileptische, neuroprotektive und antidepressive mittel
EP0646110A1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo 3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika usw.
WO1998043964A1 (en) 2-[(3-substituted)-5-isoxazolylmethylamino]alkanamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU