CN103804341B - 酰胺衍生物及其医药用途 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
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- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
Abstract
本发明涉及新的结构式I所示的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。结构式I中，R1、R2为氢原子、C1‑C3的烷基，R3为氢原子、C1‑C3的烷基、苯基或羟基取代的烷基。
Description
技术领域
本发明涉及新的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。
背景技术
神经性疼痛是威胁人类健康的重大疾病，发病率高，病程持续时间长(＞6个月)，反复发作，迁延不愈，病情进行性发展。有研究表明神经性疼痛病史者占人口的25％-30％，而老年神经性疼痛患者占成年人口的50％-75％，给家庭、社会带来沉重的负担。
由于神经性疼痛的病因、机制的复杂性，传统的阿片类受体激动剂和非甾体类镇痛药对其均无明显疗效，因此临床急需高效安全的神经性疼痛的治疗药物。
Ralfinamide是Newron公司开发的神经性疼痛治疗药物，对河豚毒不敏感性钠离子通道的选择性好，在多种神经性疼痛动物模型上显示出良好的治疗效果，但是III期临床试验结果与安慰剂没有显著差别。因此活性有待提高。
为了克服Ralfinamide的不足，本专利发明人设计合成了一系列由结构式I所示的酰胺类化合物盐：
结构式I中，R1、R2为氢原子、C1-C3的烷基，R3为氢原子、C1-C3的烷基、苯基或羟基取代的烷基。
生物学评价结果表明，目标化合物腹腔注射给药和灌胃给药在小鼠福尔马林模型上的显示出显著的镇痛作用，多个化合物活性高于Ralfinamide。其中，其中，化合物Id-2可以将小鼠的II相疼痛反应时间降低至Ralfinamide的1/2倍；而且相对于I相反应，对II相反应镇痛效果更好，比Ralfmamide表现出更高的选择性；灌胃给药后镇痛持续时间也显著长于Ralfinamide；对HERG通道作用更弱，表明心脏副作用更小。
基于以上结果，完成本发明。
发明内容
本发明提供由结构式I所示的酰胺类化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
结构式I中，R1、R2为氢原子、C1-C3的烷基，R3为氢原子、C1-C3的烷基、苯基或羟基取代的烷基。
本发明还提供式Ia所示的目标化合物：
结构式Ia中，R1、R2为氢原子、C1-C3的烷基，R3为氢原子、C1-C3的烷基、苯基或羟基取代的烷基。
本发明还提供式Ib所示的目标化合物：
结构式I b中，R1、R2为氢原子、C1-C3的烷基，R3为氢原子、C1-C3的烷基、苯基或羟基取代的烷基。
本发明还提供式Ic所示的目标化合物：
结构式Ic中，R1、R2为氢原子、C1-C3的烷基，R3为氢原子、C1-C3的烷基、苯基或羟基取代的烷基。
本发明还提供式Id所示的目标化合物：
结构式Id中，R1、R2为氢原子、C1-C3的烷基，R3为氢原子、C1-C3的烷基、苯基或羟基取代的烷基。
本发明还提供含有式I或式Ia，Ib，Ic或Id所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式I或式Ia，Ib，Ic或Id所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有式I或式Ia，Ib，Ic或Id所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为镇痛药的用途。
式Ib或Id所示的目标化合物的合成以2，3-二羟基苯甲酸为起始原料，通过酯化反应生成相应的2，3-二羟基苯甲酸甲酯(II)，II在Cs2CO3的催化下与二溴甲烷环合生成2，3-二氧亚甲基苯甲酸甲酯(III)，III经硼氢化钠还原得到相应的醇衍生物IV，IV经三溴化磷卤化生成2，3-二氧亚甲基苄溴Va。Va在碳酸钾催化下，分别与(4’-羟基-苯基)-酮或(3’-羟基-苯基)-酮发生成醚得到中间体VIb和中间体VId，VIb或Vid分别与取代氨基酰胺发生还原胺化反应得到目标产物。合成路线如下所示：
结构式中，R1、R2为氢原子、C1-C3的烷基，R3为氢原子、C1-C3的烷基、苯基或羟基取代的烷基。
式Ia或Ic所示的目标化合物的合成直接以3，4-二氧亚甲基苯甲酸甲酯(III)为原料经硼氢化钠还原得到相应的醇衍生物IV，IV经三溴化磷卤化生成2，3-二氧亚甲基苄溴Vb。Vb在碳酸钾催化下，分别与(4’-羟基-苯基)-酮或(3’-羟基-苯基)-酮发生成醚得到中间体VIa和中间体VIc，VIa或VIc分别与取代氨基酰胺发生还原胺化反应得到目标产物。合成路线如下所示：
结构式中，R1、R2为氢原子、C1-C3的烷基，R3为氢原子、C1-C3的烷基、苯基或羟基取代的烷基。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1 2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺(Ia-1)的合成
1.1 3，4-二氧亚甲基苄溴(Vb)的合成
将5.8ml(0.06mol)三溴化磷溶于20ml乙醚中，缓缓滴入装有7.1g(0.05mol)3，4-二氧亚甲基苯甲醛的乙醚溶液中，于0℃下搅拌反应3h。停止反应后，加入饱和碳酸钠溶液淬灭，分液，饱和食盐水水洗后无水硫酸钠干燥8h。滤去干燥剂，减压蒸除溶剂后得到Vb的淡黄色液体8.9g，产率为83.7％。
1.2 4-(苯并[1，3]-二氧五环-5甲氧基)苯甲醛(VIa)的合成
将8.9g(0.039mol)Vb、5.3g(0.043mol)对羟基苯甲醛、16.2g(0.117mol)碳酸钾、1g碘化钾溶于80ml丙酮中，回流搅拌过夜。停止反应降至室温后过滤，减压蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集所需组分，得到VIa的白色固体7.9g，产率74.7％。
1.3 2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺(Ia-1)的合成
将1.2g(0.011mol)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIa，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到Ia-1的白色固体1.4g，产率45.1％.MS(ESI)m/z：315.3(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，5H)，6.81-6.87(m，3H)，6.54-6.59(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.73-3.76(s，2H)，3.25-3.31(s，2H).
实施例2(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(Ia-2)的合成
将1.4g(0.011mol)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIa，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到Ia-2的白色固1.2g，产率36.7％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，5H)，6.81-6.87(m，3H)，6.54-6.59(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.83-3.86(s，2H)，3.71-3.77(m，1H)，1.28-1.39(d，3H).
实施例3(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-3-甲基丁酰胺(Ia-3)的合成
将1.7g(0.011mol)L-缬氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIa，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到Ia-3的白色固体1.0g，产率28.5％。MS(ESI)m/z：357.7(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，5H)，6.81-6.87(m，3H)，6.54-6.59(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.83-3.86(s，2H)，3.51-3.52(d，1H)，2.31-2.37(m，1H)，1.28-1.39(d，6H).
实施例4(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-3-羟基丙酰胺(Ia-4)的合成
4.1L-丝氨酰胺盐酸盐的合成
将3.5g(0.0225mol)L-丝氨酸甲酯盐酸盐溶于100ml氨水中，室温下密闭反应搅拌48h。停止反应，减压蒸除氨水，加入少量稀盐酸溶解残余物，冻干，得到淡黄色固体L-丝氨酰胺盐酸盐2.8g，产率87.5％。
4.2(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-3-羟基丙酰胺(Ia-4)的合成
将1.54g(0.011mol)L-丝氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIa，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到Ia-4的白色固体1.1g，产率31.7％。MS(ESI)m/z：346.1(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，5H)，6.81-6.87(m，3H)，6.54-6.59(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，4.06-4.13(m，1H)，3.77-3.86(m，3H).
实施例5(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-2-笨基-乙酰胺(Ia-5)的合成
将1.65g(0.011mol)L-苯甘氨酰胺、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIa，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到Ia-5的白色固体1.5g，产率39.7％。MS(ESI)m/z：378.9(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.33(m，7H)，7.01-7.07(m，1H)，6.81-6.89(m，3H)，6.51-6.57(m，1H)，6.08(s，2H)，5.24(s，2H)，4.95(s，1H)，3.77-3.79(s，2H).
实施例6 2-N-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)-N-甲基-氨基-2-乙酰胺(Ia-6)的合成
将2.1g(0.006mol)Ia-1溶于30ml甲醇中，室温搅拌下加入0.33g(0.005mol)氰基硼氢化钠，反应15min。然后迅速加入1ml(0.013mol)40％的甲醛溶液，30℃反应3h。停止反应，减压蒸除溶剂，加入二氯化碳和硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到0.9g Ia-6的白色固体，产率42.1％。MS(ESI)m/z：329.3(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，5H)，6.81-6.87(m，3H)，6.54-6.59(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.73-3.76(s，2H)，3.22-3.25(s，2H)，2.54-2.59(s，3H).
实施例7(S)-2-N-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)-N-甲基-氨基-氨基-2-丙酰胺(Ia-7)的合成
将2.1g(0.006mol)Ia-2溶于30ml甲醇中，室温搅拌下加入0.33g(0.005mol)氰基硼氢化钠，反应15min。然后迅速加入1ml(0.013mol)40％的甲醛溶液，30℃反应3h。停止反应，减压蒸除溶剂，加入二氯化碳和硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到1.1g Ia-7的白色固体，产率51.4％。MS(ESI)m/z：343.4(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，5H)，6.81-6.87(m，3H)，6.54-6.59(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，，3.71-3.77(m，1H)，3.63-3.66(s，2H)，2.22-2.26(s，1H)，1.28-1.39(d，3H).
实施例82-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺(Ib-1)的合成
8.12，3-二羟基苯甲酸甲酯(II)的合成
将7.7g(0.05mol)2，3-二羟基苯甲酸溶于50ml甲醇中，室温下滴加0.5ml浓硫酸，回流搅拌过夜。停止反应降至室温后，减压蒸除溶剂得到红色固体。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液使其溶解，分液，水相中加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到II的白色固体7.8g，产率93.1％.
8.2 2，3-二氧亚甲基苯甲酸甲酯(III)的合成
将6.0g(0.036mol)II和碳酸铯(0.54mol)溶于50ml DMF中，于室温下滴加二溴甲烷11.5ml(0.54mol)。滴完后升温至110℃反应3h，停止反应待降至室温后过滤。向滤液中加入等体积的水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗后饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(6∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到III的白色固体5.2g，产率81.2％。
8.3 2，3-二氧亚甲基苯甲醇(IV)的合成
将6.7g(0.037mol)III溶于50ml四氢呋喃，加入硼氢化钠8.6g(0.223mol)，升温至65摄氏度，搅拌反应30min。停止加热和搅拌，30min内缓缓滴加完8ml甲醇，有大量气泡冒出，回流反应4h。停止反应，加入饱和氯化铵淬灭，过滤，减压蒸除四氢呋喃，加入乙酸乙酯，分液，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得到5.6g白色油状物IV，TLC显示为单斑点，直接用于下部反应，产率接近100％。
8.4 2，3-二氧亚甲基苄溴(Va)的合成
将3.1ml(0.033mol)三溴化磷溶于15ml乙醚中，于0℃下缓缓滴入装有4.5g(0.03mol)2，3-二氧亚甲基苯甲醇的乙醚溶液中，搅拌反应3h。停止反应，加入饱和碳酸钠淬灭，分液，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用Flash硅胶柱层析分离，以石油醚∶乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到5.8g黄色油状物V a，产率90.6％.
8.5 4-(苯并[1，3]-二氧五环-4-甲氧基)苯甲醛(VIb)的合成
将5.8g(0.025mol)Va、3.3g(0.027mol)对羟基苯甲醛、10.2g(0.076mol)碳酸钾和1g碘化钾加入40ml丙酮中，回流反应过夜。停止反应，过滤，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液，水相中加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，收集所需组分，得到VIb的白色固体5.1g，产率78.2％.
8.62-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺(Ib-1)的合成将1.2g(0.011mol)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIb，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Ib-11.4g，产率45.1％.MS(ESI)m/z：315.1(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，4H)，6.81-6.87(m，5H)，6.04-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.73-3.76(s，2H)，3.25-3.26(s，2H)。
实施例9(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(Ib-2)的合成
将1.4g(0.011mol)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIb，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Ib-21.2g，产率36.7％。MS(ESI)m/z：329.3(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，4H)，6.81-6.87(m，5H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.83-3.86(s，2H)，3.71-3.77(m，1H)，1.28-1.39(d，3H).
实施例10(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-3-甲基丁酰胺(Ib-3)的合成
将1.7g(0.011mol)L-缬氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIb，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Ib-31.3g，产率36.5％。MS(ESI)m/z：357.7(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，4H)，6.81-6.87(m，5H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.83-3.86(s，2H)，3.51-3.52(d，1H)，2.31-2.37(m，1H)，1.28-1.39(d，6H).
实施例11 (S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-3-羟基丙酰胺(Ib-4)的合成
将1.54g(0.011mol)L-丝氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIb，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Ib-41.0g，产率29.0％。MS(ESI)m/z：346.1(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，4H)，6.81-6.87(m，5H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，4.06-4.13(m，1H)，3.77-3.86(m，3H).
实施例12(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-2-笨基-乙酰胺(Ib-5)的合成
将1.65g(0.011mol)L-苯甘氨酰胺、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIb，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Ib-51.5g，产率39.7％。MS(ESI)m/z：378.9(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.25-7.34(m，9H)，6.81-6.89(m，5H)，6.08(s，2H)，5.24(s，2H)，4.85(s，1H)，3.77-3.79(s，2H).
实施例13 2-N-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)-N-甲基-氨基-氨基-2-乙酰胺(Ib-6)的合成
将2.1g(0.006mol)Ib1溶于30ml甲醇中，室温搅拌下加入0.33g(0.005mol)氰基硼氢化钠，反应15min。然后迅速加入1ml(0.013mol)40％的甲醛溶液，30℃反应3h。停止反应，减压蒸除溶剂，加入二氯化碳和硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到0.9g白色固体Ib-6，产率42.1％。MS(ESI)m/z：329.3(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，4H)，6.81-6.87(m，5H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.73-3.76(s，2H)，3.22-3.25(s，2H)，2.54-2.59(s，3H).
实施例14(S)-2-N-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)-N-甲基-氨基-2-丙酰胺(Ib-7)的合成
将2.1g(0.006mol)(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(Ib2)溶于30ml甲醇中，室温搅拌下加入0.33g(0.005mol)氰基硼氢化钠，反应15min。然后迅速加入1ml(0.013mol)40％的甲醛溶液，30℃反应3h。停止反应，减压蒸除溶剂，加入二氯化碳和硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到1.1g白色固体Ib-7，产率51.4％。MS(ESI)m/z：343.4(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，4H)，6.81-6.87(m，5H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，，3.71-3.77(m，1H)，3.63-3.66(s，2H)，2.22-2.26(s，1H)，1.28-1.39(d，3H).
实施例152-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺(Ic-1)的合成
3.13-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲醛(VIc)的合成
将9.6g(0.045mol)3，4-二氧亚甲基苄溴、6.0g(0.049mol)间羟基苯甲醛和16.0g(0.049mol)碳酸铯溶于80ml DMF中，40℃搅拌反应夜。停止反应后，待降至室温后过滤。向滤液中加入等体积的水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，按照饱和碳酸氢钠溶液-水-饱和食盐水的顺序水洗，无水硫酸钠干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到VIc的白色固体9.7g，产率84.2％。
3.22-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺的合成
将1.2g(0.011mol)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIc，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Ic-11.4g，产率45.1％.MS(ESI)m/z：315.3(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，3H)，7.01-7.03(m，2H)，6.81-6.87(m，3H)，6.54-6.59(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.73-3.76(s，2H)，3.25-3.31(s，2H).
实施例16(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(Ic-2)的合成
将1.4g(0.011mol)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIc，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Ic-21.2g，产率36.7％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，3H)，7.01-7.03(m，2H)，6.81-6.87(m，3H)，6.54-6.59(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.83-3.86(s，2H)，3.71-3.77(m，1H)，1.28-1.39(d，3H).
实施例17(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-甲氧基)苯甲基)氨基-3-甲基丁酰胺(Ic-3)的合成
将1.7g(0.011mol)L-缬氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VIc，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Ic-31.0g，产率28.5％。MS(ESI)m/z：357.7(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，3H)，7.01-7.03(m，2H)，6.81-6.87(m，3H)，6.54-6.59(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.83-3.86(s，2H)，3.51-3.52(d，1H)，2.31-2.37(m，1H)，1.28-1.39(d，6H)。
实施例182-(3-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺(Id-1)的合成
4.1 3-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲醛(VId)的合成
将7.5g(0.033mol)2，3-二氧亚甲基苄溴、4.5g(0.036mol)间羟基苯甲醛和13.5g(0.099mol)碳酸钾溶于80ml DMF中，40℃搅拌反应夜。停止反应后，待降至室温后过滤。向滤液中加入等体积的水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，按照饱和碳酸氢钠溶液-水-饱和食盐水的顺序水洗，无水硫酸钠干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到白色固体VId6.3g，产率74.8％。
4.22-(3-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-乙酰胺(Id-1)的合成
将1.2g(0.011mol)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VId，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Id-11.4g，产率45.1％.MS(ESI0)m/z：315.1(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)，6.78-6.85(m，5H)，6.04-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.73-3.76(s，2H)，3.25-3.26(s，2H)。
实施例19(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-丙酰胺(Id-2)的合成
将1.4g(0.011mol)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VId，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Id-21.2g，产率36.7％。MS(ESI)m/z：329.3(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)，6.78-6.85(m，5H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.83-3.86(s，2H)，3.71-3.77(m，1H)，1.28-1.39(d，3H)。
实施例20(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-4-甲氧基)苯甲基)氨基-3-甲基丁酰胺(Id-3)的合成
将1.7g(0.011mol)L-缬氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)VId，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到白色固体Id-31.3g，产率36.5％。MS(ESI)m/z：357.7(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.16-7.24(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)，6.78-6.85(m，5H)，6.06-6.07(s，2H)，5.14-5.16(s，2H)，3.83-3.86(s，2H)，3.51-3.52(d，1H)，2.31-2.37(m，1H)，1.28-1.39(d，6H).
实施例21小鼠福尔马林模型评价腹腔给药的镇痛作用
将ICR(CD-1)雄性小鼠(体重在22～25g)随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组6只，按照10mg/kg剂量，腹腔注射给药后放入PVC观察箱中适应。30min后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，分别记录早期反应(0-5min，I相)和晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间，根据观察时间内小鼠舔舐时间长短，评价受试化合物的镇痛活性。实验数据以标准差±标准误的形式表示，舔舐时间越短，说明化合物物的镇痛效果越好。
表1腹腔给药实验结果
实施例22小鼠福尔马林模型评价灌胃给药的镇痛作用
将小鼠随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组6只，按照20mg/kg剂量，灌胃给药后放入PVC观察箱中适应。1小时后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，分别记录早期反应(0-5min，I相)和晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间，根据观察时间内小鼠舔舐时间长短，评价受试化合物的镇痛活性。舔舐时间越短，说明化合物物的镇痛效果越好。
表2灌胃给药实验结果
实施例23小鼠福尔马林模型评价灌胃给药的镇痛作用持续时间
将小鼠随机分组、每组3只，按照20mg/kg剂量分别灌胃给于阳性药物和待测化合物，放入PVC观察箱中适应。分别于1小时、2小时、4小时、8小时和16小时后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，分别记录早期反应(0-5min，I相)和晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间，根据观察时间内小鼠舔舐时间长短，评价受试化合物的镇痛活性。
表3灌胃给药后不同时间的镇痛作用
实施例24对HERG通道阻滞作用的评价
为了考察目标化合物的心脏副作用，测定了目标化合物对HERG通道阻滞作用。
使用全自动膜片钳Qpatch16X，对不同浓度的Ralfinamide和Id-2，按照由低到高的顺序分别作用于稳定表达HERG通道的CHO HERG DUO细胞，记录方对HERG钾通道电流的影响。通过量效曲线拟合，求得其IC50。
表4 HERG通道阻滞作用的评价结果
| 药物 | 测定细胞数 | IC50(μM) |
| Ralfinamide | 8 | 27.02±11.24 |
| Id-2 | 5 | 39.46±15.33 |
Claims (6)
1.结构式Id所示化合物，或其非毒性药学上可接受的盐：
其中，R1、R2为氢原子，R3为C1-C3的烷基，与R3相连的碳原子为S构型。
2.权利要求1所述的化合物或其非毒性药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
3.含有权利要求1或2所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。
4.权利要求3的药物组合物，其为溶液剂、片剂、胶囊或注射剂。
5.权利要求3或4的药物组合物，其通过注射途径给药或口服给药。
6.权利要求1或2所述的化合物或其非毒性药学上可接受的盐，或权利要求3-5任一项所述的药物组合物在制备镇痛药中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |