ES2556937T3 - Derivados de 2-feniletilamino como moduladores de los canales de calcio y/o sodio - Google Patents

Derivados de 2-feniletilamino como moduladores de los canales de calcio y/o sodio Download PDF

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Mauro Napoletano
Cibele Sabido-David
Ermanno Moriggi
Carla Caccia
Laura Faravelli
Alessandra Restivo
Patricia Salvati
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Newron Pharmaceuticals SpA
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Abstract

Un compuesto de fórmula general I:**Fórmula** en la que: (a) J es un grupo A-[(CH2)n-O]r- en posición para con respecto a la cadena de etilamino, en el que: n es 1 y r es 1; A es fenilo sustituido con un grupo flúor; W es metoxi; R es hidrógeno; R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; alquilo (C1-C4); ciclopropilmetilo; bencilo o heterociclilmetilo en el que el grupo heterociclilo se selecciona de: furanilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxi; R2 es hidrógeno; alquilo (C1-C4) o fenilo; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) y R4 es hidrógeno; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de: amino, dimetilamino y pirrolidinilo en el que el pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con un grupo metilo o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo de pirrolidinilo o morfolinilo o (b) J es hidrógeno; W es un grupo A-[(CH2)n-O]r- en el que: n es 1; r es 1; A es alquilo (C1-C4) o fenilo sustituido con un grupo flúor; R es hidrógeno; R0 es hidrógeno; R1 es furanilmetilo o tetrahidrofuranilmetilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) y R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de amino y dimetilamino; si es el caso, como un sólo enantiómero o diastereómero o mezcla de los mismos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 2-feniletilamino como moduladores de los canales de calcio y/o sodio
La presente invention se refiere a derivados de feniletilamino, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como moduladores de los canales de sodio y/o calcio.
Los derivados de feniletilamino, objeto de la invencion, son principios activos como moduladores de los canales de calcio y/o sodio y, por lo tanto, son utiles en la prevention, alivio y cura de una amplia variedad de patologias, incluyendo pero no limitado a, enfermedades neurologicas, psiquiatricas, cardiovasculares, inflamatorias, oftalmicas, urogenitales y gastrointestinales donde se ha descrito que los mecanismos anteriores desempenan una funcion patologica.
Los compuestos de esta invencion estan sustancialmente exentos de cualquier efecto inhibidor de la MAO o presentan un efecto inhibidor de la MAO significativamente reducido a las dosis que son terapeuticamente eficaces en la prevencion, alivio y/o cura de las afecciones anteriores.
Antecedentes de la invencion
Antecedentes qulmicos
La solicitud de patente internacional WO 90/14334 describe derivados de N-fenilalquil-alfa-aminocarboxamida monosustituidos de la siguiente formula general:
imagen1
en la que:
R es un alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), furilo, tienilo, piridilo o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y trifluorometilo; A es un grupo -(CH2)m-, -(CH2)p-X-(CH2)q- en el que m es un numero entero de 1 a 4, uno de p y q es cero y el otro es cero o un numero entero de 1 a 4, X es -O-, -S- o -NR4- en el que R4 es hidrogeno o alquilo (C1-C4); n es 0 o 1; cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrogeno o alquilo (C1-C4); R3 es hidrogeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido como anteriormente; R3 es hidrogeno o R3 y R3 tomados juntos forman un anillo de cicloalquilo (C3-C6); cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrogeno o alquilo (C1- C6) y su uso como agentes anti-epilepticos, anti-Parkinson, neuroprotectores, anti-depresivos, anti-espasticos y/o hipnoticos.
El compuesto 2-[2-[4-(3-clorobenciloxi)-fenil]-etilamino]-acetamida y su sal de hidrocloruro y la preparation del mismo se describen espetificamente en la solicitud de patente anterior. (Vease tambien P. Pevarello et al. en J. Med. Chem 1.998, 41,579-590.)
Los compuestos (S)-2-[2-[4-benciloxi-fenil]-etilamino]-acetamida, (S)-2-[2-[4-(2-clorobenciloxi)-fenil]-etilamino]- acetamida, 2-[2-(4-bencil-fenil)-etilamino]-acetamida y 2-[2-(4-bencilamino-fenil)-etilamino]-acetamida se mencionan, pero no se caracterizan, en la patente internacional Wo 90/14334.
La solicitud de patente internacional WO 04/089353 describe un metodo y un tratamiento asociado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson usando safinamida ((S)-(+)-2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-bencilamino]- propanamida), un derivado de safinamida o un inhibidor de la MAO-B junto con agentes anti-Parkinsonianos. El compuesto 2-[2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-etilamino]-acetamida se ejemplifica en la invencion.
El compuesto anterior tambien se prepara y se describe como anticonvulsivo (Pevarello P., Bonsignori A., Dostert P., Heidempergher F., Pinciroli V., Colombo M., McArthur R. A., Salvati P., Post C., Fariello R. G., Varasi M. J. Med. Chem. (1.998) 41: 579-590).
La solicitud de patente internacional WO 99/35125 describe derivados de alfa-aminoamido de la formula general:
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en la que:
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R es un furilo, tienilo, piridilo o un anillo de fenilo; A es un grupo -(CH2)m-, -(CH2VX- o -(CH2VO- en el que m es un numero entero de 1 a 4, n es cero o un numero entero de 1 a 4, X es -S- o -NH- y v es cero o un numero entero de 1 a 5; s es 1 o 2; R1 es hidrogeno o alquilo (C1-C4); uno de R2 y R3 es hidrogeno y el otro es hidrogeno o alquilo (C1- C4) opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo o R2 y R3 tomados juntos forman un anillo de cicloalquilo (C3-C6) o R2 y R3 son ambos metilo; R4 es hidrogeno o alquilo C1-C4 y su uso como agentes analgesicos.
Se menciona el compuesto 2-[2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-etilamino]-propanamida en la solicitud de patente anterior.
La solicitud de patente internacional WO 03/091219 describe 5-(benciloxi)-2-(yodofenil)-etilamino derivados (vease la formula XII), que se emplean como compuestos intermedios en la preparation de isoquinolinas como inhibidores de la monoamina oxidasa B utiles contra la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil:
imagen3
en la que, entre otros, m es 1,2 o 3; R2 se selecciona de halogeno, halogeno-alquil-(C1-C6), ciano, alcoxi (C1-C6) o halogeno-alcoxi (C1-C6); R11 es hidrogeno; n es 0, 1 o 2; R4y R5 se seleccionan independientemente de: hidrogeno, alquilo (C1-C6), -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8 o bencilo, en las que p es 1 o 2 y R8 es hidrogeno o alquilo (C1-C6).
La patente internacional WO 99/26614 describe 2-(bencilamino)acetamidas sustituidas y su uso para tratar trastornos responsables del bloqueo de los canales de ion sodio, incluyendo la prevention o el alivio del dolor neuropatico.
La patente internacional WO 03/037865 se refiere a compuestos utiles en el tratamiento de cancer de formula general:
^R2
X U
I
R1
en la que los simbolos R1, R2, R3, X, U e Y pueden asumir una amplia serie de significados. Aunque algunas combinaciones de dichos significados genericos amplios pueden incluir derivados de fenetilamino, ninguno de los compuestos descritos en esta solicitud se describe en realidad en la patente internacional WO 03/037865. La patente de EE. UU. 5.366.982 (patente internacional WO 92/01675) se refiere a compuestos que tienen propiedades antagonistas de leucotrieno B4 (LTB4) selectivos, incluidos por la formula general:
imagen4
en la que los simbolos R, R, R2, R3, R4, X, Y, Z, W, n, m y Q pueden asumir una amplia serie de significados. A pesar de que algunas combinaciones de dichos significados genericos pueden incluir tambien derivados de fenetilamino, ninguno de los compuestos descritos en esta solicitud se describe en realidad en la patente de EE.UU. 5.366.982.
La patente internacional WO 98/35957 describe derivados de acetamida principios activos como antagonistas de receptor de neuropeptido Y, en particular utiles en el tratamiento de la obesidad, de formula general:
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donde los sfmbolos R1, R2, R3, R4 y R5 pueden asumir una amplia serie de significados. Ninguno de los compuestos descritos en esta solicitud se describe en realidad en la patente internacional WO 98/35957.
La patente europea EP 1588704A describe derivados de alfa-aminoamido, incluyendo (S)-(+)-2-[4-(2-fluoro- benciloxi)-bencilamino]-propanamida, es decir, ralfinamida, para uso en el tratamiento del Smdrome de las Piernas Inquietas.
La patente internacional WO 2005/018627 describe derivados de alfa-aminoamido, incluyendo ralfinamida, para uso como agentes antiinflamatorios terapeuticos.
La patente alemana DE 2006978A1 describe derivados de 2-fenilalquilamino-acetamido que soportan un sustituyente trifluorometilo en el anillo de fenilo y un sustituyente metilo en la cadena lateral de etilamino. Los compuestos son principio activo como anorexicos, analgesicos y reguladores de intercambio de lfpidos.
La patente britanica GB 586.645A describe derivados de fenil-alquilamino en los que el atomo de nitrogeno ammico esta unido a un grupo carboxiester a traves de una cadena de alquileno que contiene de 2 a 6 atomos de carbono de los cuales al menos dos estan conectando en la cadena directa el atomo de nitrogeno con el grupo carboxiester. La actividad fisiologica de dichos compuestos es como estimuladores de los musculos lisos uterinos.
Antecedentes biologicos
Los canales de calcio son protemas multi-subunidad, de expansion de la membrana, que permiten la entrada controlada de iones calcio en las celulas desde el fluido extracelular. Comunmente, los canales de calcio dependen del voltaje y se refieren como canales de calcio con entrada de voltaje (VGCC, por sus siglas en ingles). Los VGCC se encuentran por todo el sistema nervioso de los mamfferos, donde regulan los niveles de iones calcio intracelulares que son importantes para la viabilidad y la funcion celular. Las concentraciones de iones calcio intracelulares estan implicadas en una serie de procesos vitales en los animales, tales como la liberacion de neurotransmisores, la contraccion muscular, la actividad marcapasos y la secrecion de hormonas. Todas las celulas "excitables" en los animales, tales como las neuronas del sistema nervioso central (SNC), celulas nerviosas perifericas y celulas musculares, incluyendo las de musculos esqueleticos, musculos cardfacos y musculos lisos de venas y arterias, presentan canales de calcio dependientes del voltaje.
Los canales de calcio son una gran familia con muchos subtipos geneticamente, fisiologicamente y farmacologicamente distintos. Basandose en las propiedades bioffsicas de corrientes de calcio registradas de neuronas individuales, se han descrito dos superfamilias: Iones calcio Activados por Alto Voltaje (AAV) y Activados por Bajo Voltaje (ABV). Las corrientes de calcio referidas como Tipo L, Tipo P, Tipo Q, Tipo N, Tipo R son AAV y como Tipo T son ABV. En particular, el termino "tipo L" se aplico originalmente a los canales con una gran conductancia de canal unico y tiempo de apertura largo y "tipo T" se aplico a canales con una conductancia de canal unico minuscula y un tiempo de apertura breve. La exploracion adicional de la diversidad de los canales de calcio funcionales identifico el canal de "tipo N" expresado en las neuronas y el canal "tipo P", que es el tipo dominante expresado en las neuronas Purkinje cerebelares y es resistente farmacologicamente a bloqueadores conocidos de canales de calcio de tipo L y de tipo N. A partir de la identidad molecular, se han identificado diez subtipos de canales de calcio distintos, clonados y expresados y agrupados en tres familias: la familia Cav1 (Cav 1.1, 1.2, 1.3, 1.4) esta relacionada funcionalmente con la corriente de Ca de tipo L; la familia Cav2 (Cav 2.1, 2.2, 2.3) esta relacionada funcionalmente con las corrientes de tipo P/Q, N, R y la familia Cav3 (Cav 3.1, 3.2, 3.3) esta relacionada funcionalmente con la corriente de tipo T.
Se cree que los canales de calcio son relevantes en ciertas condiciones patologicas. Se cree que una serie de compuestos utiles en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares en mairnferos, incluyendo seres humanos, ejerce sus efectos beneficiosos por modulacion de las funciones de los canales de calcio dependientes del voltaje presentes en musculo cardfaco y/o liso vascular. Los compuestos con actividad frente a los canales de calcio tambien han sido implicados para el tratamiento del dolor. En particular, se cree que los canales de calcio de tipo N (Cav2.2), responsables de la regulacion de la liberacion de neurotransmisores, desempenan una funcion significativa en la transmision nociceptiva, ambos debido a su distribucion de tejido asf como de los resultados de diversos estudios farmacologicos. Se encontraron los canales de calcio de tipo N regulados hacia arriba en el asta dorsal ipsilateral en modelos de dolor neuropatico de la lesion (Cizkova D., Marsala J., Lukacova N., Marsala M., Jergova S., Orendacova J. Yaksh T. L. Exp. Brain Res. (2.002) 147: 456-463). Se demostro que los bloqueadores de los canales de calcio de tipo N espedficos eran eficaces en la reduccion de respuestas de dolor en modelos de dolor neuropatico (Mattews E. A., Dickenson A. H. Pain (2.001) 92: 235-246), en la fase II del ensayo de la formalina (Diaz A., Dickenson A. H. Pain (1.997) 69: 93-100) e hiperalgesia iniciada por inflamacion de la articulacion de rodilla (Nebe J., Vanegas H., Schaible H. G. Exp. Brain Res. (1.998) 120: 61-69). Se encontro que los ratones mutantes, que carecen de canales de calcio de tipo N, presentan una respuesta disminuida a dolor persistente como se observa por una disminucion en la respuesta al dolor durante la fase II del ensayo de la formalina (Kim C., Jun K., Lee T., Kim S. S., Mcenery M. W., Chin H., Kim H. L, Park J. M., Kim D. K., Jung S. J., Kim J., Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. (2.001) 18: 235-245; Hatakeyama S., Wakamori M, Ino M., Miyamoto N., Takahashi E. Yoshinaga T., Sawada K., Imoto K., Tanaka I. Yoshizawa T., Nishizawa Y., Mori Y., Nidome T., Shoji S. Neuroreport (2.001) 12: 2.423-2.427) asf como a dolor neuropatico, valorado por una disminucion en alodinia mecanica e hiperalgesia
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termica en el modelo de ligadura de nervios espinales. Curiosamente, estos ratones tambien mostraron niveles inferiores de ansiedad cuando se compararon con ratones sin manipular (Saegusa H., Kurihara T., Zong S., Kazuno A., Matsuda Y. Nonaka T., Han W., Toriyama H., Tanabe T., EMBO J. (2.001) 20: 2.349-2.356). La implicacion de los canales de calcio de tipo N en el dolor ha sido validado ademas en la clmica por ziconotide, un peptido procedente del veneno de la caracola marina, Conus Magnus. Una limitacion en el uso terapeutico de este peptido es que se tiene que administrar por via intratecal en seres humanos (Bowersox S. S. y Luther R. Toxicon, (1.998) 36: 1.6511.658).
Los canales de sodio desempenan una funcion importante en la red neuronal por transmision de impulsos electricos rapidamente por todas las celulas y redes celulares, coordinando de ese modo procedimientos superiores que van desde la locomocion al conocimiento. Estos canales son grandes protemas transmembrana, que son capaces de conmutar entre diferentes estados para permitir la permeabilidad selectiva para iones sodio. Para este procedimiento se requiere un potencial de accion para despolarizar la membrana y por lo tanto estos canales presentan entrada de voltaje. En los ultimos anos se ha desarrollado un entendimiento mucho mejor de los canales de sodio y los farmacos que interactuan con ellos.
Los canales de sodio con entrada de voltaje se clasificaron originalmente basandose en su sensibilidad a la tetrodotoxina, desde nanomolar bajo (sensible a Tetrodotoxina, TTXs) a micromolar alto (resistente a Tetrodotoxina, TTXr). Hasta ahora, se han identificado y clasificado 10 diferentes subunidades a de canales de sodio como Nav1.1 a Nav1.9. Nav1.1 a Nav1.4, Nav1.6 y Nav1.7 son TTXs, mientras que Nav1.5, Nav1.8 y Nav.1.9 son TTXr, con diferentes grados de sensibilidad. Nav1.1 a Nav1.3 y Nav1.6, se expresan principalmente en el SNC, mientras que Nav1.4 y Nav1.5 se expresan principalmente en el musculo (esqueletico y corazon, respectivamente) y Nav1.8 y Nav1.9 se expresan predominantemente en los DRG pequenos.
Ha llegado a aclararse que un numero de farmacos con un mecanismo desconocido de accion actua en realidad modulando la conductancia de los canales de sodio, incluyendo anestesicos locales, antiarntmicos de clase I y anticonvulsivos. Los bloqueadores de los canales de sodio neuronales han encontrado aplicacion con su uso en el tratamiento de la epilepsia (fenitoma y carbamazepina), trastorno bipolar (lamotrigina), prevencion de neurodegeneracion y en la reduccion de dolor neuropatico. Diversos farmacos antiepilepticos que estabilizan la excitabilidad neuronal son eficaces en el dolor neuropatico (gabapentina, carbamazepina).
Ademas, se ha observado tambien un aumento en la expresion o actividad de los canales de sodio en varios modelos de dolor inflamatorio, sugiriendo una funcion de los canales de sodio en el dolor inflamatorio.
En conjunto, estos hallazgos indican que los compuestos con bloqueo de canales de sodio y/o calcio presentan un alto potencial terapeutico en la prevencion, alivio y cura de un amplio intervalo de patologfas, incluyendo enfermedades neurologicas, psiquiatricas, cardiovasculares, urogenitales y gastrointestinales, donde se ha descrito que los mecanismos anteriores desempenan una funcion patologica. Hay muchos documentos y patentes que describen moduladores o antagonistas de los canales de sodio y/o canales de calcio para el tratamiento o la modulacion de una pletora de trastornos, tal como su uso como anestesicos locales, antiarntmicos, antiemeticos, antimamacos, antidepresivos, agentes para el tratamiento de la depresion unipolar, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, inflamacion, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, muerte celular nerviosa, dolor neuropatico, jaqueca, hiperalgesia aguda e inflamacion, enfermedad renal, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofagico, glaucoma, trastornos del tracto urinario, trastornos de la motilidad gastrointestinal, parto prematuro, obesidad.
Una lista no exhaustiva de tales documentos y patentes/solicitudes de patente que describen los bloqueadores de los canales de sodio y/o de calcio y usos de los mismos incluye las referencias mostradas a continuacion.
C. Alzheimer describe en Adv. Exp. Med. Biol. 2.002, 513, 161-181, canales de sodio y calcio como objetivos de sustancias neuroprotectoras.
Vanegas e Schaible (Pain 2.000, 85, 9-18) discuten los efectos de los antagonistas de los canales de calcio en los mecanismos espinales del dolor, hiperalgesia y alodinia.
La Patente de EE.UU. 5.051.403 se refiere a un metodo para reducir el dano neuronal asociado a una afeccion isquemica, tal como apoplejfa, por administracion de peptido de omega-conotoxina de union/inhibidor en el que el peptido se caracteriza por inhibicion espedfica de corrientes de los canales de calcio con entrada de voltaje de manera selectiva en tejidos neuronales.
La Patente de EE.UU. 5.587.454 se refiere a composiciones y metodos para producir analgesia en particular en el tratamiento de dolor y dolor neuropatico.
La Patente de EE.UU. 5.863.952 se refiere a antagonistas de los canales de calcio para el tratamiento de apoplejfa isquemica.
La Patente de EE.UU. 6.011.035 se refiere a bloqueadores de los canales de calcio, utiles en el tratamiento de afecciones tales como apoplejfa y dolor.
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La Patente de EE.UU. 6.117.841 se refiere a bloqueadores de los canales de calcio y su uso en el tratamiento de apop^a, isquemia cerebral, dolor, traumatismo craneal o epilepsia.
La Patente de EE.UU. 6.362.174 se refiere a bloqueadores de los canales de calcio de tipo N en el tratamiento de apoplejfa, isquemia cerebral, dolor, epilepsia y traumatismo craneal.
La Patente de EE.UU. 6.380.198 se refiere al uso del bloqueador de los canales de calcio flunarizina para el tratamiento topico de glaucoma.
La Patente de EE.UU. 6.420.383 y la Patente de EE.UU. 6.472.530 se refieren a nuevos bloqueadores de los canales de calcio, utiles para tratar y evitar una serie de trastornos tales como hipersensibilidad, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofagico, glaucoma, parto prematuro, trastornos del tracto urinario, trastornos de motilidad gastrointestinal y enfermedades cardiovasculares.
La Patente de EE.UU. 6.458.781 se refiere a compuestos que actuan para bloquear los canales de calcio y su uso para tratar apoplejfa, isquemia cerebral, dolor, traumatismo craneal o epilepsia.
La Patente de EE.UU. 6.521.647 se refiere al uso de los bloqueadores de los canales de calcio en el tratamiento de enfermedad renal en animales, especialmente fallo renal cronico.
La patente internacional WO 97/10210 se refiere a derivados heterodclicos tridclicos y su uso en el tratamiento, en particular como antagonistas de los canales de calcio, por ejemplo, para el tratamiento de isquemia, en particular apoplejfa isquemica.
La patente internacional WO 03/018561 se refiere a compuestos de quinolina como antagonistas de los canales de calcio de tipo N y metodos para usar tales compuestos para el tratamiento o la prevencion de dolor o nocicepcion.
La patente internacional WO 03/057219 se refiere a bloqueadores de los canales de sodio utiles como agentes para tratar o modular un trastorno del sistema nervioso central, tal como dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor relacionado con la inflamacion o epilepsia.
La patente internacional WO 99/14199 describe 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocinas-10-oles sustituidos como potentes bloqueadores de los canales de sodio utiles para el tratamiento de diversas enfermedades, tales como apoplejfa, trastornos neurodegenerativos, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson y trastornos cardiovasculares.
La patente internacional WO 01/74779 describe nuevos bloqueadores de los canales de sodio de aminopiridina y su uso como anticonvulsivos, anestesicos locales, como antiarntmicos, para el tratamiento o la prevencion de afecciones neurodegenerativas, tales como esclerosis lateral amiotrofica (ELA), para el tratamiento o la prevencion de ambos, dolor agudo o cronico, y para el tratamiento o la prevencion de neuropatfa diabetica.
La patente internacional WO 04/087125 describe derivados de aminoacidos como inhibidores de los canales de sodio de mairnferos, utiles en el tratamiento de dolor cronico y agudo, tinnitus, trastornos del intestino, disfuncion de la vejiga y enfermedades desmielinizantes.
La monoaminooxidasa (MAO) es una enzima presente en la membrana mitocondrial externa de celulas neuronales y no neuronales. Existen dos isoformas de la MAO: MAO-A y MAO-B. Las enzimas de MAO son responsables de la desaminacion oxidativa de aminas endogenas y xenobioticas y presentan una preferencia de sustrato diferente, especificidad de inhibidor y distribucion de tejido. Para MAO-A serotonina, noradrenalina y adrenalina son sustratos preferentes y clorgilina es un inhibidor de MAO-A selectivo; mientras MAO-B prefiere p-feniletilamina como sustrato y es inhibida casi selectivamente por selegilina. La dopamina, tiramina y triptamina son oxidadas por tanto MAO-A como MAO-B, en particular se desamina en la dopamina cerebral humana por 80% por MAO-B.
La inhibicion de la MAO permite que los sustratos endogeno y exogeno se acumulen y puede de ese modo, cuando se inhiba casi completamente (>90%), modificar la dinamica de los transmisores de monoamina regulares. La MAO regula las concentraciones en el cerebro de los neurotransmisores mas importantes tales como noradrenalina, serotonina y dopamina que se relacionan con la emocion, la ansiedad y el movimiento. Asf, se piensa que la MAO esta estrechamente relacionada con diversos trastornos psiquiatricos y neurologicos tales como la depresion, la ansiedad y la enfermedad de Parkinson (EP).
Los inhibidores de la MAO-A se usan principalmente en psiquiatna para el tratamiento de depresion principal, resistente y atfpica como consecuencia de su capacidad para aumentar los niveles en el cerebro de serotonina y noradrenalina reducidos. Mas recientemente, se han usado inhibidores de la MAO-A para tratar a pacientes con trastornos de ansiedad tales como fobia social, trastornos de panico, trastornos por estres postraumatico y trastornos obsesivo-compulsivos.
Los inhibidores de la MAO-B se usan principalmente en neurologfa para el tratamiento de EP.
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Hay tambien datos recientes e interes en la funcion de la MAO-B en otras afecciones patologicas tales como enfermedad de Alzheimer (EA). Hasta ahora no se han indicado datos sobre la implicacion de la MAO-B en el metabolismo de co-transmisores, tales como colecistocinina, sustancia P, somatostatina y neurotensina, que estan implicadas en la modulacion de la sensacion de dolor. Por esta razon, no hay fundamento cientifico para el uso de inhibidores de la MAO-B en smdromes de dolor.
Se han indicado reacciones adversas de farmacos durante la practica clmica con inhibidores de la MAO. La primera generacion de inhibidores de la MAO no selectivos e irreversibles, tales como tranilcipromide y fenelzina, presenta efectos secundarios graves, incluyendo hepatotoxicidad, hipotension ortostatica y lo mas notablemente crisis hipertensiva que tiene lugar despues de la ingestion de alimentos que contienen tiramina (Cooper AJ.-Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical practice.- Br J Psych Suppl 1.989: 38-45).
Cuando se usan estos inhibidores de la MAO no selectivos e irreversibles, se debe observar una estricta dieta reducida en tiramina. La sensibilidad vasopresora hacia la tiramina se normaliza 4 semanas despues del cese del tratamiento con tranilcipromina y mas de 11 semanas despues del cese del tratamiento con fenelzina.
La selegilina, un inhibidor de la MAO-B casi selectivo e irreversible, especialmente cuando se usa en asociacion con levodopa, puede producir anorexia/nauseas, boca seca, discinesia e hipotension ortostatica en pacientes con EP, siendo lo ultimo lo mas problematico (Volz H. P. y Gleiter C. H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.- Drugs Aging 13 (1.998), pags. 341-355).
En el monotratamiento, anorexia/nauseas, lesiones musculoesqueleticas y arritmias cardfacas tuvieron lugar con mas frecuencia en pacientes que recibieron selegilina comparado con los que recibieron placebo. Aparte de estos efectos adversos, se observaron tasas aumentadas de los niveles en suero de AST y ALT elevados.
El efecto adverso indicado con la mayor frecuencia de la moclobemida, un inhibidor de la MAO-A selectivo y reversible, son trastornos del sueno, ansiedad aumentada, desasosiego y dolor de cabeza.
La asociacion de inhibidores de la reabsorcion de la serotonina selectivos (los SSRI, por sus siglas en ingles) y moclobemida presenta buena eficacia en los casos de depresion resistente, pero se ha creado controversia en cuanto a si los efectos secundarios toxicos, tales como el smdrome serotonergico, resulta de esta asociacion (Baumann P.-Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (1.996), pags 444-469). Debido a arritmias cardfacas y niveles enzimaticos hepaticos aumentados, se debenan comprobar regularmente electrocardiograma y valores de laboratorio. Muchos tipos de cambios fisiologicos que tienen lugar con el envejecimiento afectan a la farmacodinamica y farmacocinetica de los inhibidores de la MAO. Por supuesto, las variables farmacocineticas en las personas mayores son destacadamente diferentes de las de pacientes mas jovenes. Estas variables incluyendo absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion se tienen que tener en cuenta para evitar o minimizar ciertos efectos adversos e interacciones farmaco- farmaco. Los pacientes mayores son en general mas susceptibles que los pacientes mas jovenes a los efectos secundarios, incluyendo reacciones adversas a farmacos. La crisis hipertensiva puede tener lugar mas frecuentemente en pacientes mayores que en mas jovenes, debido a que los sistemas cardiovasculares de las personas mayores ya estan comprometidas por la edad.
El uso de farmacos simpaticomimeticos en asociacion con inhibidores de la MAO tambien pueden elevar la presion sangumea. Ademas, comparado con el placebo, se asocio la fenelzina a una incidencia significativamente mayor de somnolencia, temblor, discinesia, diarrea, dificultades en la miccion, efectos ortostaticos y efectos dermatologicos adversos. Es interesante observar que en las personas mayores se indica cefalea con mayor frecuencia que en pacientes mas jovenes durante el tratamiento con moclobemida (Volz H. P. y Gleiter C. H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1.998), pags. 341-355).
Los inhibidores de la MAO se prescriben a veces para la depresion. Debido al potencial riesgo de suicidio, las reacciones adversas a farmacos y la toxicidad debido a sobredosis son factores importantes que hay que considerar cuando se elige un antidepresivo. Ademas, cuando se usan inhibidores de la MAO en dosis alta, los efectos cardiovasculares adversos parecen aumentar considerablemente y debido a que se pierde selectividad de la MAO con dichas dosis altas, la tiramina puede inducir reacciones hipertensas potencialmente peligrosas. La sobredosis aguda con inhibidores de la MAO causa agitacion, alucinaciones, hiperpirexia, hiperreflexia y convulsiones. La presion sangumea anormal es tambien un signo toxico, asf que se puede requerir lavado gastrico y mantenimiento de la funcion cardiopulmonar. La sobredosis de los inhibidores de la MAO no selectivos e irreversibles, tradicionales, son considerablemente peligrosos y a veces fatales (Yamada y Richelson, 1.996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. En: David JR, Snyder L., editores. Manual de farmacologfa de envejecimiento. Boca Raton: CRC Press 1.996).
En el tratamiento de las afecciones en las que el mecanismo o los mecanismos de los canales de sodio y calcio desempenan una funcion patologica y, en particular, de smdromes de dolor (de tipo neuropatico o inflamatorio) la inhibicion de enzimas de la MAO no es un beneficio. Los farmacos antinociceptivos mas activos clmicamente estan desprovistos de inhibicion de la MAO. Por el contrario, los efectos secundarios inhibitorios de la MAO pueden imponer al menos dos tipos de limitaciones negativas.
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1) Dietetica: comer alimentos con alto contenido en tiramina puede causar un aumento de la presion sangumea sistemica grave, incluso mortal (el denominado "efecto queso").
2) Farmacologica: el dolor se trata con frecuencia con una asociacion de farmacos tales como derivados de opioides y antidepresivos tridclicos. Con inhibidores de la MAO dicha asociacion es peligrosa ya que puede causar el smdrome serotoninergico (agitacion, temblores, alucinacion, hipertermia y arritmias).
Asi, eliminar o reducir significativamente la actividad inhibidora de la MAO en principio activo de medicamentos como moduladores de los canales de sodio y/o calcio utiles en la prevention, alivio y cura de un amplio intervalo de patologias donde dicho mecanismo o mecanismos desempenan una funcion patologica, incluyendo enfermedades neurologicas, psiquiatricas, cardiovasculares, inflamatorias, oftalmicas, urogenitales y gastrointestinales, es una mejora terapeutica inesperada y sustancial frente a compuestos de similar eficacia pero con los efectos secundarios mencionados anteriormente. Dicha mejora es deseable en particular para el principio activo de medicamentos como moduladores de los canales de sodio y/o calcio utiles, en particular, para el tratamiento de los smdromes de dolor.
Teniendo en cuenta estos hallazgos sobre los inhibidores de la MAO y, en particular, careciendo de datos sobre la funcion de la MAO-B en afecciones patologicas como dolor, jaqueca, enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, urogenitales y gastrointestinales, puede ser concebible que la inhibition de la MAO-B no sea una caracteristica esencial para los compuestos indicados para las patologias anteriores, evitandose cualquier posible efecto secundario durante tratamientos cronicos y/o a largo plazo.
Una solution ventajosa al problema descrito anteriormente consistiria en proporcionar medicamentos que sean "selectivamente activos como moduladores de sodio y/o calcio" o sean utiles para el "tratamiento selectivo" de afecciones, trastornos o enfermedades en los que el mecanismo o los mecanismos de los canales de sodio y/o calcio desempenan una funcion patologica. Con esta expresion se desea que los medicamentos que, cuando se administran a un paciente con necesidad de los mismos en cantidades que sean eficaces en el tratamiento de las afecciones anteriores en las que dicho mecanismo o mecanismos anteriores desempenan una funcion patologica, no presenten ninguna actividad inhibitoria de la MAO o presenten una actividad inhibitoria de la MAO significativamente reducida, dando como resultado asi la elimination de efectos secundarios debido a la acumulacion de transmisores de monoamina endogenos y exogenos.
Es un objeto primario de esta invention el uso de derivados de feniletilamino para la fabrication de medicamentos principio activo como moduladores de los canales de sodio y/o calcio para el tratamiento de patologias donde el mecanismo o los mecanismos anteriores desempenan una funcion patologica, estando dichos medicamentos sustancialmente exentos de cualquier actividad inhibitoria de la MAO o teniendo una actividad inhibitoria de la MAO significativamente reducida y teniendo, por lo tanto, un potencial reducido para efectos secundarios no deseados. Dicho uso proporciona una fuente selectiva mejorada para la prevencion, el alivio y/o la cura de las afecciones patologicas anteriores.
Description de la invencion
Se ha encontrado ahora una nueva clase de derivados de feniletilamino altamente potentes como moduladores de los canales de sodio y/o calcio y sustancialmente exentos de cualquier actividad inhibitoria de la MAO o con actividad inhibitoria de la MAO significativamente reducida y teniendo, asi, efectos secundarios potencialmente reducidos en la prevencion, alivio y cura de una amplia variedad de patologias, incluyendo pero no limitado a, enfermedades neurologicas, psiquiatricas, cardiovasculares, inflamatorias, oftalmicas, urogenitales y gastrointestinales, donde se ha descrito que los mecanismos anteriores desempenan una funcion patologica.
En esta descripcion y las reivindicaciones, la expresion "modulador o moduladores de los canales de sodio y/o calcio" significa compuestos capaces de bloquear las corrientes de sodio y/o calcio de una manera dependiente del voltaje.
Por lo tanto, el objeto de la presente invencion es un compuesto de la formula general I:
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en la que:
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(a)
J es un grupo A-[(CH2)n-O]r- en posicion para con respecto a la cadena de etilamino en la que:
n es 1 y r es 1;
A es fenilo sustituido con un grupo fluor;
W es metoxi;
R es hidrogeno;
R0 es hidrogeno;
R1 es hidrogeno; alquilo (C1-C4); ciclopropilmetilo; bencilo o heterociclilmetilo en el que el grupo
heterociclilo se selecciona de furanilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxi;
R2 es hidrogeno; alquilo (C1-C4) o fenilo;
R3 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) y
R4 es hidrogeno; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de: amino,
dimetilamino y pirrolidinilo en el que el pirrolidinilo esta opcionalmente sustituido con un grupo metilo o
R3 y R4 tomados junto con el atomo de nitrogeno adyacente forman un anillo de pirrolidinilo o morfolinilo; o
(b)
J es hidrogeno;
W es un grupo A-[(CH2)n-O]r en el que:
n es 1; r es 1;
A es alquilo (C1-C4) o fenilo sustituido con un grupo fluor;
R es hidrogeno;
R0 es hidrogeno;
R1 es furanilmetilo o tetrahidrofuranilmetilo;
R2 es hidrogeno;
R3 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) y
R4 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de amino y
dimetilamino;
si es el caso, como un solo enantiomero o diastereomero o mezcla de los mismos y sus sales farmaceuticamente aceptables.
El termino "alquilo (C1-C4)" o el resto "alquilo (C1-C4)" en los otros sustituyentes (por ej., en los terminos, mono y di- alquilamino) como se usa en esta descripcion y las reivindicaciones, cuando no se especifique de otro modo, identifica un radical o resto alquilo lineal o ramificado; ejemplos de dichos radicales o restos incluyen, respectivamente: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y ferc-butilo. El termino "halo", cuando no se especifique de otro modo en la presente memoria, significa un radical atomo de halogeno tal como fluor, cloro, bromo y yodo.
En el caso de que los compuestos de esta invencion contengan al menos un atomo de carbono asimetrico, pueden existir como enantiomeros o diastereoisomeros solos o una mezcla de los mismos, la invencion incluye dentro de su alcance todos los posibles enantiomeros o diastereoisomeros solos de dichos compuestos y las mezclas de los mismos, por ejemplo, las mezclas racemicas.
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Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I son sales con acidos organicos e inorganicos tales como: acido clortndrico, bromlddrico, yodtndrico, mtrico, sulfurico, fosforico, acetico, propionico, tartarico, fumarico, cftrico, benzoico, succmico, cinamico, mandelico, salidlico, glicolico, lactico, oxalico, malico, maleico, malonico, fumarico, tartarico, p-toluenosulfonico, metanosulfonico, glutarico.
Los compuestos de formula I, son principio activo como moduladores de los canales de calcio y/o sodio y, por lo tanto, son utiles en la prevencion, alivio y cura de una amplia variedad de patologfas, incluyendo pero no limitado a, enfermedades neurologicas, psiquiatricas, cardiovasculares, inflamatorias, oftalmicas, urologicas y gastrointestinales donde se ha descrito que los mecanismos anteriores desempenan una funcion patologica.
Un grupo preferido de compuestos de formula I de esta invencion comprende un compuesto de grupo (a) definido anteriormente en el que:
J es un grupo A-[(CH2)n-O]r- en posicion para con respecto a la cadena de etilamino, en el que:
n es 1 y r es 1;
A es fenilo sustituido con un grupo fluor;
W es metoxi;
R es hidrogeno;
R0 es hidrogeno;
R1 es hidrogeno; alquilo (C1-C4); ciclopropilmetilo; bencilo o heterociclilmetilo en el que el grupo
heterociclilo se selecciona de: furanilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxi;
R2 es hidrogeno; alquilo (C1-C4) o fenilo;
R3 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) y
R4 es hidrogeno; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de: amino,
dimetilamino y pirrolidinilo en el que el pirrolidinilo esta opcionalmente sustituido con un grupo metilo o
R3 y R4 tomados junto con el atomo de nitrogeno adyacente forman un anillo de pirrolidinilo o morfolinilo;
si es el caso, como un solo enantiomero o diastereomero o mezcla de los mismos y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Entre el grupo de compuestos de formula I del grupo (b) en la presente memoria definido anteriormente, un grupo preferido de compuestos comprende un compuesto en el que:
J es hidrogeno;
W es un grupo A-[(CH2)n-O]r- en el que:
n es 1;
r es 1;
A es alquilo (C1-C4);
R es hidrogeno;
R0 es hidrogeno;
R1 es furanilmetilo o tetrahidrofuranilmetilo;
R2 es hidrogeno;
R3 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) y
R4 es alquilo (C1-C4);
si es el caso, como un solo enantiomero o diastereomero o mezcla de los mismos y sus sales farmaceuticamente aceptables.
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Lo mas preferiblemente, un compuesto de formula I de acuerdo con esta invencion se selecciona del grupo que consiste en:
2-[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N-metil-acetamida;
2-[[2-[4-(3- Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida;
2-[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanona;
2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-etanona;
2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-N-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida;
2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida;
2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida;
2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilHciclopropilmetil)amino]-N-etil-acetamida;
2-[[2-[3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida;
2-[[2-[3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-amino-2-metilpropil)-acetamida;
2-[[2-[(3-Butoxi-fenil)]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida;
2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilHciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida;
SJ-2-[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N-metil-4-metil-valeramida;
2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(furan-3-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida;
2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-N-etil-acetamida y
2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida;
si es el caso, como un solo enantiomero o mezcla de los mismos y sus sales farmaceuticamente aceptables, preferiblemente su sal con acido clorhidrico.
Los compuestos de formula I, objeto de la presente invencion, se preparan segun un procedimiento sintetico que comprende:
a) la reaccion de un compuesto de formula II
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en el que
J, W, R, R0 y R1, tienen los mismos significados definidos en la formula I anterior, con un compuesto de formula III
O
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en el que
R2, R3 y R4 tienen los mismos significados como se define en la formula I anterior y Z es un atomo de halogeno o un buen grupo saliente tal como, por ejemplo, los grupos metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfonato o
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en el que
R2 y Z tienen los significados definidos anteriormente y R5 es un grupo alquilo (Ci-C4), para proporcionar un compuesto de formula V
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en el que
J, W, R, R0, R1, R2 y R5 y tienen los mismos significados como se definio anteriormente; que se hace reaccionar ademas con una amina de formula HNR3R4 donde R3 y R4 son como se definio anteriormente, para proporcionar los compuestos de la invention.
La reaccion de amidacion que permite la introduction del sustituyente -NR3R4 se lleva a cabo segun tecnicas de amidacion convencionales segun lo cual se convierte un ester en la correspondiente amida por reaccion con la amina seleccionada. Segun una realization practica de la invencion la amidacion se lleva a cabo en presencia de trimetilaluminio.
El compuesto de formula I en el que J, W, R, R0, R2, R3 y R4 tienen los mismos significados que anteriormente y R1 tiene el mismo significado que anteriormente, aparte de hidrogeno, se puede preparar tambien por la reaccion de un compuesto de formula VI
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en el que
J, W, R, R0, R2, R3 y R4, tienen los mismos significados que en la formula I anterior, con un compuesto R1-Z, en el que R1 tiene los significados indicados anteriormente aparte de hidrogeno y Z es un atomo de halogeno o un buen grupo saliente, por ej., metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi en presencia de una base o con un compuesto carbonflico de la formula R6R7CO en presencia de un agente reductor, en el que R6 es: hidrogeno; un alquilo (C1-C3); ciclopropilo; fenilo; furanilo; tetrahidrofuranilo o piridinilo donde el piridinilo esta opcionalmente sustituido con un grupo metoxi; R7 es hidrogeno.
Se puede convertir un compuesto de la invencion en otro compuesto de la invencion.
Por ejemplo, un compuesto de formula I en el que J representa un radical benciloxi se puede transformar en el correspondiente hidroxiderivado por hidrogenacion catalrtica y hacerlo reaccionar despues con un reactivo apropiado para reemplazar el resto bencilo original con un grupo diferente. Si se desea, se puede convertir un compuesto de la invencion en una sal farmaceuticamente aceptable y/o, si se desea, se puede convertir una sal en un compuesto libre y/o, si se desea, una mezcla de enantiomeros o diastereoisomeros de compuestos de la invencion se puede separar en los correspondientes isomeros solos.
Los compuestos de formula II, III, IV y VI estan comercialmente disponibles o se preparan a partir de compuestos comercialmente disponibles segun metodos conocidos.
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en el que
J, W y R, tienen los significados definidos en la formula I, con un nitroalcano de la formula R0-CH2-NO2 en el que R0 tiene los mismos significados definidos en la formula I para proporcionar un compuesto de formula VIII
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en el que
J, W, R y R0 tienen los mismos significados que en la formula I, que se reduce con un agente reductor tal como LiAlH4 o por reduction catalrtica usando Pt/H2 o Pd/H2 para proporcionar un compuesto de formula II en el que R1 es hidrogeno.
Cuando se desea un compuesto de formula II en el que R1 tiene los mismos significados que anteriormente aparte de hidrogeno, el compuesto de formula II en el que R1 es hidrogeno se hace reaccionar con un compuesto de formula R1Z en el que R1 tiene los mismos significados que anteriormente aparte de hidrogeno, en presencia de una base o con un compuesto carbomlico de formula R6R7cO en el que R6 y R7 tienen los mismos significados como se definio anteriormente, en presencia de un agente reductor.
La reaction entre un compuesto de formula II y un compuesto de formula III para proporcionar un compuesto de la invencion se lleva a cabo segun metodos conocidos.
Segun una realizacion preferida de la invencion dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base y, mas preferiblemente, dicha base se selecciona de K2CO3, trietilamina o diisopropiletilamina.
Cuando se obtiene un compuesto de formula I en el que R1 es hidrogeno (es decir, un compuesto de formula VI) la introduction de un radical R1 que es distinto de hidrogeno definido anteriormente, se lleva a cabo segun metodos convencionales para la preparacion de aminas secundarias o terciarias tales como tecnicas de alquilacion o aminacion reductora.
Segun una realizacion preferida de la invencion dicha reaccion de alquilacion se lleva a cabo en presencia de una base y, mas preferiblemente, dicha base se selecciona de K2CO3, trietilamina y diisopropiletilamina.
Segun otra realizacion preferida de la invencion, dicha aminacion reductora con un compuesto R6R7CO, en el que R6 y R7 tienen los mismos significados como se definio anteriormente se lleva a cabo en presencia de un agente reductor seleccionado de NaBH4, NaBH3CN y cianoborohidruro de (poliestirilmetil)-trimetilamonio.
Como un metodo alternativo, los compuestos de formula I se preparan segun un procedimiento sintetico que comprende la reaccion de un compuesto de formula IX:
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en el que:
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en el que
J, W, R y R0 tienen los mismos significados como se define en la formula I y Z es como se definio anteriormente; con un compuesto de formula XI
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en el que
R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la formula I en presencia de un agente reductor en el caso de la reaction de IX con XI o una base en el caso de la reaction entre X y XI.
La reaccion entre un compuesto de formula IX y un compuesto de formula XI para proporcionar un compuesto de la invention es una aminacion reductora y la reaccion de un compuesto de formula X con un compuesto de formula XI es una reaccion de alquilacion: estas reacciones se llevan a cabo segun tecnicas convencionales.
Los agentes reductores preferidos usados en la reaccion entre el compuesto de formula IX y XI se seleccionan de NaBH4, NaBH3CN y cianoborohidruro de (poliestirilmetil)-trimetilamonio.
Segun una realization preferida de la invencion la reaccion entre el compuesto de formula X y XI se lleva a cabo en presencia de una base y, mas preferiblemente, dicha base se selecciona de K2CO3, trietilamina o diisopropiletilamina.
En la preparation de los compuestos de formula I y los materiales de partida y/o los compuestos intermedios descritos en la presente memoria puede ser util proteger ciertos grupos que son sensibles a las condiciones de reaccion.
La evaluation de la utilidad de la protection opcional, asi como la selection del agente protector adecuado, segun la reaccion llevada a cabo en la preparacion de los compuestos de la invencion y el grupo funcional que se tiene que proteger, estan dentro del conocimiento comun del experto.
La elimination de los grupos protectores opcionales se lleva a cabo segun tecnicas convencionales.
Para una referencia general para el uso de grupos protectores en qmmica organica, vease Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1.991.
La preparacion de las sales de los compuestos de formula I se lleva a cabo segun metodos conocidos.
Para la preparacion de enantiomeros o diastereomeros solos, si es el caso, de un compuesto de formula I, dicho compuesto se puede obtener por una smtesis estericamente controlada o usando reactivos con la quiralidad apropiada o separando el isomero deseado de la mezcla enantiomerica o diastereomera de los mismos segun procedimientos convencionales. Por ejemplo, se pueden obtener enantiomeros opticamente activos solos a partir de sus racematos por cromatografia quiral o convirtiendolos en una mezcla de derivados diastereoisomeros, separando los derivados diastereoisomeros y recuperando los respectivos enantiomeros. Los diastereoisomeros se pueden separar de sus mezclas por medio de tecnicas convencionales basadas en sus diferentes propiedades fisico- qmmicas, tales como cromatografia, destilacion o cristalizacion fraccionada.
Farmacologla
Los compuestos de la invencion se pueden usar para la fabrication de un medicamento principio activo como modulador de los canales de calcio y/o sodio contra trastornos causados por disfunciones de los canales de calcio y/o sodio con entrada de voltaje.
La actividad de los compuestos representativos de esta invencion se comparo con la de nuestro patron interno "ralfinamida" (S)-(+)-2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida y/o "safinamida" (S)-(+)-2-[4-(3-fluoro- benciloxi)-bencilamino]-propanamida.
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Dichos compuestos son bloqueadores dependientes del voltaje de los canales de calcio y/o sodio con potencias en el intervalo micromolar bajo como se demuestra por el bloqueo del influjo de calcio y/o sodio (ensayos de fluorescencia) y por el bloqueo dependiente del voltaje de las corrientes (tecnicas de fijacion del voltaje). La actividad moduladora de los canales de calcio de tipo N y de tipo L de los derivados de feniletilamino se midio por ensayos de influjo de calcio basados en fluorescencia (Tabla 1 para tipo N y Tabla 2 para tipo L) y por tecnicas de patch clamp en estirpes celulares constitutivas y/o transinfectadas de Cav 2.2 (Tabla 4).
Se midio la actividad moduladora de los canales de sodio de los derivados de feniletilamino por un ensayo de influjo de sodio basado en fluorescencia (Tabla 3), por tecnicas de patch clamp en estirpes celulares constitutivas y/o transinfectadas de Nav 1.3 (Tabla 5) y en neuronas corticales (Tabla 6). La actividad de la MAO-B de los compuestos anteriores se midio usando un ensayo radioenzimatico (Tabla 7).
La actividad analgesica in vivo de los compuestos anteriores se valoro en el "modelo adyuvante de Freund completo de rata) y en el "modelo de Bennett de dolor neuropatico en ratas" (Tabla 8). La actividad anticonvulsiva se midio usando el "Ensayo de electrochoque maximo" en ratones (Tabla 9).
La actividad antimamaca se midio usando el modelo de "hiperlocomocion inducida por anfetamina y clordiazepoxido en ratones" (Fig.1).
Las actividades antiesquizofrenia y antiadiccion se valoraron usando el "ensayo de deterioro cognitivo en la esquizofrenia" (Tabla 10) y el "ensayo de sensibilizacion del comportamiento inducida por cocama" en ratas.
Se usaron los ensayos de "irritacion de la vejiga aguda por acido acetico en ratas" e "irritacion de la vejiga intermedia por ciclofosfamida en ratas" como modelos para enfermedades urologicas.
La actividad antijaqueca se midio usando el "ensayo de la jaqueca" en ratas.
Tales sustancias presentan tambien "dependencia del uso y la frecuencia", es decir, una mejora del bloque durante una estimulacion de alta frecuencia cuando hay una gran acumulacion de canales en el estado inactivado, tal como en afecciones patologicas neuronales. Funcionalmente, el bloque dependiente del uso da como resultado depresion de actividad neuronal a descarga de alta frecuencia y con menor capacidad de bloqueo a velocidad de descarga normal sugiriendo que los compuestos de esta invencion pueden deprimir selectivamente la actividad anormal de los canales de calcio y/o sodio, dejando no afectada la actividad fisiologica, disminuyendo asf los efectos depresores del SNC (W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci. (1.987) 8: 57-65).
Los compuestos de la invencion son principio activo in vivo cuando se administran por via oral o por via intraperitoneal en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg en diferentes modelos de animales descritos a continuacion en la presente memoria.
A la vista de los mecanismos de accion descritos anteriormente, los compuestos de la presente invencion son utiles en la prevencion o el tratamiento de dolor neuropatico. Los smdromes de dolor neuropatico incluyen, pero no se limitan a: neuropatfa diabetica; ciatica; dolor de la region lumbar no especifico; dolor por esclerosis multiple; fibromialgia; neuropatfa relacionada con VIH; neuralgia, tal como neuralgia posherpetica y neuralgia trigeminal, neuralgia de Morton, causalgia y dolor resultante de traumatismo ffsico, amputacion, miembro fantasma, cancer, toxinas o afecciones inflamatorias cronicas; dolor central tal como el observado en smdromes talamicos, formas centrales y perifericas mixtas de dolor tales como smdromes de dolor regional complejo (CRPS, por sus siglas en ingles) tambien denominadas distrofias simpaticas reflejas.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles para el tratamiento de dolor cronico. El dolor cronico incluye, pero no esta limitado a, dolor cronico causado por inflamacion o una afeccion relacionada con inflamacion, artrosis, artritis reumatoide, lesion o traumatismo agudo, dolor de la region superior de la espalda o dolor de la region lumbar (resultante de enfermedad de la columna vertebral sistematica, regional o primaria tal como radiculopatfa), dolor de los huesos (debido a artrosis, osteoporosis, metastasis osea o razones desconocidas), dolor pelvico, dolor asociado a lesion de la medula espinal, dolor toracico cardfaco, dolor toracico no cardfaco, dolor postapoplejfa central, dolor miosfacial, dolor por celulas falciformes, dolor causado por cancer, enfermedad de Fabry, dolor por SIDA, dolor geriatrico o dolor causado por cefalea, smdrome de la articulacion temporomandibular, gota, fibrosis o smdromes de salida toracica, en particular artritis reumatoide y artrosis.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de dolor agudo (causado por lesion aguda, enfermedad, lesiones de medicina deportiva, smdrome del tunel carpiano, quemaduras, luxaciones y deformaciones musculoesqueleticas, deformacion musculotendinosa, smdromes de dolor cervicobraquial, dispepsia, ulcera gastrica, ulcera duodenal, dismenorrhea, endometriosis o cirugfa (tal como cirugfa a corazon abierto o de derivacion), dolor posoperatorio, dolor por calculos renales, dolor en la vesfcula, dolor por calculos biliares, dolor obstetrico o dolor dental.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de cefaleas tales como jaqueca, cefalea de tipo tensional, jaqueca transformada o cefalea evolutiva, cefalea en brotes, asf como trastornos por cefalea secundarios, tales como los derivados de infecciones, trastornos metabolicos u otras enfermedades sistemicas y otras cefaleas
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agudas, hemicrania parcwstica, dando como resultado un empeoramiento de las cefaleas primaria y secundaria mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles para el tratamiento de afecciones neurologicas tales como epilepsia incluyendo convulsion parcial simple, convulsion parcial compleja, convulsion generalizada secundaria, incluyendo ademas crisis de ausencia, convulsion mioclonica, convulsion clonica, convulsion tonica, convulsion tonico-clonica y convulsion atonica. Los compuestos de la invencion tambien son utiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos de diversos ongenes tales como Enfermedad de Alzheimer y otros estados de demencia tales como, demencia fronto-temporal con cuerpos de Lewys y tauopatfas; esclerosis lateral amiotrofica, Enfermedad de Parkinson y otros smdromes parkinsonianos; otra degeneracion espinocerebelosa y neuropatfa de Charcot-Marie-Toot.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles para el tratamiento de trastornos cognitivos y de trastornos psiquiatricos. Los trastornos psiquiatricos incluyen, y no se limitan a, depresion mayor, distimia, mama, trastorno bipolar (tal como trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II), trastorno ciclotfmico, ciclaje rapido, ciclaje ultradiano, mama, hipomama, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de la personalidad, trastornos de la atencion con o sin comportamiento hiperactivo, trastornos delirantes, trastornos sicoticos breves, trastornos sicoticos comunes, trastorno sicotico debido a enfermedad general, trastornos sicoticos inducidos por sustancias o un trastorno sicotico no especificado de otro modo, trastornos por ansiedad tales como trastorno por ansiedad generalizada, trastornos de panico, trastorno por estres postraumatico, trastornos del control de los impulsos, trastornos fobicos, estados disociativos y por otra parte en tabaquismo, adiccion a drogas y alcoholismo. En particular trastornos bipolares, psicosis, ansiedad y adiccion.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles para el tratamiento de enfermedades tales como vertigo, tinnitus, espasmo muscular, esclerosis muscular y otros trastornos incluyendo, pero no limitado a, enfermedades cardiovasculares (tales como arritmia cardfaca, infarto cardfaco o angina de pecho, hipertension, isquemia cardfaca, isquemia cerebral) trastornos endocrinos (tales como acromegalia o diabetes insfpida) enfermedades en las que la fisiopatologfa del trastorno implica secrecion celular excesiva o hipersecretora o de otro modo inapropiada de una sustancia endogena (tal como catecolamina, una hormona o un factor de crecimiento).
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento selectivo de hepatopatfa, tal como hepatopatfas inflamatorias, por ejemplo hepatitis vmca cronica B, hepatitis vmca cronica C, lesion hepatica por alcohol, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, esteatohepatitis no alcoholica y rechazo de trasplante de tugado.
Los compuestos de la invencion inhiben los procesos inflamatorios que afectan a todos los sistemas corporales.
Por lo tanto, son utiles en el tratamiento de procesos inflamatorios del sistema musculo-esqueletico de los cuales lo siguiente es una lista de ejemplos pero no comprende todos los trastornos fijados como objetivo: afecciones artnticas tales como espondilitis anquilosante, artritis cervical, fibromialgia, intestino, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacra, artrosis, osteoporosis, artritis psoriasica, enfermedad reumatica; trastornos que afectan a la piel y tejidos relacionados: eczema, soriasis, dermatitis y afecciones inflamatorias tales como quemaduras del sol; trastornos del sistema respiratorio: asma, rinitis alergica y smdrome de dificultad respiratoria, trastornos pulmonares en los que esta implicada inflamacion tales como asma y bronquitis; enfermedad pulmonar obstructiva cronica; trastornos de los sistemas inmunitario y endocrino: periartritis nodosa, tiroiditis, anemia aplasica, esclerodoma, miastenia grave, esclerosis multiple y otros trastornos desmielinizantes, encefalomielitis, sarcoidosis, smdrome nefntico, smdrome de Bechet, polimiositis, gingivitis.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de trastornos del tubo digestivo (GI, por sus siglas en ingles) tales como trastornos del intestino inflamado incluyendo, pero no limitado a, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileitis, proctitis, enfermedad celfaca, enteropatfas, colitis microscopica o colagena, gastroenteritis eosinofflica o pouchitis resultante despues de proctocolectoirna y anastomosis post-ileonatal y smdrome del intestino irritable incluyendo cualquier trastorno asociado a dolor abdominal y/o malestar abdominal tal como piloroespasmo, indigestion nerviosa, colon espastico, colitis espastica, intestino espastico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis mucosa, colitis laxativa y dispepsia funcional; pero tambien para tratamiento de gastritis atrofica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, ulceracion peptica, piresis y otro dano del tubo GI, por ejemplo, por Helicobacter pylori, enfermedad por reflujo gastroesofagico, gastroparesis, tal como gastroparesis diabetica y otros trastornos del intestino funcional, tales como dispepsia no ulcerosa (NUD, por sus siglas en ingles); emesis, diarrea e inflamacion visceral.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de trastornos del tracto genito-urinario tales como vejiga hiperactiva, prostatitis (prostatitis bacteriana cronica y no bacteriana cronica), prostadinia, cistitis intersticial, incontinencia urinaria e hiperplasia prostatica benigna, anexitis, inflamacion pelvica, bartolinitis y vaginitis. En particular vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de enfermedades oftalmicas tales como retinitis, retinopatfas, uveitis y lesion grave del tejido ocular, degeneracion macular o glaucoma, conjuntivitis.
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Se apreciara que los compuestos de la invencion se pueden usar ventajosamente junto con otro u otros agentes terapeuticos mas. Ejemplos de agentes adecuados para tratamiento complementario incluyen un modulador de los receptores de serotonina incluyendo un agonista de 5HT1B/1D, tal como un triptano (por ejemplo, sumatriptano o naratriptano); un agonista de adenosina A1; un antagonista de adenosina A2; un antagonista de P2X purinergico, un ligando de EP; un modulador de NMDA, tal como un antagonista de glicina; un modulador de AMPA; un antagonista de sustancia P (por ejemplo, un antagonista de NK1); un cannabinoide; un agonista de receptores nicotmicos; un agonista adrenergico alfa-1 o 2; acetaminofeno o fenacetina; un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista de receptores de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo, metotrexato); gabapentina y compuestos relacionados; L-dopa y/o agonistas de la dopamina; un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa; un antidepresivo tridclico (por ejemplo, amitriptilina); farmacos antiepilepticos estabilizantes de las neuronas; un inhibidor de la absorcion monoaminergica (por ejemplo, venlafaxina); un inhibidor de metaloproteinasas de matriz; un inhibidor de la oxido mtrico sintasa (NOS, por sus siglas en ingles ), tal como un inhibidor de la iNOS o uno de la nNOS; un eliminador de radicales libres; un inhibidor de la agregacion de alfa-sinuclema; un inhibidor de la colinesterasa, un agente reductor de colesterol; un modulador de alfa-secretasa; un modulador de beta-secretasa; un inhibidor de la agregacion de beta-amiloide; un inhibidor de la liberacion o accion del factor de necrosis tumoral alfa; una terapia con anticuerpo, tal como terapia con anticuerpo monoclonal; un agente antivmco, tal como un inhibidor de nucleosidos (por ejemplo, lamivudina) o un modulador del sistema inmunitario (por ejemplo, interferon); un analgesico opioide, tal como morfina; un antagonista de receptores vanilloides; un analgesico, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa-1 y/o ciclooxigenasa-2; un anestesico local tal como lidocama y derivados; un estimulante, incluyendo cafema; un antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina); un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol); un antacido (por ejemplo, hidroxido de aluminio o magnesio; un antiflatulencias (por ejemplo, semeticona); un descongestionante (por ejemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina); antitusfgeno (por ejemplo, codema, hidrocodona, carbifeno, carbetapentano o dextrometorfano); un diuretico o una antihistamina sedante o no sedante; otros bloqueadores de los canales de calcio o sodio. Se tiene que entender que la presente invencion cubre el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con uno o mas agentes terapeuticos.
Los compuestos de la presente invencion son utiles en medicamentos para seres humanos y veterinarios. Se tiene que entender que como se usa en la presente memoria los terminos "tratamiento" o "tratar" siempre que no se defina espedficamente de otro modo, incluyen prevencion, alivio y cura de afeccion patologica, en particular, incluyen tanto tratamiento de smtomas establecidos como tratamiento profilactico. Los compuestos de la presente invencion para su uso terapeutico o preventivo en las patologfas mencionadas anteriormente se usaran preferiblemente como ingredientes activos en una composicion farmaceutica.
Por lo tanto, un objeto mas de la presente invencion son composiciones farmaceuticas que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion o una sal del mismo en mezcla con un portador farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con esto, la expresion "terapeuticamente eficaz" cuando se refiere a una "cantidad", una "dosis" o "dosificacion" de los compuestos de esta invencion se destina como una "cantidad", una "dosis" o "dosificacion" de cualquiera de los compuestos suficiente para uso tanto en tratamiento de los smtomas establecidos como en el tratamiento profilactico de dichas afecciones patologicas anteriores.
Las composiciones farmaceuticas objeto de la presente invencion se pueden administrar en una variedad de formas farmaceuticas de liberacion inmediata y modificada, por ejemplo, por via oral, en forma de comprimidos, comprimidos medicinales, capsulas, comprimidos de azucar o recubiertos de pelmula, disoluciones lfquidas, emulsiones o suspensiones; por via rectal, en forma de supositorios; por via parenteral, por ejemplo, por intramuscular y/o formulaciones de medicamento de liberacion lenta; inyeccion o infusion intravenosa; por via local y por via transdermica en forma de parche y gel y crema.
Materiales portadores organicos y/u inorganicos terapeuticamente inertes, farmaceuticamente aceptables, adecuados, utiles en la preparacion de dicha composicion incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, goma arabiga, lactosa, almidon, celulosa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, ciclodextrinas, polialquilenglicoles.
La composicion que comprende los derivados de feniletilamino de formula I como se definio anteriormente se pueden esterilizar y pueden contener ademas componentes conocidos, tales como, por ejemplo, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, por ejemplo, aceite de parafina, monooleato de manida, sales para ajustar la presion osmotica, tampones.
Por ejemplo, las formas orales solidas pueden contener, junto con el ingrediente activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidon de mafz o almidon de patata; lubricantes, por ejemplo, sflice, talco, acido estearico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, gomas arabigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, un almidon, acido algmico, alginatos o glicolato de almidon sodico; mezclas efervescentes; materias colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos y, en general, sustancias no toxicas y farmacologicamente inactivas usadas en formulaciones farmaceuticas. Dichas preparaciones
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farmaceuticas se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezcla, granulacion, formacion de comprimidos, recubrimiento con azucar o de recubrimiento de pelfcula.
La preparacion de las composiciones farmaceuticas objeto de la invencion se puede llevar a cabo de acuerdo con tecnicas comunes.
Las formulaciones orales comprenden formulaciones de liberacion prolongada que se pueden preparar de manera convencional, por ejemplo aplicando un recubrimiento enterico a los comprimidos y granulos.
La dispersion lfquida para administracion oral puede ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivimlico. Las suspensiones o disoluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, agua esteril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocama. Las disoluciones para inyecciones intravenosas o infusion intravenosa pueden contener como portador, por ejemplo, agua esteril o preferiblemente pueden estar en la forma de disoluciones salinas esteriles, acuosas, isotonicas.
Los supositorios pueden contener, junto con el ingrediente activo, un portador farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, tensioactivos de ester de acido graso de polioxietileno y sorbitan o lecitina.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden los derivados de feniletilamino de formula I como se definio anteriormente contendran, por unidad de dosificacion, por ej., capsula, comprimido, inyeccion de polvo, cucharadita, supositorio de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg de uno o mas ingredientes activos lo mas preferiblemente de 1 a 10 mg.
Las dosis terapeuticamente eficaces optimas que se tienen que administrar se pueden determinar facilmente por los expertos en la materia y variaran, basicamente, con la concentracion de la preparacion, con el modo de administracion y con el avance de la enfermedad o trastorno tratado. Ademas, los factores asociados al individuo particular que se esta tratando, incluyendo la edad del individuo, el peso, la dieta y el tiempo de administracion, daran como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapeuticamente eficaz apropiado.
Parte experimental
Los espectros de RMN de 1H se tienen que almacenar en disolucion de CDCh o DMSO-d6 con un espectrometro Varian Gemini de 200 MHz. Los desplazamientos qmmicos se definen como d con CDCh o DMSO-d6 y D2O como patron interno.
Los analisis de HPLC/MS se almacenan con un instrumento Gilson utilizando una columna X-Terra RP18 (5 pm, 4,6x50 mm) acoplada a un detector UV (220 nm) y un espectrometro de masas Finnigan Aqa (electropulverizacion, modo de ionizacion positivo). Condiciones utilizadas para los analisis: flujo: 1,2 ml/min; temperatura de la columna: 50°C; gradiente de elucion A/B (eluyente A: acido formico al 0,1% en agua; eluyente B: acido formico al 0,1% en acetonitrilo; 5-95% de B de 0 a 8,0 minutos, 95% de B de 8,0 a 9,5 minutos.
Para ilustrar mejor la invencion se proporcionan ahora los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N-metil-acetamida;
El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 1.
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Etapa A Ester terc-butilico del acido [2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-carbamico.
Se anadieron 54 g (0,24 moles) de (Boc)2O disueltos en 100 ml de dioxano a 0°C a una disolucion que contema 39 g (0,23 moles) de 2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etilamina en 230 ml de hidroxido de sodio 1 M y 390 ml de dioxano. Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se elimino el dioxano y se anadio KHSO4 acuoso al residuo, hasta que se alcanzo un valor de pH de 6. La extraccion con acetato de etilo proporciono un aceite que se trituro con hexano. Se obtuvieron 54,7 g (rendimiento del 88%) de un solido blanco.
RMN de 1H CDCh: 7,26 (s, 1H); 6,88-6,64 (m, 2H); 5,51 (s, 1H); 4,54 (a s, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,41-3,27 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J=7,25 Hz); 1,44 (s, 9H).
Etapa B Ester terc-butilico de acido [2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-carbamico.
Se anadieron 34,6 g (0,23 moles) de 1-clorometil-3-fluoro-benceno en 50 ml de dimetilformamida seca a una suspension de 55,9 g (0,209 moles) de ester terc-butilico de acido [2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-carbamico, 43 g de K2CO3 y 3,4 g de yoduro de potasio en 400 ml de dimetilformamida seca. Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se retiro el disolvente, se anadio agua al residuo y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se trituro el aceite bruto obtenido con dietil eter. Se filtro el solido y se obtuvieron 58,2 g (rendimiento del 74%) del producto del titulo.
RMN de 1H CDCla: 7,40-6,60 (m, 7H); 5,10 (s, 2H); 4,50-4,60 (a s, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,75 (t, 2H, J=7,2 Hz); 1,44 (s, 9H).
Etapa C Hidrocloruro de 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina.
Se disolvieron 58,2 g (0,155 moles) de ester terc-butilico de acido 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]- carbamico en 300 ml de acetato de etilo. Se anadieron 150 ml de acido clorltidrico 2 M anhidro en acetato de etilo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro el solido y se lavo con acetato de etilo y con dietil eter y se obtuvieron 44,2 g (rendimiento del 91%) de un solido blanco.
RMN de 1H D2O: 7,31-7,17 (m, 1H); 7,11-6,80 (m, 5H); 6,69-6,61 (m, 1H); 5,02 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,05 (t, 2H, J=6,85 Hz); 2,74 (t, 2H, J=6,85 Hz);
Etapa D Hidrocloruro de ester metilico de acido [2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-acetico.
Se disolvieron 1 g (3,2 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina, 833 mg (6 mmoles) de K2CO3, 50 mg de yoduro de potasio y 0,27 ml (2,9 mmoles) de ester metilico de acido bromo-acetico en 10 ml de dimetilformamida y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se retiro el disolvente, se anadio agua al residuo y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se purifico el producto bruto por cromatogratia por desorcion subita (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 ^ 100:2,5:0,25 v:v:v). Se disolvio el producto obtenido en acido clorltidrico anhidro en acetato de etilo. Se retiro el disolvente y se trituro el residuo con dietil eter. Se obtuvieron 482 mg (rendimiento del 39%) del compuesto del titulo como un solido pardo.
Se disolvieron 900 mg (2,34 mmoles) de ester metilico del acido [2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]- acetico en 10 ml de tolueno seco y se anadieron 5 ml (10 mmoles) de una disolucion 2 M de metilamina en tetrahidrofurano a 0°C, seguido por 5 ml (10 mmoles) de una disolucion 2 M de trimetilaluminio en heptano. Se agito 5 la reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrio la disolucion a 0 °C y se vertio en metanol. Se retiro el disolvente y se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 ^ 100:4:0,4 v:v:v). Se disolvio el producto en acido clorhudrico anhidro en acetato de etilo y se filtro el solido. Se aislaron 590 mg (rendimiento del 66%) del compuesto del tttulo como un solido higroscopico.
10 RMN de 1H dimetilsulfoxido-da: 9,06 (m, 2H); 8,46 (a m, 1H); 7,49-6,67 (m, 7H); 5,07 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,73-3,63 (a m, 2H); 3,23-3,04 (m, 2H); 2,94-2,80 (a m, 2H); 2,65 (t, 3H, J=4,36 Hz);
LC-MS: MH+ = 347,4
Ejemplo 2: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-isobutilamino]-A/-metil-acetamida.
El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 2.
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Se disolvieron 90 mg de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-A/-metil-acetamida (0,235 mmoles) y 19 mg (0,263 mmoles) de 2-metil-propionaldel'ndo en 6 ml de una mezcla de diclorometano/acido acetico (8:2, v:v) y 1,5 ml de metanol. Se anadieron 100 mg (0,425 mmoles) de cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (cargando: 4,25 mmol/g) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro la resina y se retiro 20 el disolvente. Se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 ^ 100:2:0,2 v:v:v). Se disolvio el producto en acido clorhudrico anhidro en acetato de etilo, se retiro el disolvente y se trituro el residuo con dietil eter. Se aislaron 80 mg (rendimiento del 77%) del compuesto del tttulo como un solido higroscopico.
RMN de 1H dimetilsulfoxido-d6: 9,42 (a m, 1H); 8,73 (a m, 1H); 7,49-6,72 (m, 7H); 5,07 (s, 2H); 4,14-3,87 (m, 2H); 25 3,77 (s, 3H); 3,42-3,24 (m, 2H); 3,10-2,86 (m, 4H); 2,69-2,65 (m, 3H); 2,16-1,92 (m, 1H); 0,95 (d, 6H).
LC-MS: MH+= 403
Ejemplos 3-6. Estos compuestos se prepararon de manera analoga segun el procedimiento descrito en el Esquema 2.
Ejemplo 3: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-A/-metil- 30 acetamida.
LC-MS: MH+ = 431
Ejemplo 4: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-metil-acetamida. LC-MS: MH+= 401
Ejemplo 5: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida. 35 LC-MS: MH+= 427
Ejemplo 6: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(furan-3-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida. LC-MS: MH+ = 427
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Ejemplo 7. Este compuesto se prepare de manera analoga, segun el procedimiento descrito en el Esquema 2, pero no se salifico con acido clorhudrico.
Ejemplo 7: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida. LC-MS: MH+ = 468
Ejemplos 8-14. Estos compuestos se prepararon de manera analoga, segun el procedimiento descrito en el Esquema 2 del Ejemplo 2 partiendo de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxifenil]-etilamino]-A/,W-dimetil-acetamida en vez de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-A/-metil-acetamida.
Ejemplo 8: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-metilamino]-W,A/-dimetil-acetamida.
LC-MS: MH+= 375
Ejemplo 9: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-W,A/-dimetil- acetamida.
LC-MS: MH+ = 415
Ejemplo 10: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-isopropilamino]-W,W-dimetil-acetamida. LC-MS: MH+ = 403
Ejemplo 11: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W,A/-dimetil-acetamida. LC-MS: MH+ = 451
Ejemplo 12: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-etilamino]-W,A/-dimetil-acetamida.
LC-MS: MH+ = 389
Ejemplo 13: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-W,A/-dimetil- acetamida.
LC-MS: MH+= 441
Ejemplo 14: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(piridin-3-ilmetil)amino]-W,A/-dimetil- acetamida.
LC-MS: MH+= 452
Ejemplo 15: Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-W,A/-dimetil-acetamida.
El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 3.
imagen19
Se disolvieron 100 mg (0,26 mmoles) de ester metflico del acido 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]- acetico en 5 ml de tolueno seco. Se anadieron 0,4 ml (0,8 mmoles) de una disolucion 2 M de disolucion de dimetilamina en tetrahidrofurano a 0°C, seguido por 0,4 ml (0,8 mmoles) de una disolucion 2 M de trimetilaluminio en heptano. Se agito la reaccion durante 4 horas a temperatura ambiente. Se enfrio la disolucion a 0 °C y se vertio en metanol. Se retiro el disolvente y se purifico el residuo bruto por cromatograffa por desorcion subita (diclorometano/metanol/NH3 100:5:0,5 v:v:v). Se disolvio el producto en acetato de etilo/acido clorh^drico. Se retiro el disolvente y se trituro el residuo con dietil eter. Se aislaron 70 mg (rendimiento del 68%) del compuesto del tftulo como un solido higroscopico.
LC-MS: MH+ = 361
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Este compuesto se prepare como se describe en el Esquema 3 usando pirrolidina en dimetilformamida en vez de N,N-dimetilamina, para obtener el compuesto deseado como un solido blanco (rendimiento 48%).
RMN de 1H CDCls: 9,57 (amplio s, 1H); 7,38-7,27 (m, 2H); 7,21-7,10 (m, 2H); 7,04-6,76 (m, 4H); 5,10 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,84 (amplio t, 2H); 3,50-3,14 (m, 8H); 2,07-1,80 (m, 4H).
LC-MS: MH+ = 387
Ejemplo 17: Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fiuoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N,N-dimetil-propionamida.
El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 4.
Esquema 4
imagen20
Etapa A Hidrocloruro de ester metflico del acido 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-propionico.
Una disolucion de 0,75 g (2,4 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina, 0,88 ml (5,05 mmoles) de di-isopropiletilamina y 0,294 ml (2,64 mmoles) de ester metflico del acido 2-bromo-propionico en 10 ml de tetrahidrofurano seco se mantuvo a 75°C durante 48 horas. Se vertio la mezcla de reaction en agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se retiro el disolvente y se purifico el residuo bruto por cromatografia por desorcion subita (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 ^ 100:2:0,2 v:v:v). Se disolvio el producto en acetato de etilo/acido clorhidrico. Se retiro el disolvente y se trituro el residuo con dietil eter. Se obtuvieron 300 mg (rendimiento del 31%) de un solido blanco.
RMN de 1H D2O: 7,35-7,18 (m, 1H); 7,16-6,80 (m, 5H); 6,75-6,62 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,06-3,88 (m, 1H); 3,77-3,64 (m, 6H); 3,18 (a t, 2H), 2,83 (a t, 2H); 1,43-1,34 (m, 3H).
Etapa B Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N,N-dimetil-propionamida.
Se disolvieron 125 mg (0,31 mmoles) de ester metflico del acido 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]- propionico en 5 ml de tolueno seco. Se anadieron 0,785 ml (1,57 mmoles) de una disolucion 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano a 0 °C, seguido por 0,47 ml (0,94 mmoles) de una disolucion 2 M de trimetilaluminio en heptano. Se agito la reaccion durante 5 horas a temperatura ambiente. Se enfrio la disolucion a 0 °C y se vertio en metanol. Se retiro el disolvente y se purifico el producto bruto por cromatografia por desorcion subita (diclorometano/metanol/NH3 100:5:0,5). Se disolvio el producto en acetato de etilo/acido clorhidrico. Se retiro el disolvente y se filtro el solido. Se aislaron 94 mg (rendimiento del 74%) del compuesto del fitulo como un solido higroscopico.
RMN de 1H CDCl3: 8,01 (a s, 1H); 7,38-7,09 (m, 3H); 7,03-6,72 (m, 4H); 5,08 (s, 2H); 4,49-4,30 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,42-3,07 (m, 4H); 2,98 (t, 6H, J=7,51 Hz); 1,69-1,60 (m, 3H).
Ejemplo 18: fSJ-2-[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N-metil-4-metil-valeramida.
LC-MS: MH+ = 403
Este compuesto se prepare de manera analoga, segun el procedimiento descrito en el Esquema 4.
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Ejemplo 19: Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-2-fenil-N,N-dimetil-acetamida. El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 5.
imagen21
Etapa A Ester metilico del acido 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-2-fenil-acetico.
Una disolucion de 0,75 g (2,4 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina, 0,88 ml (5,05 mmoles) de di-isopropiletilamina y 0,416 ml (2,64 mmoles) de ester metilico del acido 2-bromo-2-fenil-acetico en 10 ml de tetrahidrofurano seco se mantuvo a 75°C durante 48 horas. Se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 ^ 100:2:0,2 v:v:v). Se obtuvieron 600 mg (rendimiento del 50%) del compuesto del tftulo como un solido amarillo.
RMN de 1H D2O: 7,45-7,16 (m, 6H); 7,10-6,84 (m, 3H); 6,81-6,70 (m, 2H); 6,57 (dd, 1H, J=8,37 y 2,16 Hz); 4,99 (s, 2H); 4,93 (s, 1H); 3,63 (t, 6H, J=2,38 Hz); 3,13-2,68 (m, 4H).
Etapa B 2-[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-N,N-dimetil-2-fenil-acetamida.
Este compuesto se sintetizo segun el procedimiento descrito en el Esquema 6, etapa B, usando 115 mg de ester metilico del acido 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-2-fenil-acetico (0,27 mmoles), 1,06 ml (2,1 mmoles) de una disolucion 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano y 0,53 ml (1,06 mmoles) de una disolucion 2 M de trimetilaluminio en heptano. Se aislaron 66 mg (rendimiento del 52%) del compuesto del tftulo como un solido blanco.
RMN de 1H CDCh: 8,52 (a s, 1H); 7,47-7,10 (m, 9H); 7,03-6,92 (m, 2H); 6,81-6,62 (m, 3H); 5,42 (a s, 1H); 5,10 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,24-2,99 (m, 4H); 2,91 (d, 6H).
Ejemplos 20-21. Estos compuestos se prepararon segun el procedimiento descrito en el Esquema 5 usando la amina relevante en la etapa B.
Ejemplo 20: Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanona. (rendimiento 51%).
RMN de 1H CDCla: 8,59 (a s, 1H); 7,48-7,26 (m, 6H); 7,21-7,10 (m, 2H); 7,04-6,92 (m, 2H); 6,79-6,63 (m, 3H); 5,50 (a s, 1H); 5,09 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,76-3,33 (m, 6H); 3,23-2,91 (m, 6H).
Ejemplo 21: Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-2-fenil-etanona. LC-MS: MH+ = 463
Ejemplo 22: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-acetamida.
El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 6.
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Esquema 6
imagen22
Etapa A [2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamina.
Una mezcla de 4,4 g (16 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina, 1,72 g (16 mmoles) de benzalde^do, 100 ml de etanol y 30 g de tamices moleculares de 4 A, se calento para hacerla hervir a reflujo durante la noche. Se dejo enfriar la mezcla de reaction a temperatura ambiente, se anadieron 50 mg de PtO2 y se hidrogeno la mezcla a 103 kPa (15 psi) durante 5 horas. Se elimino por filtration el catalizador y se retiro el disolvente a presion reducida. Se purifico el producto bruto de reaccion por cromatografia por desorcion subita (diclorometano/metanol/NH3 85:15:1,5 v:v:v) y se aislaron 2,72 g (rendimiento del 46%) del compuesto del fitulo como un aceite amarillo.
RMN de 1H CDCl3: 10,12 (a s, 1H); 7,60-7,26 (m, 8H); 7,19-7,09 (m, 2H); 7,03-6,91 (m, 1H); 6,77-6,59 (m, 3H); 5,08 (s, 2H); 4,01 (amplio t, 2H); 3,18-2,88 (m, 4H).
Etapa B Ester metflico del acido 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-acetico.
Se disolvieron 1,7 g (4,65 mmoles) de [2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamina, 1,74 ml (10 mmoles) de di-isopropiletilamina y 0,5 ml (5,11 mmoles) de ester metflico del acido 2-bromo-acetico en 20 ml de acetonitrilo y se agito la reaccion a 70°C durante la noche. Se retiro el disolvente a presion reducida, se anadio agua al residuo y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se purifico el producto bruto por cromatografia por desorcion subita (gradiente de hexano/acetato de etilo 100:0 ^ 80:20 v:v) y se aislaron 1,94 g (rendimiento del 95%) del compuesto del fitulo como un aceite amarillo.
RMN de 1H CDCls: 7,72-7,65 (m, 2H); 7,47-7,28 (m, 5H); 7,21-7,10 (m, 2H); 7,04-6,93 (m, 1H); 6,85-6,67 (m, 3H); 5,11 (s, 2H); 4,68-4,30 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,68-3,15 (m, 6H).
Etapa C Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-acetamida.
Se disolvieron 80 mg (0,18 mmoles) de ester metflico del acido 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]- bencilamino]-acetico en 3 ml de dioxano y 2 ml de NH3 30%. Se calento la disolucion con microondas a 100 °C durante 8 horas. Se retiro el disolvente y se purifico el residuo de reaccion bruto por cromatografia por desorcion subita (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 ^ 95:5:0,5 v:v:v). Se disolvio el producto en acido clorhidrico anhidro en acetato de etilo. Se retiro el disolvente y se trituro el residuo con dietil eter. Se aislaron 30 mg (rendimiento del 36%) del compuesto del fitulo como un solido amarillo.
RMN de 1H dimetilsulfoxido-d6: 10,00 (a s, 1H); 7,95, 7,69 (2 a s, 2H); 7,63-6,67 (m, 12H); 5,06 (s, 2H); 4,42 (a s, 2H); 3,86 (a s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,38-3,12 (a s, 2H); 3,10-2,87 (a s, 2H).
LC-MS: MH+ = 423
Ejemplos 23-29. Estos compuestos se prepararon segun el procedimiento descrito en la etapa C del Esquema 6, usando la amina relevante.
Ejemplo 23: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-N-etil-acetamida.
LC-MS: MH+ = 451
Ejemplo 24: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-N-isopropil-acetamida. LC-MS: MH+ = 465
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Ejemplo 25: Hidrocloruro de 2-[[2-(4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-etil-W-metil-acetamida. LC-MS: MH+= 465
Ejemplo 26: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-etanona. LC-MS: MH+= 477
Ejemplo 27: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-(2-amino-2-metil-propil)- acetamida.
LC-MS: MH+ = 494
Ejemplo 28: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-(2-dimetilamino-etil)- acetamida.
LC-MS: MH+ = 494
Ejemplo 29: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)- etil]-acetamida.
LC-MS: MH+ = 534
Ejemplo 30: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-metil-acetamida.
Este compuesto se preparo de manera analoga, segun el procedimiento descrito en la etapa C del Esquema 6, usando la amina relevante, pero no se salifico con acido clorlddrico.
LC-MS: MH+= 437,4
Ejemplo 31: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-W-etil-acetamida. El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 7.
imagen23
Etapa A [2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amina.
Una suspension de 0,66 g (2,1 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamina, 0,151 g (2,1 mmoles) de ciclopropanocarbaldelddo, 0,3 ml de trietilamina y 3 g de tamices moleculares en 6 ml de etanol se agito a reflujo durante 3 horas. Se enfrio la mezcla a 0°C y se anadieron en pequenas porciones 0,2 g (5 mmoles) de NaBH4. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadieron 3 ml de cloruro de amonio acuoso, se retiro el disolvente a presion reducida y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se purifico el residuo bruto por cromatograffa por desorcion subita (gradiente de diclorometano/metanol/NH3 100:0:0 ^ 95:5:0,5 v:v:v) para proporcionar 0,3 g del compuesto deseado como un aceite (rendimiento del 43%).
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Se disolvieron 0,271 g (0,82 mmoles) de [2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amina, 0,140 ml (1 mmol) de trietilamina y 0,155 g (0,89 mmoles) de ester metilico del acido 2-bromo-acetico en 5 ml de acetonitrilo y se llevo a cabo la reaccion a 70°C durante la noche. Se retiro el disolvente a vado, se anadio agua al residuo y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (gradiente de hexano/acetato de etilo 100:0 ^ 80:20 v:v) y se aislaron 0,32 g (rendimiento del 97%) del compuesto del tftulo como un aceite amarillo.
RMN de 1H CDCh: 7,38-7,28 (m, 1H); 7,22-7,10 (m, 2H); 7,04-6,91 (m, 1H); 6,80-6,62 (m, 3H); 5,11 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,59-3,50 (m, 2H); 3,00-2,53 (m, 6H); 0,96-0,78 (m, 1H); 0,58-0,46 (m, 2H); 0,18-0,07 (amplio c, 2H).
Etapa C 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino] -A/-etil-acetamida.
Se disolvieron 105 mg (0,26 mmoles) de ester medico del acido 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-acetico en 5 ml de tolueno seco. Se anadieron 0,5 ml de una disolucion 2 M (1 mmol) de etilamina en tetrahidrofurano a 0°C, seguido por 0,4 ml (0,8 mmoles) de una disolucion 2 M de trimetilaluminio en heptano. Se agito la reaccion durante 4 horas a temperatura ambiente. Se enfrio la disolucion a 0°C y se vertio en metanol. Se retiro el disolvente y se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (gradiente de acetato de etilo/hexano 0:100 ^ 85:15 v:v) para obtener 52 mg (rendimiento del 48%) del compuesto del tftulo como un solido higroscopico.
LC-MS: MH+ = 415
RMN de 1H CDCla: 8,85 (a s, 1H); 7,39-6,64 (m, 7H); 5,09 (s, 2H); 4,19 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,61-3,42 (m, 2H); 3,42-3,09 (m, 6H); 1,36-1,17 (m, 1H); 1,22 (t, 3H, J=7,3 Hz); 0,81-0,65 (m, 2H); 0,53-0,41 (m, 2H).
Ejemplo 32: Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-isopropil- acetamida.
Este compuesto se preparo segun el procedimiento descrito en la presente memoria anteriormente usando isopropilamina en vez de etilamina. Se aislaron 63 mg del compuesto deseado (rendimiento del 52%) como un solido higroscopico.
LC-MS: MH+ = 429
Ejemplo 33: Hidrocloruro de 2-[[2-(3-benciloxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida.
El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 8.
imagen24
Etapa A [2-(3-Benciloxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amina.
Se mantuvo una suspension de 30,2 g (133 mmoles) de 2-(3-benciloxi-fenil)-etilamina, 11,0 ml (133 mmoles) de furan-2-carboxaldeddo y 60 g de tamices moleculares de 4 A en 300 ml de etanol hirviendo a reflujo durante 3 horas. Se enfrio la mezcla a 0°C y se anadieron en pequenas porciones 10,8 g (286 mmoles) de NaBH4. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadieron 60 ml de cloruro de amonio acuoso, se retiro el disolvente a vado y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (diclorometano/metanol/NH3 100:1:0,1 v:v:v) y se aislaron 22,4 g (rendimiento del 55%) del compuesto del tftulo como un aceite amarillo.
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Etapa B Hidrocloruro de 2-[[2-(3-benciloxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmeti)lamino]-W-metil-acetamida.
Una disolucion de 3,0 g (9,8 mmoles) de [2-(3-benciloxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amina, 15,0 g (10,7 mmoles) de 2- cloro-A/-metil-acetamida y 1,87 ml (10,7 mmoles) de di-isopropiletilamina en 50 ml de acetonitrilo se agito a reflujo durante 24 horas. Se retiro el disolvente a presion reducida y se purifico la mezcla de reaccion bruta por cromatograffa por desorcion subita (acetato de etilo/hexano 1:1 v:v). Se disolvio el producto aislado en acido clorhudrico anhidro en acetato de etilo. Se retiro el disolvente a vado y se trituro el residuo con dietil eter. Se aislaron 2,66 g (rendimiento del 65%) del compuesto del tttulo como un solido higroscopico.
RMN de 1H CDCh: 8,8 (a, 1H); 7,5-7,2 (m, 7H); 6,9 -6,8 (m; 4H); 6,5 (m, 1H), 5,0 (s, 2H); 4,5-4,3 (m, 2H); 4,0-3,8 (m, 2H); 3,2 (m, 4H); 3-2,8 (m, 3H).
LC-MS: MH+ = 379
Ejemplo 34: Hidrocloruro de 2-[[2-[3-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-A/-metil-acetamida.
El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 9.
imagen25
Etapa A 2-[[2-(3-Hidroxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida.
Se anadieron 400 mg de Pd/C (10%) a una disolucion de 4,12 g (10,9 mmoles) de hidrocloruro de 2-[[2-(3-benciloxi- fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-A/-metil-acetamida en 100 ml de metanol. La hidrogenacion se llevo a cabo a 207 kPa (30 psi) durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se elimino el catalizador por filtracion, se retiro el disolvente y se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (acetato de etilo/hexano 1:1 + trietilamina). Se aislaron 2,1 g (rendimiento del 67%) del compuesto del tttulo como un solido blanco.
RMN de 1H CDCla: 7,37 (d, 1H, J=2,1); 7,20 (t, 1H, J=7,2); 6,75-6,67 (m, 4H); 6,33-6,31 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 5,72 (a, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,14 (s, 2H); 2,74 (m, 4H); 2,56 (d, 3H, J=4,1).
LC-MS: MH+ = 289
Etapa B Hidrocloruro de 2-[[2-[3-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-A/-metil-acetamida
Se calento una disolucion de 60 mg (0,21 mmoles) de 2-[[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)-amino]-W-metil- acetamida, 36 mg (0,25 mmoles) de 1-clorometil-2-fluoro-benceno, 44 mg de K2CO3 (0,32 mmoles) y 3 mg de yoduro de potasio en 4 ml de dimetilformamida para hacerla hervir a reflujo durante la noche. Se retiro el disolvente a vado y se purifico el producto bruto por HPLC preparativa. Se disolvio el producto aislado en acetato de etilo/acido clorhfdrico. Se retiro el disolvente a vado y se trituro el residuo con dietil eter. Se aislaron 65 mg (rendimiento del 72%) del compuesto del tttulo como un solido blanco.
RMN de 1H CDCh: 12,67 (a, 1H); 8,79 (m, 1H); 7,55-7,05 (m, 5H); 6,88 (m, 4H); 6,49 (m, 1H); 5,11 (s, 2H); 4,45 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,24 (m, 4H); 2,88 (d, 3H, J=4,56 Hz).
LC-MS: MH+= 397,3
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Ejemplo 35: Hidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-A/-metil-acetamida Ejemplo 36: 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-acetamida El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 10.
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Etapa A Ester terc-butilico del acido [2-(3-benciloxi-fenil)-etil]-carbamico.
Se anadieron 4,8 g de (Boc)2O (22 mmoles) en 10 ml de diclorometano a una suspension de 5,27 g de 2-(3- benciloxi-fenil)-etilaminaHCl (20 mmoles) en 20 ml de diclorometano y 2,78 ml de trietilamina (20 mmoles). Se agito la reaccion durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues de evaporacion del disolvente, se anadio una disolucion acuosa que conterna acido citrico al 5% al residuo y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se aislo el producto del titulo como un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo. RMN de 1H CDCh: 7,45-6,78 (m, 9H); 5,05 (s, 2H); 4,54 (a s, 1H); 3,48-3,28 (m, 2H); 2,77 (t, 2H); 1,44 (s, 9H).
Etapa A Ester terc-butilico del acido [2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-carbamico.
Se anadio 1 g de Pd/C 10% a una disolucion de 13 g (0,039 moles) de ester terc-butilico de acido [2-(3-benciloxi- fenil)-etil]-carbamico en 100 ml de etanol. Se hidrogeno la mezcla a 276 kPa (40 psi) durante la noche. Se elimino por filtracion el catalizador y se lavo con etanol. Se retiro el disolvente a vado y se obtuvieron 9,4 g del compuesto del titulo como un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo.
RMN de 1H CDCh: 7,22-7,12 (m, 1H); 6,78-6,66 (m, 3H); 4,56 (a s, 1H); 3,42-3,30 (m, 2H); 2,74 (t, 2H); 1,44 (s, 9H). Etapa C Ester terc-butilico del acido [2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil)-etil]-carbamico.
Se anadieron 2,87 g (19,8 mmoles) de 1-clorometil-3-fluoro-benceno en 5 ml de dimetilformamida seca a una suspension de 4,66 g (19,6 mmoles) de ester terc-butflico de acido [2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-carbamico, 4 g de K2CO3 y 0,3 g de yoduro de potasio en 50 ml de dimetilformamida seca. Se agito primero la reaccion a temperatura ambiente durante la noche, despues se calento hasta 50°C durante 6 horas. Despues de evaporacion del disolvente, se anadio agua al residuo y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se obtuvieron 7 g de aceite bruto. La purificacion por cromatograffa por desorcion subita usando una mezcla de acetato de etilo/hexano (gradiente de 1:9 ^ 2:8) proporciono 5,9 g (rendimiento del 86%) del producto del tftulo como un aceite incoloro.
RMN de 1H CDCla: 7,40-6,68 (m, 8H); 5,05 (s, 2H); 4,53 (a s, 1H); 3,44-3,30 (m, 2H); 2,77 (t, 2H); 1,44 (s, 9H).
Etapa D 2-[3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-etilamina.
Una disolucion de 10,36 g (30 mmoles) de ester terc-butilico de acido [2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-carbamico en 100 ml de diclorometano y 15 ml de acido trifluoroacetico se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se retiro el disolvente, se anadio una disolucion de K2CO3 al 5% en agua y se extrajo el producto con acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo con rendimiento cuantitativo como un aceite pegajoso.
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Se anadieron 1,44 g (15 mmoles) de furan-2-carboxaldehndo y 7,5 g de tamices moleculares de 3 A a una disolucion de 2,45 g (10 mmoles) de 2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etilamina en 50 ml de etanol seco. Se calento la mezcla de reaccion para hacerla hervir a reflujo durante 3 horas. Se separaron por filtracion los tamices moleculares y se enfrio la disolucion a 5°C. Se anadieron 0,57 g (15 mmoles) de NaBH4 en N2 y se agito la reaccion a temperature ambiente durante la noche. Se retiro el disolvente, se anadio una disolucion acuosa de NaHCO3 al 5% al residuo y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (diclorometano/metanol/NH3100:0:0 ^ 100:2:0,2, v:v:v). Se obtuvieron 2,2 g (rendimiento del 68%) de un aceite.
RMN de 1H CDCl3: 7,44-6,12 (m, 11H); 5,04 (s, 2H); 3,79 (s, 2H); 2,96-2,73 (m, 4H).
Etapa F 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-acetamida.
Una disolucion de 1,8 g (5,53 mmoles) de [2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amina, 0,57 g (6,08 mmoles) de 2-cloro-acetamida y 0,92 ml (6,62 mmoles) de trietilamina en 5 ml de dimetilformamida seca se calento a 120 °C durante 2 horas con microondas. Se retiro el disolvente a vado, se anadio agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se purifico la mezcla de reaccion bruta por cromatograffa por desorcion subita (diclorometano/metanol 95:5 v:v). Se obtuvieron 2,1 g (rendimiento del 99%) de un aceite amarillo.
RMN de 1H DMSO-d6: 7,84-6,48 (m, 11H); 5,08 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,87 (s, 2H); 3,33-2,87 (m, 4H).
Ejemplo 37: Hidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-W-(2-dimetilamino-etil)- acetamida.
El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 11.
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Etapa A Ester metflico del acido 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil](furan-2-ilmetil)-amino]-acetico.
Se anadieron 0,46 g (3,05 mmoles) de ester metflico del acido 2-bromo-acetico a una disolucion de 0,9 g (2,76 mmoles) de [2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amina y 0,39 g (3,05 mmoles) de di-isopropiletilamina en 15 ml de acetonitrilo. Se retiro el disolvente, se anadio agua al residuo y se extrajo el producto con acetato de etilo. La purificacion por cromatograffa por desorcion subita (gradiente de acetato de etilo/hexano 1:9 ^ 2:8 v:v) proporciono 0,9 g (rendimiento del 82%) de un aceite claro.
RMN de 1H CDCh: 7,40-7,11 (m, 5H); 7,06-6,94 (m, 1H); 6,83-6,74 (m, 3H); 6,33-6,29 (m, 1H); 6,20 (d, 1H, J=3,34 Hz); 5,04 (s, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,40 (s, 2H); 2,92-2,72 (m, 4H).
Etapa B Dihidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-W-(2-dimetilamino-etil)- acetamida.
Se disolvieron 100 mg (0,25 mmoles) de ester metflico del acido 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)-amino]-acetico en 5 ml de tolueno seco. Se anadieron 66 mg (0,75 mmoles) de W,W-dimetil-etano-1,2-diamina a 0°C seguido por 0,4 ml (0,8 mmoles) de trietilaluminio 2 M en heptano. Se calento la mezcla de reaccion a 60°C durante la noche. Se enfrio la disolucion a 0°C y se vertio en metanol. Se retiro el disolvente a vado y se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (diclorometano/metanol/NH3 100:2:0,2, v:v:v). Se disolvio el producto en acetato de etilo/acido clorddrico y se filtro el solido obtenido. Se aislaron 80 mg (rendimiento del 65%) del compuesto del tttulo como solido higroscopico.
Ejemplo 38: Dihidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-W-(2-amino-2-metil-propil)- acetamida.
Se calentaron 100 mg (0,25 mmoles) de ester metflico del acido 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-acetico y 1 ml de 2-metil-propano-1,2-diamina a 120°C durante 3 horas con microondas. Se enfrio la 5 mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadio agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se purifico el producto bruto por cromatograffa por desorcion subita (diclorometano/metanol 95:5 v:v). Se disolvio el producto en acetato de etilo/acido clorhudrico, se retiro el disolvente y se trituro la sal resultante con dietil eter. Se aislaron 95 mg (rendimiento del 72%) del compuesto del tftulo como un solido higroscopico.
RMN de 1H CDCh: 10,95 (a s, 1H); 9,13 (a s, 1H); 8,46 (a s, 3H); 7,47-6,32 (m, 11H); 4,99 (s, 2H); 4,89-4,45 (m, 2H); 10 4,45-4,09 (a s, 2H); 3,87-3,00 (m, 6H); 1,52 (s, 6H).
LC-MS: MH+ = 454
Ejemplo 39: Hidrocloruro de 2-[[2-(3-benciloxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-A/,W-dimetil-acetamida.
El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 12.
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15 Etapa A 2-[2-(3-Benciloxi-fenil)-etilamino]-W,W-dimetil-acetamida.
Una mezcla de 4,32 g (19 mmoles) de 2-(3-benciloxi-fenil)-etilamina, 7,9 ml (57 mmoles) de trietilamina, 1,95 ml (19 mmoles) de 2-cloro-W,W-dimetil-acetamida y 332 mg (2 mmoles) de yoduro de potasio en 110 ml de dimetilformamida seca se calento a 80°C durante 3 horas. Se retiro el disolvente a vado y se purifico la mezcla de reaccion bruta por cromatograffa por desorcion subita (diclorometano/metanol/NH3 100:3:0,5, v:v:v). Se aislaron 3 g 20 (rendimiento del 51%) del compuesto del tftulo como un solido amarillo.
LC-MS: MH+ = 313
Etapa B Hidrocloruro de 2-[[2-(3-benciloxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-W,W-dimetil-acetamida.
Se anadieron 1,06 g (22 mmoles) de NaBH4 en pequenas porciones a una mezcla 2,9 g (9,3 mmoles) de 2-[2-(3- benciloxi-fenil)-etilamino]-W,A/-dimetil-acetamida, 1,28 ml (14,1 mmoles) de tetrahidrofuran-3-carbaldel'ndo y 4 g de 25 tamices moleculares de 4 A en 130 ml de 1,2-dicloroetano. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio cloruro de amonio acuoso, se retiro el disolvente a vado, se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavo la fase organica con una disolucion acuosa saturada de K2CO3. Se retiro el disolvente a presion reducida y se disolvio el producto en acido clorddrico anhidro en acetato de etilo. Se retiro el disolvente y se trituro el producto con dietil eter. Se aislaron 3,2 g (rendimiento del 80%) del compuesto del tftulo como un solido 30 amarillo.
RMN de 1H CDCla: 7,45-7,32 (m, 5H); 7,23-7,19 (m, 1H); 6,89-6,85 (m, 3H); 5,05 (s, 2H); 4,14-2,98 (m, 14H); 2,92 y 2,86 (2s, 6H); 2,82-2,71 (m, 1H).
LC-MS: MH+ = 397
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Ejemplo 40: Hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-A/,W-dimetil-acetamida. El compuesto anterior se sintetizo segun el Esquema 13.
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Una disolucion de 2-[[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-W,W-dimetil-acetamida (1,0 g 3,3 mmoles), 1-bromobutano (0,43 ml, 4 mmoles), carbonato de potasio (680 mg, 5 mmoles), yoduro de potasio (50 mg, 0,3 mmoles), en DMF (30 ml) se calento para hacerla hervir a reflujo durante 16 h. Despues de filtracion sobre almohadilla de celite, se evaporo la disolucion del disolvente y se purifico el aceite bruto obtenido por HPLC preparativa. Se preparo la sal de hidrocloruro por adicion de HCl 1 N en AcOEt a la amina libre disuelta en etil eter. Despues de filtracion, se obtuvieron 690 mg (rendimiento del 50%) del compuesto del titulo como un solido blanco de pureza del 99%.
RMN de 1H (CDCla) 12,54 (senal amplia, 1H); 7,25-6,73 (m, 4H); 4,28-3,16 (m, 12H); 3,93 (t, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,85-2,67 (m, 1H); 2,36-1,86 (m, 2H);1,83-1,66 (m, 2H); 1,58-1,38 (m, 2H); 0,97 (t, 3H, J=8,3 Hz)
LC-MS: MH+ = 363,43
Ejemplo 40 bis: 2-[[2-(3-Butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetilacetamida enantiomeros (R) y (S).
La mezcla racemica de hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-W,W-dimetil- acetamida obtenida segun el Ejemplo 40 se separo usando la columna quiral CHIRALPAC® AD 20 pm - 250 x 21 mm, fase movil metanol/dietilamina 100/0,1 (v/v), caudal 20 ml/min deteccion UV 275 nm, temperatura 25°C.
El tiempo de retencion del primer y el segundo enantiomero elrndo, obtenido como una base amarillenta de tipo miel, fue 5,2 min y 6,7 min, respectivamente. La [a]o del primer enantiomero elrndo es -10°, c = 0,1, MeOH (20°C) y la [a]o del segundo enantiomero elrndo es: +10°, c = 0,1, MeOH (20°C).
El exceso enantiomerico de ambos fue >99,5%.
Ejemplo 41: Hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-A/-metil-acetamida.
Este compuesto se preparo segun el procedimiento descrito en el Esquema 13 partiendo de 2-[[2-(3-hidroxi-fenil)- etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida preparada como se describio en el Ejemplo 34.
LC-MS: MH+ = 345
Ejemplo 42: Ensayo de influjo de los canales de calcio de tipo N.
Las celulas de neuroblastoma humano IMR32 expresan constitutivamente canales de tipo tanto L como N. En condiciones de diferenciacion, las celulas IMR32 se expresan preferentemente en los canales de calcio de tipo N de la superficie de la membrana. Los canales de calcio de tipo L restantes se bloquearon usando el bloqueante de tipo L selectivo nifedipina. En estas condiciones experimentales solo se pueden detectar los canales de tipo N. Las celulas IMR32 se diferenciaron usando dibutirril-cAMP 1 mM y bromodesoxiuridina 2,5 pM durante 8 dfas (4 veces) en matraz de 225 cm2, despues se desprendieron, se sembraron a 200.000 celulas/pozo en 96 placas recubiertas de poli-L-lisina y se incubaron ademas durante 18-24 h en presencia de tampon de diferenciacion antes de su uso.
El Ensayo del Estuche de Ca2+ (Dispositivos Moleculares), basado en un indicador de calcio fluorescente y capaz de detectar el influjo de calcio determinado por condiciones de despolarizacion, se uso para el ensayo. Se incubaron las celulas diferenciadas con colorante cargando durante 30 min a 37 °C despues, nifedipina sola (1 pM) o en presencia de w-conotoxina (como patron de referencia) o se anadieron compuestos de ensayo durante 15 minutos mas.
Se midio la fluorescencia (longitud de onda de excitacion: 485 nm, emision: 535 nm) antes y despues (30-40 s) de la inyeccion automatica de disolucion despolarizante de KCl 100 mM usando un lector de placas Victor (Perkin Elmer).
Se calcularon las curvas de inhibicion a partir de 5 concentraciones, cada una por triplicado y se determino el IC50 usando un analisis de regresion lineal.
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Los compuestos de la presente invencion inhiben los canales de calcio de tipo N con valores de IC50 farmacologicamente significativos.
Los resultados obtenidos con algunos compuestos, que son representativos de la clase completa de compuestos de la invencion, comparado con el patron interno ralfinamida, se indican en la Tabla 1.
Tabla 1
COMPUESTO
IC50 [PM]
Dihidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-A/-(2-amino-2-metil-propil)- acetamida
2,6
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-metil-acetamida
2,1
Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanona
6,0
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-isobutilamino]-A/-metil-acetamida
4,8
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-etanona
2,2
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-A/-(2-amino-2-metil-propil)- acetamida
2,6
Dihidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-(2-dimetilamino-etil)- acetamida
1,9
Dihidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-dimetilamino-etil)- acetamida
1,9
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-N,N-dimetil-acetamida
1,1
(S)-(+)-2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida (ralfinamida)
23
Los datos expresados como valores de IC50 en concentracion pM demuestran que los compuestos de la invencion son altamente potentes como inhibidores de canales de calcio de tipo N.
Ejemplo 43: Ensayo de influjo de los canales de calcio de tipo L.
La estirpe celular de tumor de la pituitaria de raton AtT20/D16v-F2 expresa preferentemente canales de calcio de tipo L. Los canales de calcio de tipo N restantes se bloquearon usando el bloqueante de tipo N selectivo w- conotoxina. En estas condiciones experimentales solo se pueden detectar los canales de tipo L.
Se cultivaron celulas AtT20 en DMEM con 10% de FBS, glutamina 4 mM. Se sembraron las celulas a 200.000 celulas/pozo en 96 placas recubiertas de poli-L-lisina y se incubaron ademas durante 18-24 h, antes de su uso.
El Ensayo del Estuche de Ca++ (Dispositivos Moleculares), que se basa en un indicador de calcio fluorescente para detectar el influjo de calcio determinado por condiciones de despolarizacion, se uso para el ensayo.
Se incubaron las celulas con la carga de colorante de calcio durante 30 min a 37°C. Despues, se anadio w- conotoxina sola (1 pM) o en presencia de nifedipina (como patron de referencia) o compuesto de ensayo durante 15 min mas.
Se midio la fluorescencia (longitud de onda de excitacion: 485 emision: 535 nm) antes y despues de (30-40 s) la inyeccion automatica de disolucion despolarizante de KCl 100 mM usando un lector de placas Victor (Perkin Elmer).
Se calcularon las curvas de inhibicion a partir de 5 concentraciones, cada una por triplicado y se determino el IC50 usando un analisis de regresion lineal.
Los resultados, obtenidos con algunos compuestos que son representativos de la clase completa de compuestos de la invencion, comparado con el patron interno ralfinamida, se indican en la Tabla 2.
Tabla 2
COMPUESTO
IC50 [PM]
Dihidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-A/-(2-amino-2-metil-propil)- acetamida
2,9
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-metil-acetamida
3,8
Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanona
7,1
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-isobutilamino]-A/-metil-acetamida
3,1
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-etanona
1,6
Dihidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-(2-amino-2-metil-propil)- acetamida
2,4
Dihidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-(2-dimetilamino-etil)- acetamida
1,2
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-etil-acetamida
1,8
S)-2-[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-A/-metil-4-metil-valeramida
1,0
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(furan-3-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida
1,7
Dihidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-dimetilamino-etil)- acetamida
3,4
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-N,N-dimetil-acetamida
4,6
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida (ralfinamida)
26
Los datos expresados como valores de IC50 en concentracion pM demuestran que los compuestos de la invencion interfieren significativamente con los canales de calcio de tipo L.
5 Ejemplo 44: Ensayo de influjo de los canales de sodio de TTXs.
La estirpe celular procedente de ganglio de la rafz dorsal de rata ND7/23 expresa de manera endogena una poblacion mixta de canales de sodio de TTXs (tal como Nav1.3 Nav1.2, Nav1.1, Nav1.6). Estas celulas carecen de canales de sodio de TTXr como se muestra por la ausencia de sus respectivas transcripciones.
Se cultivaron celulas ND7/23 en DMEM enriquecido con FBS al 10% y piruvato de sodio 1 mM. Se sembraron las 10 celulas a 50.000 celulas/pozo en 96 placas recubiertas de poli-L-lisina y se incubaron ademas durante 18-24 h antes de su uso.
El Ensayo de Estuche Potencial de Membrana (Dispositivos Moleculares), basado en un colorante fluorescente cargado negativamente capaz de controlar cambios en el potencial de membrana ocasionados por el influjo de sodio debido a la apertura de los canales, se uso para el ensayo.
15 Se incubaron las celulas con la carga de colorante durante 30 minutos a 25°C. Despues, se anadio 100 nM de la toxina Anemonia sulcata (usada como potenciador de la respuesta del abridor del canal) sola o en presencia de TTX (como patron de referencia) o compuesto de ensayo durante 15 minutos mas.
Se midio la fluorescencia (longitud de onda de excitacion: 530 nm, emision: 565 nm) antes y despues de (40-45 s) la inyeccion automatica del abridor del canal de sodio veratridina (100 pM) usando un lector de placas Victor (Perkin 20 Elmer).
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Se calcularon las curvas de inhibicion a partir de 5 concentraciones, cada una por triplicado y se determino el IC50 usando un analisis de regresion lineal.
Los compuestos de la presente invencion inhiben los canales de sodio de TTXs con valores de IC50 farmacologicamente significativos.
Los resultados, obtenidos con algunos compuestos que son representativos de la clase completa de compuestos de la invencion, comparado con el patron interno ralfinamida, se indican en la Tabla 3.
Tabla 3
COMPUESTO
IC50 [PM]
Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanona
2,1
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-A/-etil-acetamida
1,2
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-metil-acetamida
3,5
2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida
2,9
Hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
2,0
(S)-(+)-2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida (ralfinamida)
9,5
Ejemplo 45: Estudios de la tecnica de patch clamp de inhibicion de las corrientes de calcio.
Celulas y metodos:
Se estudio la inhibicion funcional de las corrientes de Ca de tipo N usando metodos de patch clamp de celulas completas (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J. Pflugers Arch. (1.981) 391: 85-100) en celulas HEK293 que expresan canales de tipo N humanos recombinantes, obtenidos despues de transinfeccion transitoria de subunidades h a1B (hCav2.2) + p1b + a28-1.
Se registraron corrientes de membrana y se filtraron a 5 kHz con un amplificador Axon Axopatch 200B y se digitalizaron con un Axon Digidata 1322a (Axon Instruments, CA, USA). La tecnica de patch clamp de los potenciales de membrana y la adquisicion de datos se controlaron on line con software Axon pClamp8. Los electrodos de medicion y de referencia fueron electrodos de AgCl-Ag. Las celulas presentaron resistencias al cierre iniciales de >1 GQ y resistencias al acceso de 4,2 ± 0,2 MQ. Las celulas se superfusionaron de manera continua con disoluciones extracelulares usando un Biologic RSC-200.
Para corrientes de calcio registrando la disolucion del bano de control conteman (mM): Cloruro de colina (70), MgCh (1), BaCl2 (20), TEA Cl (50), Hepes (10), Glucosa (10). La disolucion de pipeta interna constaba de (mM): CsCl (140), EGTA (10), MgCl2 (2), Hepes (10), MgATP (1), GTP Tris (0,3).
Los compuestos se disolvieron como disoluciones patron 20 mM en DMSO y se diluyeron despues a la concentracion final en las disoluciones externas.
Protocolos de voltaje y analisis de datos:
Se uso un protocolo de dos etapas para determinar la dependencia del voltaje del bloque:
Se activo corriente de tipo N por un pulso de paso de 600 ms a +10 mV (pulso de ensayo) a partir de un potencial de preacondicionamiento de 5.000 ms de -110 mV (condicion de reposo) o -50/-55 mV (condicion inactivada de estado estacionario semimaxima), respectivamente.
La amplitud de los picos de la corriente de calcio provocados por los respectivos pulsos de ensayo a una frecuencia de 0,06 Hz se midio antes y despues de exposicion a la sustancia de ensayo. Se calculo el bloque tonico de las corrientes como la diferencia entre la corriente de calcio del pico medida al final de un periodo de estabilizacion en la disolucion del bano externa de control y las corrientes de pico medidas al final del periodo de perfusion de la sustancia de ensayo (cuando se alcanzo el estado estacionario) dividido por los picos de control. Se obtuvieron curvas de concentracion-inhibicion de farmaco por representacion grafica de los bloques tonicos frente a concentraciones de farmaco. Se fijaron curvas de dosis-respuesta para los datos de bloque tonico, de acuerdo con
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la ecuacion logistica: y = A2+ (A1-A2)/[1+ (x/IC5o)p]. A1 y A2 son valores fijados de 0 y 1 que corresponden a inhibicion de la corriente del 0 y 100%, x es la concentracion de farmaco, IC50 es la concentracion de farmaco que resulta de la inhibicion de corriente del 50% y p es el correspondiente factor de pendiente.
Los compuestos de la presente invencion inhiben los canales de calcio de tipo N con valores de IC50 farmacologicamente significativos.
Los resultados, obtenidos con algunos compuestos que son representativos de la clase completa de compuestos de la invencion, comparado con el patron interno ralfinamida, se indican en la Tabla 4.
Tabla 4
COMPUESTO
IC50 [pM] (Vsemi)
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-metil- acetamida
5,2
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-W- metil-acetamida
11
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida (ralfinamida)
15
Los datos expresados como valores de IC50 en concentracion pM demuestran que los compuestos de la invencion son altamente potentes como inhibidores de canales de calcio de tipo N.
Ejemplo 46: Estudios de la tecnica de patch clamp de inhibicion de las corrientes de sodio.
Celulas y metodos: Se estudio la inhibicion funcional de las corrientes de sodio usando metodos de la tecnica de patch clamp de celulas completas (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J., Pflugers Arch. (1.981) 391 (2): 85-100) en celulas HEK293 que expresan canales Nav 1.3 recombinantes. Se registraron corrientes de membrana como se describio en el ejemplo anterior.
Para la disolucion del bano de control registrando la corriente de sodio contenida (mM): NaCl (80), Cloruro de colina (38), CaCl2 (1,3), MgCl2 (2), KCl (2), CdCl2 (0,4), NiCh(0,3), TEA Cl (20), Hepes (10), Glucosa (10). La disolucion de pipeta interna constaba de (mM): EGTA (10), NaCl (10), CaCh(1,3), MgCh (2), Hepes (10), CsF (130), MgATP (1).
Los compuestos se disolvieron como disoluciones patron 20 mM en DMSO y se diluyeron despues a la concentracion final en las disoluciones externas.
Protocolos de voltaje y analisis de datos: Se uso un protocolo de dos etapas para determinar la dependencia del voltaje del bloque:
Se activo corriente de sodio por un pulso de paso de 30 ms a 10 mV (pulso de ensayo) a partir de un potencial de preacondicionamiento de 2.000 ms de -100 mV (condicion de reposo) o -50 mV (condicion inactivada de estado estacionario semimaxima), respectivamente.
La amplitud de los picos de la corriente de sodio provocada por los respectivos pulsos de ensayo a una frecuencia de 0,06 Hz se midio antes y despues de exposicion a la sustancia de ensayo. Se calculo el bloque tonico de las corrientes como la diferencia entre el pico de la corriente de Na medida al final de un periodo de estabilizacion en la disolucion del bano externa de control y el pico de la corriente medida al final del periodo de perfusion de la sustancia de ensayo (cuando se alcanzo el estado estacionario) dividido por los picos de control. Se obtuvieron curvas de concentracion-inhibicion de farmaco por representacion grafica de los bloques tonicos frente a concentraciones de farmaco. Se fijaron curvas dosis-respuesta para los datos de bloque tonico, segun la ecuacion logfstica: y = A2+ (A1-A2)/[1+ (x/IC50)p]. A1 y A2 son valores fijados de 0 y 1 que corresponden a inhibicion de la corriente del 0 y 100%, x es la concentracion de farmaco, IC50 es la concentracion de farmaco que resulta de la inhibicion de corriente del 50% y p es el correspondiente factor de pendiente.
Los compuestos de la presente invencion inhiben los canales de sodio con valores de IC50 farmacologicamente significativos.
Los resultados, obtenidos con compuestos que son representativos de la clase completa de compuestos de la invencion, comparados con el patron interno ralfinamida, se indican en la Tabla 5.
Tabla 5
COMPUESTO
IC50 [pM] (Vsemi)
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-metil- acetamida
9,8
Hidrocloruro de 2-[[2-(3-Butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
3,1
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida (ralfinamida)
15
Los datos expresados como valores de IC50 en concentracion pM demuestran que los compuestos de la invencion son potentes como inhibidores de canales de sodio.
5 Ejemplo 47: Inhibicion de las corrientes de sodio en neuronas corticales.
Preparacion y cultivo de celulas: Se prepararon neuronas corticales a partir de ratas Wistar embrionicas (E17-E19). Se retiraron los cerebros de las ratas E17 / E19 y se pusieron en disolucion de Hank enfriada en hielo (disolucion de Hank (Life tech.14170-088) + 30% de glucosa + Pen-Strep 100x (Life Tech. 15140-122) 100 U-100 pg/ml y Hepes- NaOH 5 mM).
10 Se aislaron los cortex, se cortaron en partes pequenas y se lavo dos veces con disolucion de Hank. Se retiro la disolucion excepto 1-2 ml y se disocio mecanicamente el tejido. Despues de la disociacion mecanica, se anadieron 5 ml de DMEM completo (medio Eagle modificado de Dulbecco) (Gibco 41966-029) + FBS (Hyclone) 10% + Glutamina (Life Tech. 25030-024) 2 mM + Pen-Strep 100 U-100 pg/ml y se centrifugo la suspension celular durante 5 min a 105 rad/s (1.000 rpm). Se retiro el sobrenadante y se anadieron 5 ml de medio Neurobasal completo (medio Neurobasal 15 (Life tech. 21103-049) + B27 (Life tech.17504-044) 2% + Glutamina 2 mM + Pen-Strep 100 U-100 pg/ml).
Se contaron las celulas y se diluyeron en medio Neurobasal a una concentracion de celulas 400.000 por caja de Petri tratada con poli-D-lisina 5 pg/ml.
Se usaron neuronas corticales desde el dfa 6° hasta el dfa 11° despues de ponerlas en placas y una vez a la semana se cambio el medio Neurobasal.
20 Registros de la Tecnica de Patch Clamp de Celulas Completas: Se llevaron a cabo los experimentos en neuronas corticales usando metodos de la tecnica de patch clamp de celulas completas clasicos (Hamill et al., 1.981). Se registraron corrientes de membrana y se filtraron a 5 kHz con un amplificador Axon Axopatch 200B y se digitalizaron los datos con un Axon Digidata 1322a (Axon Instruments, CA, USA). Se controlaron la ejecucion del protocolo y la adquisicion de datos on line con software Axon pClamp8. Los electrodos de medicion y de referencia fueron 25 electrodos de AgCl-Ag. Se uso un Extractor Sutter Instrument P-87 (CA, USA) para extraer pipetas de patch clamp con una resistencia de 2-3 MQ de tubos de vidrio de borosilicato de Harward. Las celulas se superfusionaron de manera continua con disoluciones extracelulares usando un cambiador de disolucion Biologic RSC-200.
Disoluciones: Para la disolucion del bano de control registrando la corriente de sodio contenida (mM): NaCl 60, colina Cl 60, CaCl2 1,3, MgCh 2, KCl 2, CdCl2 0,4, NiCh 0,3, TEACl 20, Hepes 10, Glucosa 10. La disolucion de 30 pipeta interna constaba de (mM): CsF 65, CsCl 65, NaCl 10, CaCl21,3, MgCh 2, Hepes 10, EGTA 10, MgATP 1.
Protocolos de voltaje y analisis de datos: se fijaron las celulas a -90 mV, despues se uso un protocolo de dos etapas para determinar la dependencia del voltaje del bloque. Se activaron las corrientes de sodio por un pulso de paso de 30 ms a -10 mV (pulso de ensayo) a partir de un potencial de preacondicionamiento de 2.000 ms de -110 mV (condicion de reposo) y un potencial de ~ -50 mV (condicion de estado estacionario semimaxima).
35 Se obtuvieron curvas de concentracion-inhibicion de farmaco por representacion grafica de bloques tonicos en la condicion de reposo y despolarizada frente a concentraciones de farmacos. Se fijaron curvas dosis-respuesta para los datos de bloque tonico, segun la ecuacion logfstica: y = A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]. A1 y A2 son valores fijados de 0 y 1 que corresponden a inhibicion de la corriente del 0 y 100%, x es la concentracion de farmaco, 1C50 es la concentracion de farmaco que resulta de la inhibicion de corriente del 50% y p es el correspondiente factor de 40 pendiente.
Los compuestos de la presente invencion inhiben las corrientes de sodio de neuronas corticales con valores de IC50 farmacologicamente significativos.
5
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25
Los resultados, obtenidos con compuestos que son representativos de la clase completa de compuestos de la invencion, comparados con el patron interno ralfinamida, se indican en la Tabla 6.
Tabla 6
COMPUESTO
IC50 [jM] (Vsemi)
Hidrocloruro de 2-[[2-(3-Butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
0,5
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida (ralfinamida)
9
Ejemplo 48: Ensayo de actividades enzimaticas MAO-A y MAO-B in vitro.
Preparaciones de membrana (fraccion mitocondrial bruta).
Se sacrificaron ratas Wistar macho (Harlan, Italia) - 175-200 g) con anestesia ligera y se retiraron rapidamente los cerebros y se homogeneizaron en 8 volumenes de tampon de sacarosa 0,32 M enfriada con hielo conteniendo AEDT 0,1 M, pH 7,4. Se centrifugo el homogenado bruto a 232 rad/s (2.220 rpm) durante 10 minutos y se recupero el sobrenadante. Se homogeneizo el boton y se centrifugo de nuevo. Se mezclaron los dos sobrenadantes y se centrifugaron a 968 rad/s (9.250 rpm) durante 10 minutos a +4°C. Se volvio a suspender el boton en tampon fresco y se centrifugo a 1.178 rad/s (11.250 rpm) durante 10 minutos a +4°C. Se almaceno el boton resultante a -80°C.
Ensayo de actividades enzimaticas in vitro.
Se valoraron las actividades enzimaticas con un ensayo radioenzimatico usando los sustratos 14C-serotonina (5-HT) y 14C-feniletilamina (PEA, por sus siglas en ingles) para MAO-A y MAO-B, respectivamente.
Se volvio a suspender el boton mitocondrial (500 |jg de protema) en tampon de fosfato 0,1 M (pH 7,4). Se anadieron 500 jl de la suspension a una disolucion de 50 jl del compuesto de ensayo o tampon y se incubo durante 30 min a 37°C (preincubacion), despues se anadio el sustrato (50 jl). Se llevo a cabo la incubacion durante 30 minutos a 37°C (14C-5-HT, 5 jM) o durante 10 minutos a 37°C (14C-PEA, 0,5 jM).
Se detuvo la reaccion por adicion de 0,2 ml de HCl al 37% o acido perclorico. Despues de centrifugacion, se extrajeron los metabolitos desaminados con 3 ml de dietil eter (5-HT) o tolueno (PEA) y se midio la fase organica radiactiva por espectrometna de centelleo lfquido a eficacia del 90%. La cantidad de metabolitos neutros y/o acidos formados como resultado de actividad de la MAO se obtuvo midiendo la radiactividad del eluato.
La actividad de la MAO en la muestra, correspondiendo a un porcentaje de radiactividad comparado con la actividad de control en ausencia del inhibidor, se expreso como nmoles de sustrato transformado/mg de protema/min.
Los resultados, en lo que se refiere a la inhibicion de la MAO-B, obtenidos con algunos compuestos que son representativos de la clase completa de compuestos de la invencion, se indican en la Tabla 7.
Tabla 7
COMPUESTO
% Inhibicion MAO-B a 100 jM
Dihidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-A/-(2-amino-2- metil-propil)-acetamida
31
Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-W,A/-dimetil-2-fenil- acetamida
0
Hidrocloruro de 2-[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil- etanona
0
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-isobutilamino]-A/-metil- acetamida
53
5
10
15
20
25
COMPUESTO
% Inhibicion MAO-B a 100 pM
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-1-(pirrolidin-1-il)- etanona
11
Dihidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-(2-amino-2- metil-propil)-acetamida
32
Dihidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-(2- dimetilamino-etil)-acetamida
33
Dihidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-[2-(1-metil- pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida
39
Dihidrocloruro de 2-[[2-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-A/-(2- dimetilamino-etil)-acetamida
34
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-A/,W-dimetil- acetamida
3,0
Hidrocloruro de 2-[[2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-A/-etil-acetamida
4,0
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida (safinamida)
100
Los datos expresados como porcentaje de inhibicion de la MAO-B observados en presencia de 100 pM de compuesto, demuestran que los compuestos de la invencion son inhibidores debiles de la MAO-B, si se compara con el patron interno safinamida.
Ejemplo 49: Modelo adyuvante de Freund Completo de dolor inflamatorio cronico.
Se indujo monoartritis en ratas (200 g de peso) por una inyeccion intra-plantar en la pata posterior izquierda de 100 pl de adyuvante de Freund completo (CFA, por sus siglas en ingles) que contema Tuberculosis por Mycobacterium matado por calor y secado en una mezcla de aceite de parafina y un agente emulsionante, monooleato de manida. La inyeccion de CFA produjo un area de edema e inflamacion localizada partiendo de unas h despues de inyeccion, con una reduccion progresiva en el umbral de retirada mecanica.
Se dejo que cada animal desarrollara la artritis durante un periodo de 8-9 dfas antes de ensayo.
Alodinia mecanica
Se determinaron los umbrales de alodinia mecanica segun el metodo de Chaplan et al. (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M. Yaksh T. L. J Neurosci Methods (1.994) 53: 55-63). Se pusieron las ratas en cajas de plastico individuales de 24 x 10 x15 cm sobre un suelo de malla de metal y se dejo que se aclimataran durante aproximadamente 30 minutos antes de ensayo. Se aplico una serie de cabellos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) con rigidez logantmicamente incremental oscilando de 2,83 a 5,88 expresado Log-i0 de [10 x fuerza en (mg)] a la pata con un metodo arriba-abajo modificado (Dixon W. J. Am. Stat. Assoc. (1.965) 60: 967-978). En ausencia de una respuesta de retirada de la pata para el cabello seleccionado inicialmente, se presento un cabello mas grueso correspondiendo a un estfmulo mas fuerte hasta que se registro una retirada brusca. Se repitio el procedimiento dos veces. Cada cabello se presento perpendicularmente contra la pata, con suficiente fuerza para causar ligero plegamiento y se mantuvo 2-3 s. Se aplico la estimulacion de la misma intensidad cinco/seis veces a la pata posterior a intervalos de unos segundos. El umbral mecanico se expreso como Log-i0 de [10 x fuerza en (mg)] que indica la fuerza del cabello de Von Frey al que reacciona el animal (retirada de la pata, lenguetazo o sacudida).
Se midieron los umbrales de alodinia mecanica antes (pre-farmaco) y a 30, 60, 90,120, 240 y 360 minutos despues del tratamiento. Tambien se midio un umbral de 24 h.
Los compuestos de la invencion se administraron en un intervalo de dosis de 0,1 -100 mg/kg.
Ejemplo 50: Modelo de Bennett de dolor neuropatico en ratas.
Se ensayan los efectos sobre el dolor neuropatico en el modelo de lesion de constriccion cronica en la rata (Bennett, G. J. y Xie,Y. K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 33 (1.988) 87-107). Bajo anestesia de pentobarbital (Nembutal, 50 mg/kg, i. p.), se realizaron multiples 5 ligaduras unilaterales sobre ratas Sprague-Dawley macho (140-160 g) en el nervio ciatico comun derecho. Se expone el nervio ciatico por diseccion roma en el nivel de medio muslo y se ponen cuatro ligaduras sueltas (catgut cromado 5-0) alrededor del nervio teniendo cuidado de no interrumpir la circulacion epineural. Despues de la operacion, se dejo que los animales se recuperaran durante una semana. Los animales desarrollan una alodinia fna que es estable durante al menos cinco semanas. Se ensaya alodinia fna sobre una placa de metal enfriada
10 mediante un bano de agua a una temperatura constante de 4°C. Los animales, asignados de manera aleatoria a grupos de 10 para cada dosis y vehnculo de ensayo, se observan durante periodos de 2 minutos antes y despues de aplicacion de compuesto de ensayo y se cuenta el numero de reacciones de retirada energica. Se ensayan varios instantes de tiempo despues de la aplicacion. Se determina el maximo posible efecto en porcentaje (% MPE) y el error estandar de la media (SEM) de cada instante de tiempo con el valor pre-ensayo usado como 100% de MPE.
15 Se calcula el area bajo los datos (ABD) durante el periodo de observacion y se expresa como porcentaje de inhibicion de control del vehfculo como se muestra en la Tabla 8. Se calcula la significancia para ensayo t de parejas de datos sobre los valores de ABD en porcentaje.
Tabla 8
COMPUESTO
Dosis Cambio frente a Control
[mg/kg] p. o. [%]
Hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil- acetamida
0,1 35,7
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida (ralfinamida)
1,0 23,7
20 Ejemplo 51: Ensayo de electrochoque maximo (EEM) en ratones.
El ensayo de electrochoque maximo (EEM) se usa comunmente en la deteccion sistematica de farmacos anti- epilepticos en modelos de roedores.
Animales y aparatos: Se usaron ratones CD1 macho que pesaban 25 g. Se siguio el procedimiento descrito por White et al. (White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A. y Wolf H. H. Antiepileptic Drugs (1.995) 4a 25 ed: 99-110, Raven Press, Ltd., Nueva York). Se uso un generador electroconvulsivo Ugo Basile (Modelo ECT UNIT 7801) para suministrar un estimulo electrico suficiente para producir una respuesta extensora tonica de la extremidad posterior en al menos el 97% de los animales de control. El estimulo se suministro intraauralmente por electrodos de clip en ratones (0,7 s de un choque de 40 mA, con un tren de pulsos de 80 Hz con una duracion del pulso de 0,4 ms). El efecto agudo de los compuestos administrados por via intraperitoneal o por via oral 15-60 30 minutos antes de induccion de EEM se examino y se comparo con un grupo de control del vehfculo. Se estudiaron diez ratones por grupo. La supresion completa del componente extensor tonico de la extremidad posterior de las convulsiones se tomo como prueba de actividad anticonvulsionante.
Los compuestos de la invencion se administraron i. v., por via oral o por via intraperitoneal a la dosis de 0,1 - 100 mg/kg.
35 Los resultados, obtenidos con un compuesto representativo de la clase qmmica completa de la invencion, administrados i. v., 5 minutos antes del ensayo, comparado con la safinamida interna e indicados en la Tabla 9, demuestran que estos compuestos son activos como farmacos anti-convulsionantes.
5
10
15
20
25
30
Tabla 9
COMPUESTO
Proteccion del 50%
Hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
(0,8 mg/kg/iv)
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida (safinamida)
(4,0 mg/kg/iv)
Ejemplo 52: Hiperlocomocion inducida por anfetamina y clordiazepoxido en ratones.
En este modelo, se trataron los ratones con una mezcla de d-anfetamina mas una dosis de ansiol^tico de la benzodiazepina, clordiazepoxido (Rushton R, Steinberg H. Combined effects of chlordiazepoxide and d- amphetamina on activity of rats in an unfamiliar environment. Nature 1.966; 211: 1.312-3; R. Arban, G. Maraia, K. Brackenborough, L. Winyard, A. Wilson, P. Gerrard, C. Large. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania Behavioural Brain Research, 158: 123-132). El modelo ha sido reivindicado para imitar algunos aspectos de mama en trastorno bipolar. En gran medida, la hiperactividad inducida por la mezcla de d-anfetamina y clordiazepoxido se podia prevenir por administracion previa del estabilizante del humor establecido, litio, asi como otros farmacos estabilizantes del humor (por ejemplo, valproato de magnesio y carbamazepina). Por lo tanto, este modelo hace frente a y predice la validez como un modelo de trastorno bipolar y representa una herramienta valiosa para determinar, si un compuesto de ensayo podia ser un potencial farmaco candidato estabilizante del humor.
Se administraron anfetamina (AMP) (2,5 mg/kg) mas hidrocloruro de clordiazepoxido (CDZ) (3 mg/kg/ip) a ratones Albino Swiss macho (25-32 g) en un volumen de 10 ml/kg. Se registro la actividad locomotora usando Sistema Opto- M3 (Columbus Instruments) que es monitor de actividad multicanal. El sistema Opto-M3 presenta 10 emisores de infrarrojo y cantidades respectivas de receptores (1,3 cm (0,5") de espaciado del haz), unido al ordenador PC y calculando tanto la actividad ambulatoria como los recuentos totales. Asi, el sistema diferencia locomocion delantera (deambulacion) de movimiento de tipo estereotipado (recuentos totales). Los ratones fueron tratados previamente con el compuesto de ensayo (5 mg/kg) y 10 min mas tarde, con AMP (2,5 mg/kg) o AMP conjuntamente con CDZ (3 mg/kg). Despues de 30 min. sucesivos, los ratones se trataron de nuevo con la misma dosis del compuesto de ensayo y se pusieron individualmente en las jaulas de actividad motora. La actividad locomotora (deambulacion y recuento de actividad total) se evaluo durante 30 min. Cada grupo constaba de 8-10 ratones.
Analisis estadistico: se evaluaron los datos mediante un analisis de la varianza (ANOVA), seguido, cuando es apropiado, por comparacion individual con el control usando ensayo de Dunnett. La administracion de anfetamina- clordiazepoxido indujo un incremento significativo en la actividad locomotora.
El efecto del compuesto hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil- acetamida, representativo de la clase qmmica completa de esta invencion, fue valorado como su capacidad para prevenir el incremento inducido por anfetamina-clordiazepoxido en actividad locomotora como se muestra en la Fig.1.
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Ejemplo 53: Metodo de deterioro cognitivo en esquizofrenia.
El deterioro cognitivo con frecuencia es asociado a la esquizofrenia y ha llegado a ser reconocido como un elemento central del trastorno, que se soporta en la recuperacion del paciente y la reintegracion en la sociedad.
El interes particular ha atrafdo recientemente un modelo farmacologico de disfunciones del conocimiento en la esquizofrenia, que se basa en los efectos de los antagonistas de los receptores de NMDA de glutamato tal como fenciclidina (PCP) y ketamina (Javitt et al., 1.991) que debilitan la atencion y aumentan la "impulsividad" y perseveracion "compulsiva" en ratones que realizan una tarea compleja (Greco et al., 2.005).
Materiales y metodos
Animales: Se usaron ratones DBA/2N macho (Charles River, Italia). Los ratones pesaron 25-30 g al comienzo de los experimentos y se alojaron en condiciones controladas de temperatura (21°C) con un ciclo de luz de 12 h oscuridad de 12 h (luz encendida 7:00 am-7:00 pm). El alimento estuvo disponible (Rieper, Italia) ad libitum. Los animales tuvieron dos horas de acceso a agua al final de cada ensayo del dfa.
El aparato de la tarea del tiempo de reaccion de cinco series de eleccion: El aparato de ensayo constaba de cuatro camaras de 21,6 x 17,8 x 12,7 cm (Med Associates Inc. USA), como se describio previamente [Greco, 2.005 #26]. Los estfmulos y los registros de las respuestas, se administraron mediante un Paquete 8 Entrada/16 Salida SmartCtrl™ (Med Associates Inc. USA) con interconexion adicional por MED-PC para Windows (Med Associates Inc. USA). El programa en curso para la tarea de 5-CSRT era configurable.
Procedimientos del comportamiento: habituacion a refuerzo lfquido y puesta de los hocicos en los orificios. Se manipularon los ratones durante una semana y se registro su peso corporal. Se privaron de agua despues permitiendoles acceso al agua 2 h a primera hora de la noche hasta que se hubo estabilizado su peso corporal (8 dfas). Despues, durante los siguientes dos dfas se habituaron los ratones en sus jaulas al refuerzo (disolucion de sacarosa al 10%) usado despues en los procedimientos operantes. Los siguientes dos dfas se habituaron los ratones a las jaulas operantes. Durante esta fase, estuvo disponible disolucion de sacarosa al 10% en un cuenco pequeno colocado debajo del orificio del receptaculo de la caja. Primero, los ratones tuvieron que aprender que cada 5 s estaba disponible la recompensa lfquida en un pequeno tazon en el orificio del receptaculo. Durante este periodo, se registraron las entradas de la cabeza. Durante el siguiente periodo, se entrenaron los ratones para que metieran sus hocicos en los orificios iluminados. Inmediatamente despues se activo una puesta en el receptaculo del agua de un LED en la parte trasera de uno de los orificios. Una puesta del hocico en el orificio iluminado extinguio el estfmulo de luz y el cucharon de lfquido proporciono una recompensa de lfquido de 0,01 ml en el orificio del receptaculo. Ninguna respuesta en uno de los otros cuatro orificios tuvo consecuencia y no se registro. Se presento el estfmulo de luz en los cinco orificios en orden aleatorio. Un raton fue trasladado a la tarea de 5-CSRT despues de que hubo completado al menos 50 pruebas de puesta del hocico recompensada en una sesion de 30 min.
La tarea del tiempo de reaccion de cinco series de eleccion: El inicio de la sesion se senalo por iluminacion de la luz de la camara y el suministro de una recompensa de lfquido de 0,01 ml. La puesta del hocico en el orificio del receptaculo empezo la primera prueba. Despues de un retardo fijado (el intervalo entre-pruebas, IEP), el LED en la parte trasera de uno de los orificios se sumo durante un corto periodo. El estfmulo del LED se presento el mismo numero de veces en cada orificio durante una sesion completa, con la orden de presentacion aleatorizada por el ordenador. Mientras estaba encendida la luz, y durante un breve periodo despues (el dominio limitado), las respuestas en el orificio que era iluminado (respuesta correcta) dio como resultado la recompensa de lfquido. Las respuestas en los orificios que no habfan sido iluminados (respuestas incorrectas) o fracaso en responder dentro del dominio limitado (omisiones) produjeron que se apagaran las luces de la camara durante un breve periodo (tiempo de espera). Las respuestas en los orificios mientras estaba apagada la luz de la camara reinicio el tiempo de espera. Despues del suministro de la recompensa de lfquido o al final del tiempo de espera, el raton empezo la siguiente prueba poniendo su hocico en el orificio del receptaculo. Las respuestas hechas en los orificios despues de una respuesta correcta (respuestas perseverantes) o despues del final del tiempo de espera antes de la puesta del hocico en el orificio del receptaculo, dieron como resultado un periodo de tiempo de espera. Las respuestas en los orificios durante los IEP (respuestas anticipadas) tambien dieron como resultado un periodo de tiempo de espera. Despues de las respuestas anticipadas una puesta del hocico en el orificio del receptaculo reinicio la prueba actual. Cada sesion diaria constaba de 100 pruebas o 30 min de ensayo, cualquiera que se completara antes, despues de lo cual se apagaron todas las luces y no tuvieron efecto mas respuestas. En la primera sesion del plan de ensayo, el estfmulo y el dominio limitado duraron cada uno 1 min y, dependiendo de la realizacion individual, se redujeron de manera progresiva a 1 s. La duracion del estfmulo se redujo en la siguiente secuencia: 60; 30; 10; 5; 2,5; 2; 1,5 y 1 s (lmea de referencia). El IEP y el tiempo de espera duraron ambos 2 s durante la primera sesion y el IEP ascendio a 5 s en sesiones posteriores; el tiempo de espera no cambio. Durante todo el periodo completo de entrenamiento y los experimentos cada raton tuvo una sesion al dfa en una tarea de 5-CSRT.
Farmacos y planes de tratamiento. Se disolvio el compuesto de ensayo en agua y se administro por via intraperitoneal (IP) a la dosis de 10 mg/kg. Cinco minutos despues del tratamiento se inyectaron los ratones con vehfculo (disolucion salina) o PCP (1,5 mg/kg) y 10 min mas tarde empezaron la sesion de ensayo. En cada experimento las diversas combinaciones del compuesto de ensayo con vehfculo o PCP se administraron segun un
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Analisis estadfstico: Las principales variables dependientes seleccionadas para analisis fueron: (a) el porcentaje de respuestas correctas (respuestas correctas totales/respuestas correctas totales + incorrectas totales x 100); (b) porcentaje de omisiones (omisiones totales/respuestas correctas totales + respuestas incorrectas totales + omisiones totales x 100); (c) el numero de respuestas anticipadas en los orificios durante el IEP; (d) el numero de respuestas perseverativas en los orificios despues de una respuesta correcta. Las respuestas correctas y las omisiones, como porcentajes, se transformaron segun la formula 2arcsin(SQRT (%X/100)), para normalizar las distribuciones segun el modelo ANOVA (Winer, 1.971).
Los efectos del compuesto de ensayo (n=12) en los deficits inducidos por PCP en la tarea de 5-CSRT se analizaron independientemente por un ANOVA de 2 x 2 individuos dentro con factores Farmaco (compuesto de ensayo) y PCP. Con posterioridad se compararon medias de grupos de tratamiento usando un ensayo post-hoc Tukey-Kramer. Se realizo software estadfstico (SAS Institute Inc., USA) en un ordenador Micro VAX 3500 (Digital, USA).
Como se muestra en la tabla 10, PCP causo un efecto profundo sobre la realizacion de atencion de ratones DBA/2N como se muestra por respuestas anticipadas y perseverantes aumentadas. Un compuesto representativo de nuestra invencion, administrado 10 mg/kg i. p., puede invertir el aumento inducido por PCP en respuestas anticipadas y perseverantes. Estos resultados soportan el uso de esta clase de compuestos para el tratamiento de trastornos psiquiatricos.
Tabla 10
N de respuestas anticipadas N de respuestas perseverativas
Veh+veh
1,8±0,5 19,3±14
Hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
3,3±0,7 20,9±1,3
10 mg/Kg
Veh+PCP
10,2±2,8* 31,2±5,8*
Hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
3,7±1,6 # 15,7±3,1#
10 mg/Kg +PCP
Ejemplo 54: Ensayo de sensibilizacion del comportamiento inducido por cocama.
La adiccion a las drogas es un comportamiento patologico caracterizado por la busqueda y consumo compulsivos de drogas. Un modelo animal de estos cambios de comportamiento es el aumento de larga duracion en la actividad locomotora inducido por la administracion repetida de farmacos psicoestimulantes en roedores (Robinson T. E. y Berridge K. C. Brain Res. Brain Res. Rev. (1.993) 18, 247-91) conocido como sensibilizacion del comportamiento inducido por las drogas. El efecto de los compuestos de ensayo se evaluo en un modelo de sensibilizacion del comportamiento inducido por cocama en rata.
Aparato de actividad locomotora: Se usaron ratas Wistar macho que pesaban 200-250 g a la llegada.
La actividad locomotora se midio en dieciseis jaulas colgando de alambre metalico identicas midiendo cada una 36 cm (L) x 25 cm (Ancho) x 20 cm (Alto). Cada jaula contema dos series de fotoceldas emisoras-detectoras de infrarrojo colocadas a lo largo del eje de 1 cm de largo por encima del suelo de rejilla y 8 cm desde la parte anterior y la posterior de la jaula. Se proporciono ruido de fondo mediante un generador de ruido blanco. El movimiento dentro de las cajas produjo interrupciones de las fotoceldas, que se registraron automaticamente mediante un ordenador compatible de IBM.
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Por el dfa quince de tratamiento con cocama, los animales pretratados i. p. con vehmulo mostraron una respuesta locomotora aumentada (20% mayor entonces el primer dfa, p < 0,05). Diez dfas despues de la ultima inyeccion de cocama o disolucion salina, se estimularon los animales con 15 mg/kg de cocama en ausencia del compuesto de ensayo y se controlo de nuevo la actividad locomotora durante 3 h. Se esperaba que las ratas previamente tratadas con cocama y que no habfan recibido el compuesto de ensayo mostraran una respuesta de actividad locomotora aumentada a la cocama (30% mayor entonces el primer dfa, p <0,05). Si las ratas que habfan sido tratadas previamente con el compuesto de ensayo durante el tratamiento de cocama del dfa 5 no mostraban un aumento en la actividad locomotora se considera que el compuesto de ensayo presenta un efecto en la prevencion de la adiccion a los farmacos psicoestimulantes. (Koob G. F., Sanna P. P., Bloom F. E. Neuron (1.998) 2l: 467-476; Robinson T. E., Berridge K. C. Brain Res Brain Res Rev (1.993) 18: 247-291).
Analisis estadfstico: Los datos (numero total de roturas de haces en 3 horas) se analizaron usando un ANOVA de dos colas con mediciones repetidas en un factor incluyendo los cuatro grupos experimentales (es decir, disolucion salina/vehmulo, disolucion salina/compuesto de ensayo, cocama/vehmulo y cocama/compuesto de ensayo) y dos instantes de tiempo (dfa 1 y dfa 5) seguido por un analisis de efectos simple. Se uso un segundo ANOVA de dos colas con mediciones repetidas en un factor para comparar el dfa 1 y el dfa de estimulacion seguido por un ensayo post hoc de Newman-Keuls.
Ejemplo 55: Irritacion aguda de la vejiga por acido acetico en ratas.
Se realizaron los experimentos usando ratas Sprague Dawley hembra, anestesiadas, adultas, (170-200 g). Se inserto un cateter (PE-50) por una incision abdominal de la lmea media en la vejiga a traves del domo de la vejiga y despues se midio la presion intravesical para controlar la actividad de la vejiga durante la infusion intravenosa continua de 0,15% de acido acetico. La infusion intravesical continua de acido acetico irrita la vejiga y reduce los intervalos de intercontraccion (IIC) en ratas anestesiadas. Los IIC, la presion de contraccion maxima y los umbrales de presion que inducen contraccion de la vejiga refleja se midieron antes y despues de infusion intravesical de acido acetico en ratas tratadas con compuestos de la invencion.
Ejemplo 56: Irritacion de la vejiga intermedia por ciclofosfamida (CYP) en ratas.
Se realizaron los experimentos usando ratas Sprague Dawley hembra, despiertas y anestesiadas, adultas, (170-200 g). Se indujo cistitis qrnmica por CYP, que es metabolizado a acrolema, un irritante eliminado en la orina. Se administro CYP (150 mg/kg/i. p.) un dfa antes del experimento. El pretratamiento con CYP produce irritacion de la vejiga y evacuaciones muy frecuentes con un IIC de aproximadamente 150-200 segundos entre evacuaciones.
Los compuestos activos aumentan el IIC en ratas tanto despiertas como anestesiadas usadas en este modelo experimental.
Ejemplo 57: Ensayo de jaqueca en ratas.
Animales y cirugfa: Se anestesiaron ratas Wistar macho (250-350 g) con pentobarbital sodico (50 mg/kg i. p.) disuelto en disolucion salina.
Se canularon la traquea y la arteria femoral izquierda para ventilacion artificial (55 golpes/min) y para medicion de la presion sangumea media (PSM), respectivamente. Se canulo la vena femoral por la administracion intravenosa de agentes de ensayo.
Se mantuvo la temperatura corporal a 37-38°C por control automatico de una almohadilla termica. Se pusieron los animales en un marco estereotaxico y se realizo una incision longitudinal en el cuero cabelludo. Se taladro un orificio circular en el craneo y se bajo un electrodo bipolar de acero inoxidable (Plastic One MS 306) a la rama oftalmica izquierda del ganglio trigeminal (3,8 mm dorsal a bregma, 2,5 mm lateral desde la lmea media y 9,5 mm debajo de la superficie dural) y se aseguro con cemento dental. La correcta colocacion del electrodo se confirmo mediante una breve estimulacion electrica, que produce movimiento de la mandfbula debido a activacion de la fibra trigeminal. Despues de la eliminacion del cerebro, se comprobo de manera visual la posicion correcta del electrodo en la fibra, al final de cada experimento.
Se taladro un segundo orificio ipsilateral del electrodo (1,5 mm rostral a bregma y 1,5 mm lateral de la sutura sagital) y se fijo una sonda con aguja (diametro de la punta 0,8 mm) de un caudalfmetro de laser doppler senalando con su punta a una rama de la arteria cerebral media (ACM) y se registro on-line el cambio del Flujo Sangumeo Cerebral (FSC) mediante el sistema de Laser Doppler PeriFlux 4001.
Se evitaron las aberraciones de la lectura del laser Doppler durante estimulacion electrica del ganglio trigeminal debido a movimientos musculares por un bolo de inyeccion i. v. del bloqueante neuromuscular bromuro de pancuronio (0,6 mg/kg i. v.).
Se aumento el FSC de reposo por estimulacion electrica con pulso rectangular de 0,5 m de longitud, 1-10 Hz, 0,5-1 5 mA para periodos de 30 s. Despues de dos estimulaciones prefarmaco promediadas, se administraron vehfculo o farmacos.
Los compuestos activos reducen el incremento en el flujo sangumeo inducido por estimulacion trigeminal.

Claims (21)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general I:
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    en la que:
    (a)
    J es un grupo A-[(CH2)n-O]r en position para con respecto a la cadena de etilamino, en el que: n es 1 y r es 1;
    A es fenilo sustituido con un grupo fluor;
    W es metoxi;
    R es hidrogeno;
    R0 es hidrogeno;
    R1 es hidrogeno; alquilo (Ci-C4); ciclopropilmetilo; bencilo o heterociclilmetilo en el que el grupo heterociclilo se selecciona de: furanilo, tetrahidrofuranilo y piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxi;
    R2 es hidrogeno; alquilo (C1-C4) o fenilo;
    R3 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) y
    R4 es hidrogeno; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de: amino, dimetilamino y pirrolidinilo en el que el pirrolidinilo esta opcionalmente sustituido con un grupo metilo o
    R3 y R4 tomados junto con el atomo de nitrogeno adyacente forman un anillo de pirrolidinilo o morfolinilo
    o
    (b)
    J es hidrogeno;
    W es un grupo A-[(CH2)n-O]r- en el que: n es 1; r es 1;
    A es alquilo (C1-C4) o fenilo sustituido con un grupo fluor;
    R es hidrogeno;
    R0 es hidrogeno;
    R1 es furanilmetilo o tetrahidrofuranilmetilo;
    R2 es hidrogeno;
    R3 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) y
    R4 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de amino y dimetilamino;
    si es el caso, como un solo enantiomero o diastereomero o mezcla de los mismos y sus sales farmaceuticamente aceptables.
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  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, grupo (b) en el que:
    J es hidrogeno;
    W es un grupo A-[(CH2)n-O]r- en el que: n es 1; r es 1;
    A es alquilo (C1-C4);
    R es hidrogeno;
    R0 es hidrogeno;
    R1 es furanilmetilo o tetrahidrofuranilmetilo;
    R2 es hidrogeno;
    R3 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) y R4 es alquilo (C1-C4);
    si es el caso, como un solo enantiomero o diastereomero o mezcla de los mismos y sus sales farmaceuticamente aceptables.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1, que se selecciona de: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-isobutilamino]-W-metil-acetamida;
    2-[[2-[4-(3- Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-A/-metil-acetamida;
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W,W-dimetil-acetamida;
    2-[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-W,A/-dimetil-2-fenil-acetamida;
    2-[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanona;
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-etanona;
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida;
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-(2-dimetilamino-etil)-acetamida;
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida;
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-etil-acetamida;
    2-[[2-[3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-W-(2-dimetilamino-etil)-acetamida;
    2-[[2-[3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-W-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida;
    2-[[2-[(3-Butoxi-fenil)]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-A/,W-dimetil-acetamida;
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-A/-metil-acetamida;
    (S)-2-[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etilamino]-A/-metil-4-metil-valeramida;
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(furan-3-ilmetil)amino]-A/-metil-acetamida;
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-bencilamino]-W-etil-acetamida y
    2-[[2-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)amino]-W-metil-acetamida;
    si es el caso, como un solo enantiomero o mezcla de los mismos y sus sales farmaceuticamente aceptables.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 3, que es 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-W,W- dimetil-acetamida y sus sales farmaceuticamente aceptables.
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  5. 5. Un compuesto segun la reivindicacion 4, que es el enantiomero unico que tiene un [a]D = -10°, c = 0,1, MeOH (20°C) o el enantiomero unico que tiene [a]D = +10°, c = 0,1, MeOH (20°C) o una mezcla de los mismos en cualquier proporcion y sus sales farmaceuticamente aceptables.
  6. 6. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la sal farmaceuticamente aceptable es el hidrocloruro.
  7. 7. Un compuesto segun la reivindicacion 6, que es hidrocloruro de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida.
  8. 8. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento.
  9. 9. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como un principio activo de medicamento como modulador de los canales de calcio y/o sodio contra trastornos producidos por disfunciones de los canales de calcio y/o sodio con entrada de voltaje, tales como: dolor neuropatico, dolor cronico, dolor agudo, cefaleas, afecciones neurologicas, trastornos cognitivos y psiquiatricos tales como: trastornos bipolares, psicosis, ansiedad y adiccion, procesos inflamatorios que afectan a cualquier sistema corporal, trastornos del tubo digestivo, trastornos del tracto genito-urinario, enfermedades oftalmicas, enfermedades hepaticas, trastornos cardiovasculares y trastornos neurodegenerativos.
  10. 10. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento para el tratamiento de: dolor neuropatico, dolor cronico y/o dolor agudo.
  11. 11. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento para el tratamiento de cefaleas tales como jaqueca.
  12. 12. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento para el tratamiento de afecciones neurologicas tales como epilepsia.
  13. 13. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos cognitivos y/o psiquiatricos.
  14. 14. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos producidos por disfunciones de los canales de calcio y/o sodio con entrada de voltaje tales como procesos inflamatorios que afectan a cualquier sistema corporal, los trastornos del tubo digestivo, los trastornos del tracto genito-urinario, las enfermedades oftalmicas, las enfermedades hepaticas, los trastornos cardiovasculares y/o neurodegenerativos.
  15. 15. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como un principio activo de medicamento como modulador de los canales de calcio y/o sodio contra trastornos producidos por disfunciones de los canales de calcio y/o sodio con entrada de voltaje, tales como: dolor neuropatico, dolor cronico, dolor agudo, cefaleas, afecciones neurologicas, trastornos cognitivos y psiquiatricos tales como: trastornos bipolares, psicosis, ansiedad y adiccion, procesos inflamatorios que afectan a cualquier sistema corporal, trastornos del tubo digestivo, trastornos del tracto genito-urinario, enfermedades oftalmicas, enfermedades hepaticas, trastornos cardiovasculares y trastornos neurodegenerativos caracterizado por que la dosis de dicho compuesto que es eficaz en el tratamiento de un paciente que padece las afecciones producidas por disfunciones de los canales de calcio y/o sodio con entrada de voltaje no presenta ninguna actividad inhibitoria de la MAO o presenta una actividad inhibitoria de la MAO significativamente reducida.
  16. 16. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como ingrediente activo junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  17. 17. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 16, que contiene un agente terapeutico adicional.
  18. 18. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, para uso como analgesico, anti-convulsivo, anti- marnaco y/o anti-esquizofrenia.
  19. 19. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, para uso segun la reivindicacion 18, donde la sal farmaceuticamente aceptable es el hidrocloruro.
  20. 20. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en el tratamiento de pacientes que padecen afecciones producidas por disfunciones de los canales de calcio y/o sodio con entrada de voltaje en el que la inhibicion de las enzimas de la MAO no es beneficiosa o los efectos secundarios inhibidores de la MAO imponen limitaciones negativas.
  21. 21. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, 18 y 19, en el tratamiento de pacientes que padecen afecciones producidas por disfunciones de los canales de calcio y/o sodio con entrada de voltaje en el que la inhibicion de las enzimas de la MAO no es beneficiosa o los efectos secundarios inhibidores de la mAo imponen limitaciones negativas.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE457724T1 (de) * 2003-08-25 2010-03-15 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamid derivate zur verwendung als anti- inflammatorische wirkstoffe
CA2629065C (en) * 2005-12-22 2013-08-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2 -phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
MX2009013119A (es) 2007-06-15 2010-03-04 Newron Pharm Spa Derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanamida sustituidos y su uso como moduladores del canal de sodio y/o potasio.
BRPI0821026A2 (pt) 2007-12-19 2015-06-16 Newron Pharmaceutical S P A Derivados de alfa-minoamidas úteis no tratamento de transtornos psiquiátricos
DK2723710T3 (en) * 2011-06-27 2016-11-21 Newron Pharm Spa Flour ready arylalkylaminocarboxamidderivater
PE20141682A1 (es) * 2011-10-26 2014-11-14 Pfizer Ltd Derivados de (4-fenilimidazol-2-il) etilamina utiles como moduladores de canal de sodio
CN103804341B (zh) * 2012-11-13 2018-04-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 酰胺衍生物及其医药用途
CN104761531B (zh) * 2014-01-03 2017-12-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 镇痛活性化合物及其医药用途
RU2673622C2 (ru) * 2014-10-02 2018-11-29 Мегабайовуд Ко., Лтд. Соединения альфа-аминоамидных производных и содержащие их фармацевтические композиции
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
US11634416B2 (en) 2017-12-14 2023-04-25 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines
CN117447475A (zh) 2017-12-20 2024-01-26 H.隆德贝克有限公司 作为PDE1抑制剂的吡唑并[4,3-b]吡啶和咪唑并[1,5-a]嘧啶
EP3725769A1 (en) 2019-04-17 2020-10-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives
EP3725768A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB586645A (en) 1944-07-19 1947-03-26 Burroughs Wellcome Co Improvements relating to the synthesis of amino acid derivatives and salts thereof
GB1254332A (en) 1969-02-27 1971-11-17 Science Union & Cie Amino acids and their derivatives and processes for preparing them
IL94466A (en) 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GR1001225B (el) * 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
US5051403A (en) 1989-11-22 1991-09-24 Neurex Corporation Method of treating ischemia-related neuronal damage
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU689438B2 (en) 1991-12-30 1998-04-02 Azur Pharma International Limited Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia
FR2696934B1 (fr) 1992-10-20 1995-06-02 Conservatoire Nal Arts Metiers Dérivés de stéroïdes naturels 3B hydroxyles ayant des propriétés de déclenchement et de stimulation de l'immunité, composition les contenant et procédé pour les obtenir.
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
GB9500691D0 (en) 1995-01-13 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
GB9518572D0 (en) 1995-09-12 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6372792B1 (en) 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
ES2241055T3 (es) 1996-08-23 2005-10-16 Endo Pharmaceuticals Inc Composicion que contiene un anticonvulsionante para tratar el dolor neuropatico.
US6290986B1 (en) 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6207685B1 (en) 1996-12-06 2001-03-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative
JP2000510164A (ja) 1997-02-14 2000-08-08 バイエル・コーポレーシヨン 選択的神経ペプチドｙ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
FR2760362B1 (fr) 1997-03-10 2000-08-11 Vitasterol Utilisation cosmetique ou dermatologique de steroides 7-hydroxyles
US6117841A (en) 1997-05-30 2000-09-12 Warner-Lambert Company Substituted peptidylamine calcium channel blockers
AU8668598A (en) 1997-08-20 1999-03-08 University Of Oklahoma, The Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
DE19740110A1 (de) 1997-09-12 1999-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IT1295423B1 (it) 1997-10-10 1999-05-12 Medivis S R L Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma
MXPA00004919A (es) 1997-11-21 2002-10-17 Euro Celtique Sa 2-aminoacetamidas sustituidas y uso de las mismas.
GB9727521D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
AU3459999A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
SE9801494D0 (sv) 1998-04-28 1998-04-28 Astra Pharma Prod Novel use
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
NZ508490A (en) 1998-07-09 2003-08-29 Warner Lambert Co Use of a combination of a GABA analog and caffeine as an analgesic
NZ508489A (en) 1998-07-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
AU4329499A (en) 1998-07-30 2000-02-21 Warner-Lambert Company Reduced dipeptide analogues as calcium channel antagonists
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
EP1161263A1 (en) 1999-03-10 2001-12-12 Warner-Lambert Company Llc Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
CN1353605A (zh) 1999-03-26 2002-06-12 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用
EP1169060B1 (en) 1999-04-09 2005-08-31 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
EP1202725B1 (en) 1999-07-22 2007-04-11 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes
CA2378243C (en) 1999-08-04 2012-05-15 Icagen, Inc. Methods for treating or preventing pain and anxiety
US6472530B1 (en) 1999-09-22 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods
GB9930079D0 (en) 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2003528104A (ja) 2000-03-23 2003-09-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド チエピノ［３，２−ｂ］ジヒドロピリジンおよび関連組成物ならびに方法
CN1426397A (zh) 2000-03-31 2003-06-25 欧洲凯尔特股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其作为抗惊厥剂和钠通道阻滞剂的应用
US6521647B2 (en) 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
CA2413451A1 (en) 2000-06-19 2001-12-27 Merck Frosst Canada & Co. Methods of identifying gabab receptor subtype-specific agonists
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
SE0102858D0 (sv) 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
PT1423168E (pt) 2001-09-03 2006-05-31 Newron Pharm Spa Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico
CA2468761A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Novel anticancer compounds
DE60219687T2 (de) 2001-12-27 2007-12-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aroylpyrrolheteroeryl und methanole zur behandlung von störungen des zentralnervensystems
NZ535885A (en) * 2002-04-26 2007-05-31 Hoffmann La Roche Isoquinoline derivatives and their use as monoamine oxidase B inhibitors
FR2842808B1 (fr) * 2002-07-25 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
JP2006515327A (ja) 2003-01-30 2006-05-25 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル調節因子を用いた下部尿路障害を処置するための方法
WO2004066987A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
WO2004087125A1 (en) 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
ATE457724T1 (de) * 2003-08-25 2010-03-15 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamid derivate zur verwendung als anti- inflammatorische wirkstoffe
EP1535908A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
KR101277520B1 (ko) 2004-09-10 2013-06-21 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물
CA2629065C (en) * 2005-12-22 2013-08-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2 -phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators

Also Published As

Publication number Publication date
HK1124324A1 (en) 2009-07-10
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US7855227B2 (en) 2010-12-21
US20120220592A1 (en) 2012-08-30
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WO2007071311A1 (en) 2007-06-28
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US20110046129A1 (en) 2011-02-24
NZ567540A (en) 2010-07-30
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AU2006329040A1 (en) 2007-06-28

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