ES2352739T3 - 2-aminoacetamidas sustituidas y el uso de las mismas. - Google Patents

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Abstract

Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos. X es O, y n es 0 o 1, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aliviar el dolor en un mamífero.

Description

Antecedentes de la invención Campo de la invención [0001] Esta invención está dentro del campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a 2-aminoacetamidas sustituidas y el descubrimiento de que estos compuestos actúan bloqueando los canales de sodio (Na+).
Antecedentes de la técnica relacionada [0002] Se ha demostrado que varias clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluso anestésicos locales como lidocaina y bupivacaina, antiarrítmicos como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos como lamotrigina, fenitoina y carbamacepina, comparten un mecanismo común de acción bloqueando o modulando la actividad de los canales de Na+ (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)). Se considera que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo con el flujo de entrada rápido de iones Na+. [0003] Recientemente, se ha comprobado que otros bloqueantes de canales de Na+, como BW619C89 y lifaricina, son neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal y están siendo utilizados actualmente en ensayos clínicos (Graham y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown y col., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995); SCRIP 1870:8 (1993); SCRIP 1773:1 (1992)) [0004] La actividad neuroprotectora de los bloqueantes de los canales de Na+ se debe a su eficacia para disminuir la concentración extracelular de glutamato durante la isquemia inhibiendo la liberación de este aminoácido neurotransmisor excitotóxico. Determinados estudios han mostrado que, a diferencia de los antagonistas del receptor de glutamato, los bloqueantes de canales de Na+ previenen el daño hipóxico a la sustancia blanca de mamíferos (Stys y col., J. Neurosci. 12:430-439 (1992)). Por tanto, pueden ofrecer ventajas para tratar determinadas tipos de ictus o traumatismos neuronales donde el daño de las vías de la sustancia blanca es prominente. [0005] Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueante de canales de Na+ es el riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga la supervivencia en una subpoblación de pacientes con ELA (Bensimm y col., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994) y, posteriormente, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la ELA. Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, ocasionalmente se utiliza carbamazepina, lidocaína y fenitoína para tratar el dolor neuropático, como el debido a la neurología del trigémino, neuropatía diabética y otras formas de daño nervioso (Taylor y Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)) y carbamazepina y
lamotrigina se han utilizado para el tratamiento de la depresión maníaca (Denicott y col., J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)). [0006] Se ha establecido que hay al menos de cinco a seis sitios en los canales de Na+ sensible al voltaje a los que se unen neurotoxinas de forma específica (Catterall,
5 W.A., Science 242:50-61 (1988)). Adicionalmente, determinados estudios han mostrado que los tratamientos antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales cuyas acciones están mediadas por canales de Na+, ejercen su acción mediante la interacción con el lado intracelular del canal de Na+ e inhibiendo alostéricamente la interacción con el sitio 2 del receptor de neurotoxinas (Catterall, W.A., Ann. Rev.
10 Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)). [0007] En la publicación de solicitud internacional PCT WO 90/14334 y en el documento WO 97/05102 se describen derivados 2-(4-sustituidos)-bencilamino-2metil-propanamida representados por la Fórmula I:
imagen1
15 donde n es 0-3; X es O, S, CH2 o NH; R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, hidróxido, alcoxi C1-4 o trifluorometilo; R2, R3 y R4 son independientemente cada uno hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7. Se describe que los compuestos son útiles como antiepilépticos, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y como agentes neuroprotectores, p. ej., par ala prevención o
20 tratamiento de pérdida neuronal asociada con ictus, hipoxia, isquemia, traumatismo del SNC, hipoglucemia o cirugía, y en el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, demencia causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), demencia por infarto e infecciones o inflamación
25 en el cerebro; también pueden usarse como fármacos antidepresivos, hipnóticos y antiespásticos y en el tratamiento del daño ocular y la retinopatía. Sin embargo, no se describe su mecanismo de acción. [0008] En el documento US-A-4.927.835 se describen derivados de acilfenol para el tratamiento del dolor.
Resumen de la invención [0009] La presente invención se refiere al tratamiento de un trastorno que responde al bloqueo de los canales de sodio como se especifica en las reivindicaciones, en un mamífero que sufre debido a este, administrando una cantidad eficaz de un
5 compuesto de Fórmula II como se describe en este documento. [0010] La presente invención proporciona, en consecuencia, el uso de un compuesto que tiene la Fórmula II
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
10 R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos. X es O, y
15 n es 0 o 1, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aliviar el dolor en un mamífero. [0011] La presente invención también proporciona un compuesto que tiene la Fórmula II para uso en un procedimiento de tratamiento, prevención o alivio del dolor. Descripción detallada de la invención
20 [0012] La presente invención presenta el descubrimiento de que los compuestos de Fórmula II actúan como bloqueantes del canal de Na+. En vista de este descubrimiento, los compuestos de Fórmula II son útiles para el tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los canales de iones de sodio. [0013] Los compuestos de Fórmula II se definen como anteriormente.
25 [0014] Entre los compuestos preferidos que están dentro del alcance de la Fórmula II, se incluyen compuestos en los que A1 y A2 son ambos restos fenilo, que están cada uno independiente y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ciano, alcoxi C1-6 o ariloxi C6-10; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-10; O ó S. [0015] Entre los compuestos preferidos dentro de la Fórmula II también se incluyen aquellos compuestos en los que A1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido a partir del grupo compuesto por fenilo y naftilo, y A2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, seleccionado entre el grupo compuesto por naftilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, bifenilmetilo y trifenilmetilo. [0016] Compuestos adicionales preferidos dentro de la Fórmula II son aquellos compuestos donde A1 es un grupo naftilo opcionalmente sustituido y A2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por fenilo, 3,4metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y naftilo. [0017] Entre los ejemplos de compuestos preferidos que pueden emplearse en esta invención se incluyen, sin limitación:
2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-metilendioxifenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-metilendioxibenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(6-bromo-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-nitrofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,5-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-clorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-metilfenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida y 2-(4-(5-indanoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
[0018] Puesto que los compuestos de Fórmula II son bloqueantes de los canales de sodio (Na+), pueden tratarse varias enfermedades y afecciones mediadas por el flujo de entrada de iones de sodio empleando estos compuestos. Por tanto, se describen el uso de estos compuestos en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar la pérdida neuronal asociada con ictus, isquemia global y focal, traumatismo del SNC, hipoglucemia y cirugía, traumatismo de la médula espinal: así como para tratar o aliviar enfermedades neurodegenerativas, como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, tratamiento o alivio de la ansiedad, convulsiones, glaucoma, migrañas y calambres musculares. Los compuestos de Fórmula II son también útiles como depresivos antimaníacos, como anestésicos locales y antiarrítmicos, así como para tratar, prevenir o aliviar el dolor, incluyendo
5 dolor quirúrgico, crónico y neuropático. En cada caso, los usos descritos requieren la administración a un animal que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un bloqueante de canales de sodio de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0019] Específicamente, las 2-aminoacetamidas sustituidas preferidas están
10 representadas por las Fórmulas III-VI. En particular, una realización preferida está representada por las Fórmulas III y IV:
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, n, A1 y A2 son como se definió previamente con respecto a la Fórmula II; y
15 R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrogeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente saturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano,
20 acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol, o R9 y R10 o R11 y R12 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo. Ejemplos de enlaces formados por R9 y R10 o R11 y R12 en conjunto son -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R18)CH2-, -CH2CH2N(R18)CH2-, -CH2N(R18)CH2CH2-y -CH=CH-CH=CH-; donde R18 es
hidrogeno, alquilo o cicloalquilo; siempre que, cuando A2 en la Fórmula III es un fenilo opcionalmente sustituido, entonces R9 y R10 o R11 y R12 forman junto con los átomos de carbono a los que se unen un carbociclo o un heterociclo. R13, R14, R15, R16 y R17 son independientemente hidrogeno, halo, haloalquilo, arilo,
5 cicloalquilo, heterociclo saturado o parcialmente saturado, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol, o
10 uno de R13 y R14 oR14 y R15 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo. Ejemplos de enlaces formados por R13 y R14, R14 y R15, R15 y R16 o R16 y R17 en conjunto son -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, (CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R18)CH2-, -CH2CH2N(R18)CH2-, -CH2N(R18)CH2CH2y -CH=CH-CH=CH-; donde R18 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo; siempre que
15 cuando A1 en la Fórmula IV es un fenilo opcionalmente sustituido, entonces R13 y R14, R14 y R15, R15 y R16 o R16 y R17 forman junto con los átomos de carbono a los que se unen un carbociclo o un heterociclo. [0020] Los valores preferidos de A2 en la Fórmula III incluyen 3,4metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y naftilo.
20 [0021] Los valores preferidos de A1 en la Fórmula IV incluyen 3,4metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y naftilo. [0022] Otra realización preferida de la invención incluye el uso de 2aminoacetamidas sustituidas representadas por la Fórmula V y la Fórmula VI: o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde [0023] R1-R7, R9-R12, R13-R17, n y X se definen como previamente con respecto a las Fórmulas II, III y IV; y [0024] A, B, C, D y E son carbono. [0025] En general, los compuestos preferidos de Fórmulas II-VI son aquellos compuestos donde R1 y R2 son hidrógeno, metilo o etilo. [0026] Los valores preferidos de R9-R12 y R13-R17, con respecto a las Fórmulas IIVI incluyen hidrogeno, halo, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10 alquilo (C1-C6), arilo C6C10 alquenilo (C2-C6), arilo C6-C10 alquinilo (C2-C6), hidroxialquilo C1-C6, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido C1-C6, hidroxi, tiol, aciloxi C1-C6, azido, alcoxi C1-C6 y carboxi. Alternativamente, R9 y R10 o R11 y R12 o dos R13 hasta R17 adyacentes pueden formar un puente seleccionado entre el grupo formado por -OCH2-O-, -(CH2)3, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R18)CH2-, -CH2CH2N(R18)CH2-, CH2N(R18)CH2CH2-y -CH=CH-CH=CH-, donde R18 es hidrogeno o alquilo C1-C6. Más preferiblemente, al menos uno, dos o tres de R9, R10, R11 y R12 son hidrógeno. Más preferiblemente, al menos uno, dos o tres de R13 a R17 son hidrógeno. [0027] Un subgrupo preferido adicional de compuestos 2-aminoacetamida sustituidos para su uso en la presente invención incluye a los compuestos de Fórmula II, donde A1 y A2 son restos fenilo, que A2 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C16, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 o trifluorometilo; cada uno de R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son metilo y R5-R7 son independientemente alquilo C1-4.
imagen1
[0028]
Entre los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención se
incluyen:
2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(3,4-metilendioxifenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(3,4-metilendioxibenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(2,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(3,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(6-Cloro-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(4-nitrofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
2-(4-(3,5-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-clorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-metilfenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida y 2-(4-(5-indanoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
[0029] Los grupos arilo útiles son arilo C6-14, especialmente arilo C6-10. Entre los grupos arilo C6-14 típicos se incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo. [0030] Entre los grupos cicloalquilo útiles se incluyen grupos cicloalquilo C3-8. Entre los grupos cicloalquilo típicos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y cicloheptilo. [0031] Los grupos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles son grupos cicloalquilo como los definidos anteriormente, así como grupos cicloalquenilo, como ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
[0032]
Entre los grupos halo o halógeno útiles se incluyen flúor, cloro, bromo y
yodo.
[0033]
Entre los grupos alquilo útiles se incluyen grupos alquilo C1-10 de cadena
recta y ramificada, más preferible grupos alquilo C1-6. Entre los grupos alquilo C1-10 típicos se incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tercbutilo, 3-pentilo, hexilo y octilo. También se contempla un grupo trimetileno sustituido en dos posiciones colindantes del anillo benceno de los compuestos utilizados según la invención. [0034] Entre los grupos alquenilo útiles se incluyen grupos alquenilo C2-6, preferiblemente alquenilo C2-4. Entre los grupos alquenilo C2-4 típicos se incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo y sec-butenilo. [0035] Entre los grupos alquinilo útiles se incluyen grupos alquinilo C2-6, preferiblemente alquinilo C2-4. Entre los grupos alquinilo C2-4 típicos se incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo y 2-butinilo. [0036] Entre los grupos arilaquilo útiles se incluye cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente. Entre los grupos típicos se incluyen bencilo, fenetilo y naftilmetilo. [0037] Entre los grupos arilalquenilo útiles se incluye cualquiera de los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente.
[0038] Entre los grupos arilalquinilo útiles se incluye cualquiera de los grupos alquinilo C2-4 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente. Entre los grupos típicos se incluyen feniletinilo y fenilpropinilo. [0039] Entre los grupos cicloalquilalquilo útiles se incluye cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos cicloalquilo mencionados anteriormente. [0040] Entre los grupos haloalquilo útiles se incluyen grupos alquilo C1-10 sustituidos por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, p. ej., grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluorometilo, 1,1-difluoroetilo y triclorometilo. [0041] Entre los grupos hidroxialquilo útiles se incluyen grupos alquilo C1-10 sustituidos por hidroxi, p. ej., grupos hidroximetilo, hidroetilo, hidroxipropilo y hidroxibutilo. [0042] Entre los grupos alcoxi útiles se incluyen oxígeno sustituido por uno de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente. [0043] Entre los grupos alquiltio útiles se incluyen azufre sustituido por uno de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente. [0044] Los grupos acilamino útiles son cualquier acilo C1-6 (alcanoilo) unido a un nitrógeno amino; p. ej., acetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido así como grupos acilo sustituidos C2-6 sustituidos con arilo. [0045] Los grupos aciloxi útiles son cualquier acilo C1-6 (alcanoilo) unido a cualquier grupo oxi (-O-), p. ej., acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi y hexanoiloxi. [0046] Entre los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles se incluyen grupos tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo y pirazonilinilo. [0047] Entre los grupos heterocicloalquilo útiles se incluye cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos heterocíclico mencionados anteriormente. [0048] Entre los grupos heteroarilo útiles se incluye cualquiera de los siguientes: tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, triantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, indolicinilo,
isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalcinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 5aHcarbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, isotiazolilo, fenotiacinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxacinilo, 1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona, 7-aminoisocumarino, pirido[1,2a]pirimidin-4-ona, 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, 4-nitrobenzofurazano, bencimidazolilo, 2oxindolilo y 2-oxobencimidazolilo. Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, este átomo de nitrógeno puede estar en forma de un N-óxido, p. ej., un N-óxido de piridilo, N-óxido de piracinilo y N-óxido de pirimidinilo. [0049] Entre los grupos heteroarilalquilo útiles se incluye cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. [0050] Entre los grupos heteroarilalquenilo útiles se incluye cualquiera de los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. [0051] Entre los grupos heteroarilalquinilo útiles se incluye cualquiera de los grupos alquinilo C2-4 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. [0052] Entre los grupos amino útiles se incluyen –NH2, -NHR19 y -NR19R20, donde R19 y R20 son grupos alquilo o cicloalquilo C1-10 como se ha definido anteriormente. [0053] Los grupos aminocarbonilo útiles son grupos carbonilo sustituidos por – NH2, -NHR19 y –NR19R20, donde R19 y R20 son grupos alquilo C1-10. [0054] Entre los sustituyentes opcionales de cualquier de los anillos de arilo, heterocíclicos, heteroarilo y cicloalquilo de las Fórmulas II-VI se incluye cualquier de los grupos halo, haloalquilo, arilo, heterociclo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arialquilo, arialquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo y alquiltiol mencionados anteriormente. Entre los sustituyentes opcionales preferidos se incluyen: halo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, nitro, alquilo, alcoxi y amino. [0055] Algunos de los compuestos de Fórmula II pueden existir como isómeros ópticos y la invención incluye el uso tanto de mezclas racémicas de estos isoméros
ópticos como los enantiómeros individuales que pueden separarse según procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. [0056] Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos como clorhidrato, bromhidrato, fosfato,
5 sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, ácido acético, ácido dicloroacético y oxalato. [0057] Se describen compuestos de uso en un procedimiento para tratar trastornos que responden al bloqueo de los canales de sodio en animales que sufren de los mismos. Las realizaciones preferidas particulares de la 2-aminoacetamida sustituida
10 para su uso en este procedimiento están representadas por la Fórmula II previamente definida. [0058] Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia o por los procedimientos nuevos descritos en este documento.
15 [0059] Pueden emplearse los procedimientos descritos en la solicitud PCT publicada WO97/05102 para sintetizar los compuestos de fórmula II. [0060] Los compuestos con Fórmulas II-VI pueden prepararse como se ilustra en los ejemplos de reacciones del Esquema I. Los demás esquemas se proporcionan como referencia.
20 Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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[0061] Se evaluó la actividad bloqueante de los canales de sodio de los compuestos de Fórmula II mediante ensayos electrofisiológicos en neuronas del hipocampo disociadas. Estos compuestos también pudieron evaluarse por su capacidad
de unión a los canales de sodio dependientes de voltaje neuronal usando membranas prosencefálicas de rata y [3H]BTX-B. [0062] Los canales de sodio son proteínas transmembrana grandes que se expresan en diversos tejidos. Son canales sensibles al voltaje y responsables del aumento rápido de la permeabilidad del Na+ en respuesta a la despolarización asociada con el potencial de acción en muchas células excitables, como músculo, nervio y células cardíacas. [0063] Un aspecto de la presente invención es el descubrimiento del mecanismo de acción de los compuestos descritos en este documento como bloqueantes específicos de canales de Na+. En un aspecto de la presente invención se ha descubierto que los compuestos descritos en la solicitud de publicación internacional WO 97/05102 son bloqueantes específicos de canales de Na+. En función del descubrimiento de este mecanismo, se contempla que estos compuestos, así como los nuevos compuestos descritos en este documento, son útiles para tratar o prevenir la pérdida neuronal debido a una isquemia focal o global, y para tratar o prevenir los trastornos neurodegenerativos como ELA, ansiedad y epilepsia. También se prevé que sean eficaces para tratar, prevenir o aliviar el dolor neuropático, el dolor quirúrgico y el dolor crónico. También se prevé que los compuestos sean útiles como antiarrítmicos, anestésicos y depresivos antimaníacos. [0064] La presente invención se dirige al uso de los compuestos de Fórmula II que son bloqueantes de los canales de sodio sensibles a voltaje. Según la presente invención, aquellos compuestos que tienen propiedades bloqueantes de canales de sodio preferidos muestran una CI50 de aproximadamente 100 μM o menos en el ensayo electrofisiológico descrito en este documento. Preferiblemente, los compuestos de Fórmula II muestran una CI50 de 10 μM o menos. Más preferiblemente, los compuestos muestran una CI50 de aproximadamente 1,0 μM o menos. La actividad bloqueante de los canales de Na+ por las 2-aminoacetamidas sustituidas descritas en el documento WO 97/05102, así como los compuestos de Fórmula II, puede comprobarse mediante los siguientes ensayos electrofisiológico y de unión.
Ensayo electrofisiológico:
[0065] Preparación de células: los cultivos rápidos de neuronas de hipocampo de rata se prepararon diariamente usando una modificación de los procedimientos descritos previamente (Kuo y Bean, Mol. Pharm. 46:716-725 (1994)). Brevemente, se aislaron hipocampos procedentes de los cerebros de crías de rata de 3-11 días (Sprague-Dawley; Charles River) y se seccionaron manualmente en cortes transversales de 0,5-1 mm (Whittemore y Koerner, Eur. J. Pharm. 192:435-438 (1991)). Los cortes se incubaron durante al menos 30 minutos a temperatura ambiente (20-24ºC) en un medio oxigenado (NaCl 124 mM, KCl 3,3 mM, MgSO4 2,4 mM, CaCl2 2,5 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 26 mM, pH = 7,4) con burbujeo continuo de CO2 al 5%/O2 al 95%. Antes de su registro, se transfirieron 4-5 cortes a un medio de disociación oxigenado (NaSO4 82 mM, K2SO4 30 mM, MgCl2 3 mM, HEPES 2 mM, NaHCO3 26 mM, rojo fenol al 0,001%, pH = 7,4) que contenía proteasa XXIII a 3 mg/ml (Sigma, St. Louis, MO) y se incubaron durante 10-15 minutos a 37ºC, mientras se burbujea continuamente con CO2 al 5%/O2 al 95%. La digestión enzimática se determinó mediante la transferencia de los cortes al medio de disociación sin bicarbonato, suplementado con albúmina de suero bovino a 1 mg/ml e inhibidor de tripsina a 1 mg/ml (Sigma, St. Louis, MO). Los cortes se transfirieron a continuación a una placa de cultivo de 35 mm que contenía medio de disociación sin bicarbonato y se trituraron con una pipeta Pasteur de vidrio pulido al fuego para separar células individuales. Se permitió que las células se depositaran en esta placa durante ~30 minutos y, a continuación, se utilizaron para realizar los registros eléctricos.
[0066] Registros de pinzamiento zonal de las corrientes de Na+ sensibles al voltaje: los registros de pinzamiento zonal de células completas se hicieron usando una técnica de pinzamiento zonal convencional (Hamill y col., Pfluegars Arch. 391:85-100 (1981)) con un amplificador Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA). Los registros se hicieron durante las 2-3 horas después de la disociación de neuronas. La cámara de registro se superfundió continuamente con solución de Tyrode (NaCl 156 mM, KCl 3,5 mM, CaCl2 2 mM, NaHCO3 5 mM, HEPES 10 mM, glucose 10 mM, pH 7.4) a una velocidad de aproximadamente 1 ml/min. Se obtuvieron pipetas de pared delgada estirando pipetas desechables Clay Adams Accu-Fill 90 Micropet de 100 μl (Becton, Dickenson and Company, Parsipanny, NJ), se pulieron al fuego y se siliconaron (Dow-Corning, Midland, MI). Las resistencias de las pipetas oscilaban de 1 a 3 MΩ cuando las pipetas se llevaban con una solución interna que contenía (en mM): CsF 130, NaCl 20, CaCl2 1, MgCl2 2, EGTA 10, HEPES 10, pH ajustado a 7,4 con CsOH. Los fármacos y los lavados intermedios se aplicaron a lo largo de una matriz lineal de tubos alimentadores (Drummond Microcaps, 2-Pl, 64 mm de longitud). Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) hasta obtener una solución madre de 10 mM, que se diluyó posteriormente en solución de Tyrode para obtener concentraciones finales de 0,1-20 μM. A la concentración más alta (1%), el DMSO inhibía el tamaño de la corriente de Na+ sólo ligeramente. Las corrientes se registraron a temperatura ambiente (22-25ºC), se filtraron a 5 kHz con un filtro Bessel 4-pole, se digitalizaron a intervalos de 20-50 μs se almacenaron usando una interfaz analógico/digital Digidata 1200 con software Pclamp6/Clampex (Axon Instruments). La resistencia residual de las series oscilada de 0,4 a 0,8 MΩ después de la compensación parcial (típicamente ~90%). La potencia inhibitoria de los fármacos se evaluó determinando la reducción en la amplitud del pico de corrientes de Na+ inducidas por el aumento de las concentraciones de los productos comprobados. Las corrientes de Na+ fueron inducidas por voltajes de membrana por etapas desde potenciales basales a lo largo del intervalo de -100 mV a -50 mV hasta un potencial de pulso de -10 mV. La duración del pulso de prueba fuera de 5-10 ms, repetido a una frecuencia ≤ 1Hz. Las curvas concentración-inhibición se ajustaron con la ecuación 1:
I/Icontrol = 1/(1 + ([compuesto])/CI50)) Ec. 1 en la que Icontrol es la corriente de Na+ máxima en ausencia de antagonista, [compuesto] es la concentración de fármaco y CI50 es la concentración de compuesto que produce una inhibición mitad de la máxima. Ensayo de unión: [0067] La capacidad de los compuestos de Fórmula II para modular el sitio 1 o el sitio 2 del canal de Na+ se determinó siguiendo los procedimientos descritos por completo en Yasushi, J. Biol. Chem. 261:6149-6152 (1986) y Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 (1983), respectivamente. Se usaron membranas prosencefálicas de rata como fuente de proteínas de canales de Na+. Los ensayos de unión se realizaron en cloruro de colina 130 μM a 37ºC durante 60 minutos de incubación con [3H]saxitoxina y [3H]batracotoxina como ligandos marcados radiactivamente para el sitio 1 y para el sitio 2, respectivamente. [0068] Los compuestos de Fórmula II pueden ser probados por su actividad anticonvulsiva in vivo tras la inyección iv o ip usando varias pruebas anticonvulsivas en ratones (modelo de convulsiones audiogénicas en ratones DBA-2, convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratones, prueba de convulsiones provocadas por el electrochoque máximo (MES)). [0069] La actividad neuroprotectora de los compuestos puede comprobarse tras una isquemia focal y global producida en ratas o en gerbos según los procedimientos descritos en Buchan y col. (Stroke, uppI 148-152 (1993)), Sheardown y col. (Eur. J. Pharmacol. 236:347-353 (1993)) y Graham y col. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276:1-4 (1996)).
[0070] La actividad neuroprotectora de los compuestos puede comprobarse tras una lesión traumática de la médula espinal según los procedimientos descritos en Wrathall y col. (Exp. Neurology 137:119-126 (1996)) e Iwasaki y col. (J. Neuro Sci.
134: 21-25 (1995)). [0071] Entre las composiciones útiles según esta invención se incluyen todas las composiciones en las que los compuestos de Fórmula II están contenidos en una cantidad que es eficaz para obtener su objetivo pretendido. Mientras que las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades eficaces de cada componente está dentro de las habilidades de la técnica. Típicamente, los compuestos pueden administrarse a mamíferos, p. ej., humanos, por vía oral a una dosis de 0,0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por día del peso corporal del mamífero que está siendo tratado de epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, anestesia, arritmia, depresión maníaca y dolor. Para la inyección intramuscular, generalmente la dosis es aproximadamente la mitad de la dosis oral. [0072] En el tratamiento o prevención de la pérdida neuronal en isquemia global y focal, traumatismo cerebral y de médula espinal, hipoxia, hipoglucemia, estado epiléptico y cirugía, el compuesto puede administrarse mediante inyección intravenosa a una dosis de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 10 mg/kg. [0073] La dosis unidad oral puede comprenden de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg del compuesto. La dosis unidad puede administrarse una o más veces al día como uno o más comprimidos, que contienen cada uno de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, convenientemente de aproximadamente 0,25 a 50 mg del compuesto o sus solvatos. [0074] Además de la administración del compuesto como producto químico sin elaborar, los compuestos de Fórmula II pueden administrarse como parte de una preparación farmacéutica que contiene vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Preferiblemente, las preparaciones, especialmente aquellas preparaciones que pueden administrarse por vía oral y que pueden usarse para el tipo de administración preferida, como comprimidos, grageas y cápsulas, y también preparaciones que pueden administrarse por vía rectal, como supositorios, así como soluciones adecuadas para la administración mediante inyección o por vía oral, contienen de aproximadamente el 0,01 al 99%, preferiblemente de aproximadamente el 0,25 al 75 por ciento del compuesto o compuestos activos, junto con el excipiente. [0075] Las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de Fórmula II también pueden usarse según la presente invención. Las sales de adición de ácido se forman mezclando una solución de la 2-aminoacetamida en particular de Fórmula II con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico y ácido dicloroacético. Las sales básicas se forman mezclando una solución de la 2aminoacetamida en particular de Fórmula II con una solución de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable como hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de colina y carbonato sódico. [0076] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de Fórmula II. Los más destacados entre estos animales son los mamíferos, p. ej., humanos, aunque la invención no pretende ser tan limitada. [0077] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por cualquier medio que logre la finalidad pretendida. Por ejemplo, la administración puede ser por vías parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica o bucal. Alternativamente, o de forma concurrente, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, el estado de salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. [0078] Las preparaciones farmacéuticas se fabrican de una forma conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, obtención de grageas, disolución o liofilización. Por tanto, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse mediante la combinación de compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los compuestos auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener los núcleos de los comprimidos o grageas. [0079] Los excipientes adecuados son, en particular, cargas como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo, fosfato tricálcico o fosfato cálcico de hidrógeno, así como aglutinantes, como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes de desintegración, tales como los almidones mencionados anteriormente y, también, almidón carboximetilo, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, como alginato sódico. Entre los compuestos auxiliares se incluyen, sobre todo, agentes de regulación del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, como estearato de magnesio o estearato cálcico y/o polietilenglicol. Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados, que, si se desea, sean resistentes a los jugos gástricos. Con este fin, pueden utilizarse soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, lacas en solución y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse soluciones colorantes o pigmentos a los comprimidos o a las grageas recubiertas para, por ejemplo, su identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos. [0080] Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos que pueden mezclarse con cargas, como lactosa, aglutinantes, como almidones, y/o lubricantes, como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos preferiblemente se disuelven o resuspenden en líquidos adecuados, como aceites grasos o parafina líquida. Además, pueden añadirse estabilizantes. [0081] Entre las preparaciones farmacéuticas posibles que pueden usarse por vía rectal se incluyen, por ejemplo, supositorios, que están compuestos de una combinación de uno o más compuestos activos con una base para supositorios. Las bases para supositorios idóneas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos parafínicos. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que están compuestas por una combinación de los compuestos activos con una base. Entre los posibles materiales base se incluyen triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos parafinados.
[0082] Entre las formulaciones idóneas para la administración parenteral se incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos, como suspensiones oleosas apropiadas para inyección. Entre los solventes o vehículos lipófilos adecuados se incluyen ácidos grasos, por ejemplo, el aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, por ejemplo, el oleato de etilo, triglicéridos o polietilenglicol 400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión entre las que se incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes. [0083] Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la presente invención. Ejemplo 1
2-(4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida como bloqueante de canales de Na+
[0084] La 2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida se probó en los ensayos electrofisiológico y de unión descritos anteriormente y produjo una inhibición dependiente de dosis de las corrientes de Na+ dependientes de voltaje registradas en neuronas de hipocampo de rata agudamente disociadas. El efecto bloqueante de este compuesto sobre las corrientes de Na+ era muy sensible al voltaje inicial. Por ejemplo, a concentraciones entre 0,1-10 μM, la 2-(4-(2fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metilpropanamida tenía un efecto muy pequeño sobre las corrientes de Na+ activadas a partir de un voltaje de membrana inicial de -100 mV, pero inhibía las corrientes con una mayor potencia a medida que el potencial inicial se despolarizaba progresivamente. El bloqueo más potente en estos estudios se observó con un voltaje de membrana inicial de -65 mV. La disminución de la corriente se debió a la inactivación en estado de equilibrio de los canales de Na+. [0085] Estos datos indican que la 2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metilpropanamida se une a canales de Na+ sensibles a voltaje en sus estados inactivados y tiene una potencia débil sobre canales de Na+ en sus estados de reposo (Ragsdale y col., Mol. Pharmacol. 40:10:756-765 (1991); Kuo y Bean, Mol. Pharmacol. 46:716725 (1994)). La constante de disociación (Kd) antagonista aparente de este compuesto para canales de Na+ inactivados es de ~1,2 μM.
Ejemplo 2 2-(4-(3,4-Metilendioxifenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida [0086]
a) 4-(3,4-Metilendioxifenoxi)benzaldehído: una mezcla de sesamol (5,13 g, 37,1 mmoles), 4-fluorobenzaldehido (4,0 ml, 37,3 mmoles), carbonato potásico (6,21 g, 44,9 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (50 ml) se calentó a reflujo durante 23 h. La mezcla se añadió a agua y se extrajo con una solución de acetato de etilo/hexano. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso (2 N), se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener un producto sin elaborar. El producto sin elaborar se purificó mediante cromatografía ultrarrápida hasta obtener un sólido de color rosado, que se decoloró mediante reflujo con carbón activado en cloroformo durante 1 h. RMN 1H (CDCl3) δ 9,91 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58-6,54 (m, 1H), 6,02 (s, 2H). b) 2-Amino-2,2-dimetiletanamida: una solución de HCl en dioxano (4,0 M), metanol (54 ml) y ácido aminoisobutírico (11,7 g, 0,114 moles) se calentó a reflujo durante 6 h. Una vez a t.a., la solución se concentró hasta obtener un sólido blanco. La RMN del sólido mostró que el sólido era una mezcla de ácido aminoisobutírico y 2-amino-2,2dimetilacetato de metilo. Este producto intermedio sin procesar se calentó a 50ºC en hidróxido amónico acuoso (29%, 140 ml) en un tubo sellado durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se evaporó a presión reducida hasta obtener un sólido de color blanco. La RMN 1H del sólido mostró que el sólido blanco contenía el 40% del producto del título. RMN 1H (CDCl3) δ 7,80 (s, 2H), 7,48 (s, 2H), 1,27 (s, 6H). c) 2-(4-(3,4-Metilendioxifenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida: a una solución de 4-(3,4-metilendioxifenoxi)benzaldehído (0,51 g, 0,21 mmoles) en 30 ml de etanol anhidro se le añadieron tamices moleculares de 4Å (1 g) y 2-amino-2,2dimetiletanamida (1,67 g, 40% en peso mediante RMN 1H, 0,49 mmoles). Tras la agitación durante 24 h, la mezcla resultante se trató con cianoborohidruro sódico (95%; 1,0 g, 16 mmoles). Tras la agitación durante 8 h más, la reacción se detuvo con agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con una mezcla de acetato de etilo/hexano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna hasta obtener 77 mg (11%) del producto del título, pf = 123-124ºC. RMN 1H (CDCl3) δ 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,47 (sa, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,42 (s, 6H). [0087] Los compuestos siguientes se prepararon de forma similar:
2-(4-(4-Fluorofenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida: pf = 103-106°C; RMN 1H (CDCl3) δ 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02-6,92 (m, 6H), 5,6 (sa, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,43 (s, 6H).
2-(4-(2,4-Difluorofenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida: solvente para TLC: hexano/acetato de etilo 60:40; Rf de TLC: 0,5; RMN 1H (CDCl3) δ 7,27-6,85 (m, 7H), 5,5 (sa, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).
2-(4-(5-indanoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida: Pf = 81-83ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,5 (sa, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 2,19-2,0 (m, 2H), 1,41 (s, 6H) [0088] Los compuestos siguientes pueden prepararse de forma similar permitiendo que el precursor aldehído apropiado reaccione con 2-metilpropanamida como se describe anteriormente:
2-(4-(3,4-Metilendioxifenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida 2-(4-(5,6,7,8-Tetrahidro-2-naftoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida 2-(4-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida 2-(4-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida 2-(4-(3,4-Difluorofenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida 2-(4-(3,5-Difluorofenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida 2-(4-(6-Bromo-4-fluprofenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida 2-(4-(4-Nitrofenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida 2-(4-(4-Clorofenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida 2-(4-(4-Metilfenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida 2-(4-(3,4-Metilendioxifenoxi)bencilamino)-2-metilpropanamida
[0089] La capacidad de los derivados 2-metilpropanamida seleccionados para bloquear las convulsiones inducidas por electrochoque máximo (MES) se determinó mediante el siguiente procedimiento. [0090] Se indujeron convulsiones mediante la aplicación de corriente (50 mA, 60 pulsos/segundo, 0,8 ms de amplitud de pulso, duración de 1 s, C.D.) usando un dispositivo ECT de Ugo Basile (modelo 7801). Los ratones se inmovilizaron mediante la sujeción por el exceso de piel de sus superficies dorsales y se les colocaron electrodos corneales recubiertos de solución salina mantenidos ligeramente contra las dos córneas. Se aplicó la corriente y se observó a los ratones durante un periodo de hasta 30 segundos ante la aparición de una respuesta tónica del extensor de la pata posterior. Se definió una convulsión tónica como la extensión de la pata trasera en un exceso de 90 grados desde el plano del cuerpo. Las 2-metilpropanamidas probadas se administraron por i.v. a los ratones 10 minutos antes del procedimiento de la prueba.
Tabla 1. Actividad de las bencilamino 2-metilpropanamidas sustituidas en MES iv en ratón
Sustituyente
Ejemplo Nº Actividad MES i.v. (número protegido/número analizado)
4-fluorofenoxi
2 8/8
3,4-metilendioxifenoxi
2 8/8
2,4-difluorofenoxi
2 8/8
5-indanoxi
2 1/8
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
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WO 9014334 A [0007]
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WO 9705102 A [0007] [0061] [0066] [0067]
•
US 4927835 A [0008]
Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción
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Catterall, W.A. Trends Pharmacol. Sci., 1987, vol. 8, 57-65 [0002]
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Graham et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, vol. 269, 854-859 [0003]
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Brown et al. British J. Pharmacol., 1995, vol. 115, 1425-1432 [0003]
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SCRIP, 1993, vol. 1870, 8 [0003]
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SCRIP, 1992, vol. 1773, 14 [0003]
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Stys et al. J. Neurosci., 1992, vol. 12, 430-439 [0004]
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Bensimm et al. New Engl. J. Med., 1994, vol. 330, 585-591 [0005]
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Catterall, W.A. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1980, vol. 10, 15-43 [0006]
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Kuo; Bean. Mol. Pharm., 1994, vol. 46, 716-725 [0068]
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Whittemore ; Koerner. Eur. J. Pharm., 1991, vol. 192, 435-438 [0068]
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Hamill et al. Pfluegers Arch., 1981, vol. 391, 85-100 [0069]
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Yasushi. J. Biol. Chem., 1986, vol. 261, 6149-6152 [0070]
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Creveling. Mol. Pharmacol., 1983, vol. 23, 350-358 [0070]
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Buchan et al. Stroke, 1993, 148-152 [0072]
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Graham et al. J. Pharmacol. Exp. Therap., 1996, vol. 276, 1-4 [0072]
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Iwasaki. J. Neuro Sci., 1995, vol. 134, 21-25 [0073]
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Ragsdale et al. Mol. Pharmacol., 1991, vol. 40 (10), 756-765 [0088]
•
Kuo; Bean. Mol. Pharmacol., 1994, vol. 46, 716-725 [0088]

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (II)
    imagen1
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo;
    R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
    R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
    A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos. 10 X es O, y n es 0 o 1, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aliviar el dolor en un mamífero.
  2. 2. El uso según la reivindicación 1, en el que A1 y A2 son ambos restos arilo 15 C6-10 opcionalmente sustituidos.
  3. 3. El uso según la reivindicación 1, en el que A1 y A2 son ambos restos fenilo que están sustituidos opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro,
    20 alquilo C1-6, ciano y alcoxi C1-6; y R1 es hidrógeno o alquilo C1-6.
  4. 4. El uso según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
    25
  5. 5. El uso según la reivindicación 1, en el que A1 y A2 son restos fenilo, donde A2 está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-4 y trifluorometilo.
    30 R1 y R2 son hidrógeno y R3 y R4 son metilo.
  6. 6.
    El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona
    entre el grupo compuesto por: 2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(6-bromo-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-nitrofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,5-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-clorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-metilfenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida.
  7. 7.
    El uso según cualquiera de la reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto existe como isómeros ópticos, y se proporciona como una mezcla racémica de dichos isómeros ópticos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o como un enantiómero individual o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8.
    El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicho medicamento es para tratar, prevenir o aliviar el dolor neuropático, el dolor quirúrgico
    o el dolo crónico.
  9. 9.
    El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico.
  10. 10.
    El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto es una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto está en una forma de administración oral.
  12. 12.
    El uso según la reivindicación 11, en el que la forma de administración oral es una cápsula, una gragea o un comprimido.
  13. 13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el 5 compuesto está en una forma de administración parenteral.
  14. 14. El uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto está en una forma de administración intravenosa, intramuscular o subcutánea.
    10 15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la unidad de dosis de 0,01 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 16. El uso según la reivindicación 15, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la unidad de dosis de 0,1 a 10 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 17. El uso según la reivindicación 15, en el que el compuesto está en forma de
    20 comprimido, comprendiendo cada comprimido de 0,25 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 18. Un compuesto que tiene la Fórmula (II)
    imagen1
    25 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde:
    R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo;
    R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
    R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
    A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos. 30 X es O y
    n es 0 o 1, para su uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el
    dolor.
  17. 19.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, en el que A1 y A2 están ambos opcionalmente sustituidos con restos arilo C6-10.
  18. 20.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, donde A1 y A2 son ambos restos fenilo que están sustituidos opcional e independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C1-6, ciano y alcoxi C1-6; y R1 es hidrógeno o alquilo C1-6.
  19. 21.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, en el que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
  20. 22.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, en el que A1 y A2 son restos fenilo, donde
    A2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-6, halógeno, alquilo C1-4 y trifluorometilo;
    R1 y R2 son hidrógeno y R3 y R4 son metilo.
  21. 23. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
    2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(6-bromo-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-nitrofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,5-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-clorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-metilfenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida y 2-(4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida.
  22. 24.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquiera de la reivindicaciones 18-22, en el que el compuesto existe como isómeros ópticos, y ser proporciona como una mezcla racémica de dichos isómeros ópticos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o como un enantiómero individual o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 25.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquiera de las reivindicaciones 18-24 en el que el dolor es dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico.
  24. 26.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquiera de las reivindicaciones 18-25 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica.
  25. 27.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquier de las reivindicaciones 18-26, en el que el compuesto está en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  26. 28.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquier de las reivindicaciones 18-27, en el que el compuesto es una forma de administración oral.
  27. 29.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 28, en el que la forma de administración oral es una cápsula, una gragea o un comprimido.
  28. 30.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquier de las reivindicaciones 18-27, en el que el compuesto está en una forma de administración parenteral.
  29. 31.
    El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 30, en el que el compuesto está en una forma de administración intravenosa, intramuscular o subcutánea.
    5 32. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquier de las reivindicaciones 18-29, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la dosis de unidad de 0,01 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 33. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 32, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la dosis de unidad de 0,1 a 10 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 34. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 32, en el que el compuesto está en forma de comprimido, comprendiendo cada comprimido de 0,25 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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