JP2001523710A - 置換２−アミノアセトアミドおよびその使用 - Google Patents

置換２−アミノアセトアミドおよびその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（ＩＩ）により表わされる置換２−アミノアセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグに関し、ここで、これらの置換基は、本明細書中で定義されている。本発明はまた、全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損傷の処置、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の処置または予防、痛みの処置、予防または改善、抗痙攣薬として、抗うつ抑制剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、および糖尿病性神経障害の処置および予防に対する、置換２−アミノアセトアミドの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、薬物化学の分野である。特に、本発明は、置換２−アミノアセトア
ミドおよびこれらの化合物がナトリウム（Ｎａ+）チャンネルの遮断薬として作 用することの発見に関する。
【０００２】 （関連した背景技術） 数種の治療的に有用な薬剤（これには、局所麻酔薬（例えば、リドカインおよ
びブピバカイン）、抗不整脈薬（例えば、プロパフェノンおよびアミオクラロン
（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ））、および抗痙攣薬（例えば、ラモトリジン（ｌａ
ｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、フェニトインおよびカルバマゼピン）が挙げられる）は
、Ｎａ+チャンネル活性を遮断または調節することによる共通の作用機構を共有 することが明らかになっている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７〜６５（１９８７））。これらの試薬
の各々は、Ｎａ+イオンの急速な流入を妨害することにより作用すると考えられ ている。
【０００３】 最近では、他のＮａ+チャンネル遮断薬（例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリ ファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ））は、全体的および限局的虚血の動物モデ
ルにおいて、神経保護性であることが明らかとなっており、現在、臨床試験中で
ある（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：
８５４〜８５９（１９９４）；Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．１１５：１４２５〜１４３２（１９９５）；ＳＣＲＩＰ １８７０
：８（１９９３）；ＳＣＲＩＰ １７７３：１４（１９９２））。
【０００４】 Ｎａ+チャンネル遮断薬の神経保護活性は、興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の 放出の阻害により、虚血中の細胞外グルタメート濃度を低下することにおけるそ
れらの有効性に起因する。研究により、グルタミン酸レセプターアンタゴニスト
とは異なり、Ｎａ+チャンネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸素損傷を 防止することが明らかとなっている（Ｓｔｙｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２
：４３０〜４３９（１９９２））。それゆえ、それらは、ある種の発作または神
経細胞外傷（この場合、白質路に対する損傷が顕著である）を処置することに対
して、利点を与え得る。
【０００５】 Ｎａ+チャンネル遮断薬の臨床用途の他の例には、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏ ｌｅ）がある。この薬剤は、ＡＬＳを有する患者のサブセットにおいて、生存率
を延ばすことが明らかとなっており（Ｂｅｎｓｉｍｍら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ
．Ｍｅｄ．３３０：５８５〜５９１（１９９４））、引き続いて、ＡＬＳの処置
について、ＦＤＡにより認可された。前記臨床用途に加えて、カルバマゼピン、
リドカインおよびフェニトインは、時折、神経障害性の痛み（例えば、三叉神経
痛、糖尿病性神経障害および他の形状の神経損傷に由来の痛み）を処置するのに
使用されており（ＴａｙｌｏｒおよびＭｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９〜３１６（１９９５））、また、カルバマゼ
ピンおよびラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）は、躁鬱病の治療に使用さ
れている（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５５：
７０〜７６（１９９４））。
【０００６】 電位感受性のＮａ+チャンネルにおいて、神経毒性を特異的に結合する少なく とも５個または６個の部位が存在することが立証されている（Ｃａｔｔｅｒａｌ
ｌ，Ｗ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：５０〜６１（１９８８））。研究によ
り、さらに、治療的な抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬（それらの作用は
、Ｎａ+チャンネルで媒介される）は、Ｎａ+チャンネルの細胞内側と相互作用し
て、アロステリックとして、神経毒性レセプター部位２との相互作用を阻害する
ことにより、それらの作用を発揮することが明らかとなった（Ｃａｔｔｅｒａｌ
ｌ，Ｗ．Ａ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０：１
５〜４３（１９８０））。
【０００７】 ＰＣＴ国際公開出願ＷＯ ９０／１４３３４およびＷＯ ９７／０５１０２は
、式Ｉにより表わされる２−（４−置換）−ベンジルアミノ−２−メチル−プロ
パンアミド誘導体を開示している：
【０００８】
【化７】 ここで、ｎは、０〜３である；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨである；Ｒおよ びＲ1の各々は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 〜4アルコキシ、またはトリフルオロメチルである；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々は
、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルである。これら
の化合物は、パーキンソン病の処置における抗てんかん薬として、また、神経保
護薬（これは、例えば、発作、低酸素症、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症または手
術に付随した神経細胞損失を防止または処置する）として、および神経変性疾患
（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、ハンチント
ン舞踏症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）により引き起こされる痴呆、脳に
おける梗塞性痴呆および感染または炎症）を処置または予防するのに有用である
と開示されている；それらはまた、抗うつ薬、睡眠薬および鎮痙薬として、およ
び眼球損傷および網膜症を処置するのに使用できる。しかしながら、それらの作
用機構は、開示されていなかった。
【０００９】 （発明の要旨） 本発明は、ナトリウムチャンネルの過剰な活性を受けている哺乳動物において
、式Ｉの化合物の有効量を投与することにより、該チャンネルの遮断に応答する
障害を処置することに関係している。本発明はまた、ナトリウムチャンネルの遮
断に応答する障害に罹っている哺乳動物において、本明細書中で記述した式ＩＩ
の化合物の有効量を投与することにより、この障害を処置することに関係してい
る。
【００１０】 本発明はまた、全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損傷の処置、および
神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の処置または予防、抗
うつ抑制剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、および糖尿病性神経
障害の処置および予防、および痛み（慢性の痛みを含む）の処置に対する、式Ｉ
またはＩＩの化合物の使用に関する。
【００１１】 本発明はまた、式ＩＩの新規な置換２−アミノアセトアミドを調製するプロセ
スに関する。
【００１２】 本発明の第一の局面は、ナトリウムチャンネルの遮断薬としての式ＩまたはＩ
Ｉの化合物の使用に関する。
【００１３】 本発明の第二の局面は、以下の処置が必要な哺乳動物に、式ＩまたはＩＩの化
合物を投与することにより、全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損失を処
置、予防または改善する；痛み（慢性の痛みを含めて）を処置、予防または改善
する；神経変性疾患を処置、予防または改善する；躁鬱病を処置、予防または改
善する；局所麻酔を誘発する；および不整脈を処置する方法を提供する。
【００１４】 本発明の範囲内の多数の化合物は、新規化合物である。従って、本発明の第三
の局面は、式ＩＩの新規化合物を提供すること、また、痙攣を処置、予防または
改善するためにこれらの新規化合物を使用することにある。
【００１５】 本発明の第四の局面は、ナトリウムチャンネルの遮断に応答する障害を処置す
るのに有用な薬学的組成物を提供することにあり、この組成物は、１種またはそ
れ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物中にて、式Ｉまた
はＩＩの化合物の有効量を含有する。
【００１６】 本発明の第五の局面は、式ＩＩの新規化合物を調製する方法に関する。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物がＮａ+チャンネル遮断薬として作用する ことの発見から生じる。この発見を考慮すると、式ＩおよびＩＩの化合物は、ナ
トリウムイオンチャンネルの遮断に応答する障害を処置するのに有用である。
【００１８】 本発明のこの局面で有用な化合物は、式ＩＩにより表わされる置換された２−
アミノアセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
：
【００１９】
【化８】 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである； Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、 上記のように定義され、そしてＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、複素環を形成する； Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽
和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必
要に応じて、置換されている； Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、 Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア ルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
またはカルボキシアルキルである；そして ｎは、０、１、２または３である。
【００２０】 式ＩＩの範囲内の入る好ましい化合物には、以下である化合物が挙げられる：
Ａ1およびＡ2は、共にアリール部分（好ましくは、共に、フェニル部分）であっ
て、これらは、それぞれ、必要に応じて、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ
、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、シアノ、Ｃ1〜6アルコキシまたはＣ 6 〜10アリールオキシからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基に より置換されている；Ｒ1は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキルま たはＣ6〜10アリールである；ＯまたはＳ。
【００２１】 式ＩＩの範囲内の入る好ましい化合物にはまた、以下である化合物が挙げられ
る：Ａ1は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置 換されたアリール基であり、そしてＡ2は、ピリジル、ピリミジニル、１，３， ５−トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ナフチル、キノリル、３，４−メ
チレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、インダニル、テ
トラヒドロナフチル、ビフェニルメチル、トリフェニルメチルおよびキノキサリ
ニルからなる群から選択される必要に応じて置換されたヘテロアリール基または
アリール基である。
【００２２】 式ＩＩの範囲内の入る好ましい化合物にはまた、以下である化合物が挙げられ
る：Ａ1は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置 換されたアリール基であり、そしてＡ2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキセニル、アダマンチル、エキソ−ノ
ルボルニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される必要に応じて置換
された炭素環または複素環である。
【００２３】 式ＩＩの範囲内の入る追加の好ましい化合物には、以下である化合物が挙げら
れる：Ａ1は、ピリジル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、ナフチル 、キノリル、フラニルおよびチオフェニルからなる群から選択される必要に応じ
て置換されたヘテロアリール基またはアリール基であり、そしてＡ2は、フェニ ル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、３，４−メチレンジオキシフェニル
、３，４−エチレンジオキシフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチルおよ
びナフチルからなる群から選択される必要に応じて置換されたヘテロアリール基
またはアリール基である。
【００２４】 式ＩＩの範囲内の入る追加の好ましい化合物には、以下である化合物が挙げら
れる：Ａ1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、モルホリニ ル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピ
ラニルからなる群から選択される必要に応じて置換された飽和または部分不飽和
炭素環あるいは複素環であり、そしてＡ2は、フェニル、フラニル、チオフェニ ル、キノリニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキ
シフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルからなる群から
選択される必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。
【００２５】 本発明の方法で使用され得る代表的な好ましい化合物には、以下が挙げられる
が、これらに限定されない： ２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロ
パンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−
２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミ
ノ）−２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
−プロパンアミド； ２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
−プロパンアミド； ２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
−プロパンアミド； ２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド
； ２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチ
ル−プロパンアミド； ２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン
アミド； ２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プ
ロパンアミド； ２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミ
ド；および ２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンア
ミド。
【００２６】 式ＩおよびＩＩの化合物は、ナトリウム（Ｎａ+）チャンネルの遮断薬である ので、ナトリウムイオン流出により媒介される多数の病気および疾患は、これら
の化合物を使用すると処置できる。従って、本発明は、発作、全体的および限局
的虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症および手術、脊髄外傷に付随した神経細胞損失を
処置、予防または改善する方法だけでなく、神経変性疾患（アルツハイマー病、
筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を含めて）を処置または改善する方法、不
安、痙攣、緑内障、偏頭痛および筋痙攣を処置または改善する方法に関係してい
る。式ＩおよびＩＩの化合物はまた、抗うつ抑制剤として、局所麻酔薬として、
抗不整脈薬としてだけでなく、痛み（手術の痛み、慢性の痛みおよび神経障害性
の痛み）を処置、予防または改善するのに有用である。各場合において、本発明
の方法は、このような処置が必要な動物に、本発明のナトリウムチャンネル遮断
薬またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与すること
が必要である。
【００２７】 本発明はまた、式ＩＩの範囲内に入る新規化合物に関する。これらの化合物に
は、式ＩＩの化合物であって、ここで： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである； Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、 上記のように定義され、そしてＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、複素環（ピペリジン、ピペラジン、モルホリンを含む）を形成
する； Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽
和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必
要に応じて、置換されている； Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、 Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア ルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
またはカルボキシアルキルである；そして ｎは、０、１、２または３である； 但し、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨであり、Ｒ1およびＲ2が、水素であり 、Ｒ3およびＲ4が、メチルであるとき、Ａ1およびＡ2は、両方がフェニルになる
ことはなく、Ａ2は必要に応じて１個または２個の非水素置換基によって置換さ れる。
【００２８】 具体的には、好ましい置換２−アミノアセトアミドは、式ＩＩＩ〜ＶＩＩＩに
より表わされる。特に、好ましい実施態様は、式ＩＩＩおよびＩＶにより表わさ
れるか、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである：
【００２９】
【化９】 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ｎ、Ａ1およびＡ2は、式 ＩＩに関して先に定義したとおりである；そして Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリ ール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリー
ルアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロア
リールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニト
ロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシル
オキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチ
オールである；または Ｒ9およびＲ10またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一 緒になって、炭素環または複素環を形成する；Ｒ9およびＲ10、またはＲ11およ びＲ12が一緒になって形成する架橋構造の例には、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ
−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18 ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2ＣＨ2− および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である；ここで、Ｒ18は、水素、アルキルま
たはシクロアルキルである； 但し、式ＩＩＩ中のＡ2が、必要に応じて、フェニルで置換される場合、Ｒ9お
よびＲ10またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、炭素環または複素環を形成する； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル
、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘ
テロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル
、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、
アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアル
キルチオールである；または Ｒ13およびＲ14、またはＲ14およびＲ15、またはＲ15およびＲ16、またはＲ16 およびＲ17の１組は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環ま
たは複素環を形成する；Ｒ13およびＲ14、またはＲ14およびＲ15、またはＲ15お
よびＲ16、またはＲ16およびＲ17が一緒になって形成する架橋構造の例には、−
ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2Ｃ Ｈ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ 2 Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である；ここで、 Ｒ18は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである； 但し、式ＩＶ中のＡ1が、必要に応じて、フェニルで置換されているとき、Ｒ1 3 およびＲ14、またはＲ14およびＲ15、またはＲ15およびＲ16、またはＲ16およ びＲ17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環
を形成する。
【００３０】 式ＩＩＩ中のＡ2の好ましい値（ｖａｌｕｅ）には、フラニル、チオフェニル 、キノリニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシ
フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルが挙げられる。
【００３１】 式ＩＶ中のＡ1の好ましい値には、フラニル、チオフェニル、キノリニル、３ ，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、インダ
ニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルが挙げられる。
【００３２】 本発明の他の好ましい実施態様は、式Ｖおよび式ＶＩにより表わされる置換２
−アミノアセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを包
含する：
【００３３】
【化１０】 ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ9〜Ｒ12、Ｒ13〜Ｒ17、ｎおよびＸは、式ＩＩ、ＩＩＩ およびＩＶに関して先に定義したとおりである；そして Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立して、窒素または炭素であるが、但し、Ａ、
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの３個以下は、窒素であり、そして置換基は、該Ａ、Ｂ、Ｃ
、ＤまたはＥが窒素を表わすときにＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ上に存在する酸素以
外（この窒素がＮ−オキシドとして存在するとき）存在しない。
【００３４】 式Ｖの好ましい化合物には、Ａ〜Ｅの１個、２個または３個が窒素であるもの
がある。式ＶＩの好ましい化合物には、Ａ〜Ｄの１個または２個が窒素であるも
のがある。
【００３５】 本発明の他の好ましい実施態様には、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩにより表わさ
れる置換２−アミノアセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩またはプロド
ラッグが挙げられる：
【００３６】
【化１１】 ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ9〜Ｒ12、Ｒ13〜Ｒ17、ｎおよびＸは、式ＩＩ，ＩＩＩ およびＩＶに関して先に定義したとおりである；そして Ｂ1は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環または必要に応 じて置換された飽和または部分不飽和複素環である； Ｂ2は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環または必要に応 じて置換された飽和または部分不飽和複素環である。
【００３７】 好ましいＢ1およびＢ2には、独立して、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルお
よびピペリジニルが挙げられる。
【００３８】 一般に、式ＩＩ〜ＶＩＩＩの好ましい化合物には、Ｒ1およびＲ2が水素または
アルキル（さらに好ましくは、水素、メチルまたはエチル）であり、そしてＲ3 およびＲ4が、独立して、水素またはＣ1〜4アルキルである化合物がある。
【００３９】 式ＩＩ〜ＶＩＩＩ中のＸの好ましい値には、ＯおよびＳがある。
【００４０】 式ＩＩ〜ＶＩＩＩに関して、Ｒ5〜Ｒ7の好ましい値には、水素またはＣ1〜4ア
ルキルがある。
【００４１】 式ＩＩ〜ＶＩＩＩに関して、Ｒ9〜Ｒ12およびＲ13〜Ｒ17の好ましい値には、 水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ4〜Ｃ7シクロアル キル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ6〜Ｃ1 0 アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、ニ トロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アシルアミド、ヒドロキシ、チオー
ル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、およびカルボキシが
挙げられる。あるいは、Ｒ9およびＲ10またはＲ11およびＲ12、または２個の隣 接しているＲ13〜Ｒ17は、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、 −ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ 2 −、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−からな
る群から選択される架橋構造を形成できる（ここで、Ｒ18は水素またはＣ1〜Ｃ6 アルキルである）。最も好ましくは、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12の少なくとも１個 、２個または３個は、水素である。最も好ましくは、Ｒ13〜Ｒ17の少なくとも１
個、２個または３個は、水素である。
【００４２】 本発明の新規処置方法に関して、置換２−アミノアセトアミド化合物の追加の
好ましいサブセットには、以下である式ＩＩの化合物が挙げられる：ここで、Ａ 1 およびＡ2は、フェニル部分であり、Ａ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン 、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、またはトリフルオロメチルからなる群から独
立して選択される１個または２個の置換基により置換されている；Ｒ1およびＲ2 の各々は、水素である；Ｒ3およびＲ4は、メチルである；そしてＲ5〜Ｒ7は独立
して、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルである。
【００４３】 本発明のこの局面で有用な化合物には、以下が挙げられる： ２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロ
パンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−
２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミ
ノ）−２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
−プロパンアミド； ２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
−プロパンアミド； ２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
−プロパンアミド； ２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
ンアミド； ２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド
； ２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチ
ル−プロパンアミド； ２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミド； ２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン
アミド； ２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プ
ロパンアミド； ２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミ
ド；および ２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンア
ミド。
【００４４】 有用なアリール基には、Ｃ6〜14アリール、特に、Ｃ6〜10アリールがある。典
型的なＣ6〜14アリール基には、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、 アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル
基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００４５】 有用なシクロアルキル基には、Ｃ3〜8シクロアルキル基が挙げられる。典型的
なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよ
びシクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００４６】 有用な飽和または部分飽和炭素環基には、上で定義したシクロアルキル基なら
びにシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよび
シクロオクテニル）がある。
【００４７】 有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げら
れる。
【００４８】 有用なアルキル基には、直鎖および分枝Ｃ1〜10アルキル基、さらに好ましく は、Ｃ1〜6アルキル基が挙げられる。典型的なＣ1〜10アルキル基には、メチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、３−ペンチル、ヘキシルおよびオクチル基が挙げられる。また、本発明の化
合物のベンゼン環上での２個の隣接する位置で置換されたトリメチレン基もまた
、考慮される。
【００４９】 有用なアルケニル基には、Ｃ2〜6アルケニル基、好ましくは、Ｃ2〜4アルケニ
ルが挙げられる。典型的なＣ2〜4アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イ
ソプロペニル、ブテニルおよびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【００５０】 有用なアルキニル基には、Ｃ2〜6アルキニル基、好ましくは、Ｃ2〜4アルキニ
ルが挙げられる。典型的なＣ2〜4アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブ
チニルおよび２−ブチニル基が挙げられる。
【００５１】 有用なアリールアルキル基には、前記Ｃ6〜14アリール基のいずれかにより置 換された前記Ｃ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。典型的な基には、ベ ンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００５２】 有用なアリールアルケニル基には、前記Ｃ6〜14アリール基のいずれかにより 置換された前記Ｃ2〜4アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【００５３】 有用なアリールアルキニル基には、前記Ｃ6〜14アリール基のいずれかにより 置換された前記Ｃ2〜4アルキニル基のいずれかが挙げられる。典型的な基には、
フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる。
【００５４】 有用なシクロアルキルアルキル基には、前記シクロアルキル基のいずれかによ
り置換された前記Ｃ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００５５】 有用なハロアルキル基には、１個またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子により置換されたＣ1〜10アルキル基、例えば、フルオ ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１
，１−ジフルオロエチルおよびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００５６】 有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシにより置換されたＣ1〜10アル キル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルお
よびヒドロキシブチル基が挙げられる。
【００５７】 有用なアルコキシ基には、前記Ｃ1〜10アルキル基の１個により置換された酸 素が挙げられる。
【００５８】 有用なアルキルチオ基には、前記Ｃ1〜10アルキル基の１個により置換された イオウが挙げられる。
【００５９】 有用なアシルアミノ基には、アミノ窒素に結合した任意のＣ1〜6アシル（アル
カノイル）、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペ
ンタノイルアミド、ヘキサノイルアミドならびにアリール置換Ｃ2〜6置換アシル
基が挙げられる。
【００６０】 有用なアシルオキシ基には、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ1〜6アシ
ル（アルカノイル）、例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイル
オキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどがある。
【００６１】 有用な飽和または部分飽和複素環式基には、テトラヒドロフラニル、ピラニル
、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリ
ジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニルおよびピ
ラゾリニル基が挙げられる。
【００６２】 有用なヘテロシクロアルキル基には、前記複素環式基のいずれかにより置換さ
れた前記Ｃ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６３】 有用なヘテロアリール基には、以下のいずれか１個が挙げられる：チエニル、
ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリ
ル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサン
シニル（ｐｈｅｎｏｘａｎｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリ
ル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル（
ｐｈｔｈａｌｚｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プ
テリジニル、５ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナ
ントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジ
ニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェ
ノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノイ
ソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１，２−ベンゾイソ
キサゾール−３−イル、４−ニトロベンゾフラザン、ベンズイミダゾリル、２−
オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）および２−オキソベンズイミダゾリル
。このヘテロアリール基が環内に窒素原子を含有する場合、このような窒素原子
は、Ｎ−オキシド（例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、
ピリミジニルＮ−オキシドなど）の形態であり得る。
【００６４】 有用なヘテロアリールアルキル基には、前記ヘテロアリール基のいずれかによ
り置換された前記Ｃ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６５】 有用なヘテロアリールアルケニル基には、前記ヘテロアリール基のいずれかに
より置換された前記Ｃ2〜4アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【００６６】 有用なヘテロアリールアルキニル基には、前記ヘテロアリール基のいずれかに
より置換された前記Ｃ2〜4アルキニル基のいずれかが挙げられる。
【００６７】 有用なアミノ基には、−ＮＨ2、−ＮＨＲ19および−ＮＲ19Ｒ20が挙げられ、 ここで、Ｒ19およびＲ20は、上で定義したＣ1〜10アルキルまたはシクロアルキ ル基である。
【００６８】 有用なアミノカルボニル基には、−ＮＨ2、−ＮＨＲ19および−ＮＲ19Ｒ20に より置換されたカルボニル基が挙げられ、ここで、Ｒ19およびＲ20は、Ｃ1〜10 アルキル基である。
【００６９】 式ＩＩ〜ＶＩＩＩ中の任意のアリール、複素環式、ヘテロアリールおよびシク
ロアルキル環上の任意の置換基には、上で述べたハロ、ハロアルキル、アリール
、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロ
アルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シ
アノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキ
シ、カルボキシ、アミノカルボニルおよびアルキルチオール基のいずれか１個が
挙げられる。好ましい任意の置換基には、以下が挙げられる：ハロ、ハロアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシおよ
びアミノ。
【００７０】 特定の式ＩＩの化合物は、光学異性体として存在し得、本発明は、個々の鏡像
異性体（これは、当業者に周知の方法に従って、分離され得る）だけでなく、こ
のような光学異性体のラセミ混合物も包含する。
【００７１】 薬学的に受容可能な付加塩の例には、無機酸および有機酸の付加塩（例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩およびシュウ
酸塩）が挙げられる。
【００７２】 プロドラッグの例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとしてのＲ 1 〜Ｒ7を有する式ＩＩのエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このよう
な化合物を無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させることにより、調製され
得る。
【００７３】 本発明はまた、ナトリウムチャンネルの遮断に応答する障害に罹っている動物
において、このような障害を治療する方法に関する。本発明の方法で使用する置
換２−アミノアセトアミドの特に好ましい実施態様は、先に定義した式ＩＩによ
り、表わされる。
【００７４】 本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、または本発明の新規方法
により、調製され得る。ＰＣＴ公開出願ＷＯ９７／０５１０２で記述されている
方法は、本発明の範囲内の化合物を合成するのに使用できる。
【００７５】 式ＩＩ〜ＶＩＩＩを有する化合物は、スキーム１〜５の代表的な反応により例
示されるように、調製され得る。
【００７６】
【化１２】
【００７７】
【化１３】
【００７８】
【化１４】 本発明の化合物は、ナトリウムチャンネル遮断薬活性について、解離した海馬
神経細胞での電気生理学的アッセイにより、評価される。これらの化合物はまた
、ラット前脳膜および［3Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを使用して神経細胞の電位依存性ナト リウムチャンネルに対する結合について、アッセイされ得る。
【００７９】 ナトリウムチャンネルは、大きな膜貫通タンパク質であり、これは、種々の組
織で発現される。これらは、電位感受性チャンネルであり、そして筋肉細胞、神
経細胞および心細胞を含めた多くの興奮性細胞において、活動電位に関連した脱
分極に応答して、Ｎａ+浸透性の急速な増加の原因となる。
【００８０】 本発明の１局面は、特異的なＮａ+チャンネル遮断薬として本明細書中で記述 されている化合物の作用機構の発見にある。本発明の１局面では、国際公開出願
ＷＯ９７／０５１０２で開示された化合物が、特異的なＮａ+チャンネル遮断薬 であることが発見された。この機構の発見に基づいて、これらの化合物ならびに
本明細書中で記述された新規化合物は、限局的または全体的虚血による神経細胞
損失を処置または予防するのに、また、神経変性障害（ＡＬＳ、不安およびてん
かんを含めて）を処置または予防するのに有用である。それらはまた、神経障害
性の痛み、外科的な痛みおよび慢性の痛みを処置、予防または寛解するのに効果
的であると予想されている。これらの化合物はまた、抗不整脈薬、麻酔薬および
抗躁鬱剤として有用であると予想される。
【００８１】 本発明は、電位感受性ナトリウムチャンネルの遮断薬である式ＩＩの化合物に
関する。本発明によれば、好ましいナトリウムチャンネル遮断特性を有する化合
物は、本明細書中で記述する電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下
のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50を示す
。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。本発
明の新規化合物ならびにＷＯ９７／０５１０２で開示された置換２−アミノアセ
トアミドは、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらの
Ｎａ+チャンネル遮断活性について試験され得る。
【００８２】 （電気生理学的アッセイ） 細胞調製：以前に記述された手順（ＫｕｏおよびＢｅａｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍ．４６：７１６〜７２５（１９９４））の改変を用いて、ラット海馬神経細胞
の急性培養物を毎日調製した。要約すると、３〜１１日齢のラットの子の脳（Ｓ
ｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）から海馬を単離し、
そして手で、０．５〜１ｍｍの厚さの横断切片に切断した（Ｗｈｉｔｔｅｍｏｒ
ｅおよびＫｏｅｒｎｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９２；４３５〜４３８（
１９９１））。切片を、５％ＣＯ2／９５％Ｏ2を連続的に泡立たせた酸素添加培
地（１２４ｍＭ ＮａＣｌ、３．３ｍＭ ＫＣｌ、２．４ｍＭ ＭｇＳＯ4、２ ．５ｍＭ ＣａＣｌ2、１．２ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２６ｍＭ ＮａＨＣＯ3、ｐＨ
＝７．４）にて、室温（２０〜２４℃）で、少なくとも３０分間インキュベート
した。記録する前に、４個〜５個の切片を、３ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼＸＸＩ
ＩＩ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する酸素添加解離培地（８
２ｍＭ ＮａＳＯ4、３０ｍＭ Ｋ2ＳＯ4、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ、２６ｍＭ ＮａＨＣＯ3、０．００１％フェノールレッド、ｐＨ＝７．４ ）に移し、そして５％ＣＯ2／９５％Ｏ2を連続的に泡立たせつつ、３７℃で、１
０〜１５分間インキュベートした。酵素分解は、これらの切片を重炭酸塩なしで
解離培地に移すことにより終了し、１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンおよび１ｍ
ｇ／ｍＬトリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で補足した
。次いで、切片を、重炭酸塩なしで、解離培地を含有する３５ｍｍ培養皿に移し
、そして耐火研磨ガラス（ｆｉｒｅ−ｐｏｌｉｓｈｅｄ ｇｌａｓｓ）パスツー
ルピペットで粉砕して、単一細胞を放出した。この皿にて、約３０分間にわたっ
て、細胞を沈降させ、次いで、電気記録を行うのに使用した。
【００８３】 電位感受性Ｎａ+電流のパッチクランプ記録：Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増 幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）と
共に、通常のパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃ
ｈ．３９１：８５〜１００（１９８１））を用いて、細胞全体の電位クランプ記
録を行った。記録は、神経細胞解離後、２〜３時間以内に行った。その記録チャ
ンバを、約１ｍｌ／分の速度で、Ｔｙｒｏｄｅ溶液（１５６ｍＭ ＮａＣｌ、３
．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ ７．４）で連続的に灌流した。１００μｌ
のＣｌａｙ Ａｄａｍｓ Ａｃｃｕ−Ｆｉｌｌ ９０ Ｍｉｃｒｏｐｅｔ使い捨
てピペット（Ｂｅｃｔｏｎ， Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，
Ｐａｒｓｉｐａｎｎｙ，ＮＪ）から、薄壁ピペットを引き出し、耐火研磨し、そ
してシルガードした（ｓｙｌｇａｒｄｅｄ）（Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｍｉｄ
ｌａｎｄ，ＭＩ）。このピペット抵抗は、このピペットを以下を含む（ｍＭ）内
部溶液で満たしたとき、１〜３ＭΩの範囲であった：１３０ ＣｓＦ、２０ Ｎ
ａＣｌ、１ ＣａＣｌ2、２ ＭｇＣｌ2、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、
ＣｓＯＨで７．４に調整したｐＨ。流れパイプ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｍｉｃｒｏ
ｃａｐｓ，２μｌ，６４ｍｍ長）の直線状アレイを通って、薬剤および介在ウォ
ッシュアウト（ｗａｓｈ−ｏｕｔｓ）を適用した。化合物をジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０ｍＭストック溶液を作製し、これを、Ｔｙｒｏ
ｄｅ溶液で連続的に希釈して、０．１〜２０μＭの最終濃度を得た。最高濃度（
１％）では、ＤＭＳＯは、Ｎａ+電流のサイズを僅かに抑制したにすぎなかった 。電流を室温（２２〜２５℃）で記録し、４極Ｂｅｓｓｅｌフィルターを用いて
５ｋＨｚで濾過し、２０〜５０μｓ間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６
／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウエア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で、Ｄｉ
ｇｉｄａｔａ １２００アナログ／デジタル界面を用いて保存した。残留直列抵
抗は、部分補正（典型的には、約９０％）後、０．４〜０．８ＭΩの範囲であっ
た。薬物の阻害効力は、試験化合物の濃度を高めることにより誘発されたＮａ+ 電流のピーク振幅の低下を測定することにより、評価した。Ｎａ+電流は、−１ ００ｍＶ〜−５０ｍＶにわたる保持電位から−１０ｍＶのパルス電位まで、膜電
位に段差を付けることにより、顕在化した。この試験パルスの持続時間は、５〜
１０ｍｓｅｃであり、≦１Ｈｚの周波数で繰り返した。濃度−阻害曲線は、等式
１に適合した： Ｉ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ ＝ １／（１＋（［化合物］／ＩＣ50）） 等
式１ ここで、Ｉｃｏｎｔｒｏｌは、アンタゴニストの不在下での最大Ｎａ+電流であ り、［化合物］は、その薬物濃度であり、そしてＩＣ50は、最大阻害の半分を生
じる化合物の濃度である。
【００８４】 （結合アッセイ） 本発明の化合物がＮａ+チャンネルの部位１または部位２のいずれかを変調す る能力を、それぞれ、Ｙａｓｕｓｈｉ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１
４９〜６１５２（１９８６）およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．２３：３５０〜３５８（１９８３）で詳細に記述された手順に従って、
決定した。Ｎａ+チャンネルタンパク質のソースとして、ラット前脳膜を使用し た。これらの結合アッセイは、それぞれ、部位１および部位２に対する放射性リ
ガンドとして［3Ｈ］サキシトキシンおよび［3Ｈ］バトラコトキシンを用いて、
１３０μＭ塩化コリン中にて、３７℃で、６０分間のインキュベーションを行っ
た。
【００８５】 本発明の化合物は、マウスでの多数の抗痙攣試験（ＤＢＡ−２マウスでの聴覚
原性痙攣モデル、マウスでのペンチレンテトラゾール誘発痙攣、最大電気ショッ
ク痙攣試験（ＭＥＳ））を使用してｉｖまたはｉｐ注射後、インビボ抗痙攣活性
について試験され得る。
【００８６】 これらの化合物は、それらのＢｕｃｈａｎらで記述された手順（Ｓｔｒｏｋｅ
，Ｓｕｐｐｌ．１４８〜１５２（１９９３）およびＳｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７〜３５３（１９９３））およびＧ
ｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１〜
４（１９９６）））に従って、ラットまたはスナネズミにおいて、局所的および
全体的虚血を発生された後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【００８７】 これらの化合物は、Ｗｒａｔｈａｌｌら（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３
７：１１９〜１２６（１９９６）およびＩｗａｓａｋｉら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ Ｓ
ｃｉ．１３４：２１〜２５（１９９５））で記述された手順に従って、外傷性脊
髄傷害後のそれらの神経保護活性について、試験され得る。
【００８８】 本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物がその意図した目的を達成するた
めに有効であり得る量で含有される全ての組成物を包含する。個々の必要性は変
わるものの、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の範囲内である
。典型的には、これらの化合物は、てんかん、神経変性疾患、麻酔、不整脈、躁
鬱病および痛みに対して処置する哺乳動物の体重の１日あたり、０．００２５〜
５０ｍｇ／ｋｇの用量またはそれらの等量の薬学的に受容可能な塩で、経口的に
、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得る。筋肉内注射のためには、この用量
は、一般に、この経口用量の約半分である。
【００８９】 全体的および限局的虚血、脳および脊髄の外傷、低酸素症、低血糖症、てんか
ん重積状態および手術における神経細胞損失の処置または予防方法では、この化
合物は、約０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈内注射により、投与で
きる。
【００９０】 その単位経口用量は、この化合物の約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、約
０．１〜約１０ｍｇを含有し得る。この単位用量は、１個またはそれ以上の錠剤
（各々は、約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には、約０．２５〜５０ｍｇのこの化
合物またはその溶媒和物を含有する）として、１日１回またはそれ以上で、投与
され得る。
【００９１】 この化合物を生の化学物質として投与する代わりに、本発明の化合物は、適切
な薬学的に受容可能なキャリア（これは、この化合物を薬学的に使用できる調製
物として処理するのを容易にする賦形剤および補助剤を含有する）を含む薬学的
調製物の一部として、投与され得る。好ましくは、これらの調製物（特に、経口
的に投与できる調製物であって、好ましい投与型に使用できる調製物（例えば、
錠剤、糖衣錠およびカプセル）、また、直腸的に投与できる調製物（例えば、座
剤）だけでなく、注射によりまたは経口的に投与するのに適切な溶液）は、この
賦形剤と共に、約０．０１〜９９％、好ましくは、約０．２５〜７５％の活性化
合物（単数または複数）を含有する。
【００９２】 本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内であ
る。酸付加塩は、本発明の特定の２−アミノアセトアミドの溶液を、薬学的に受
容可能な非毒性の酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、
クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合
することにより、形成される。本発明の特定の２−アミノアセトアミドの溶液を
、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することにより、塩基性
の塩が形成される。
【００９３】 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受し得る任意の動
物に投与され得る。このような動物のうちで主要なものには、哺乳動物（例えば
、ヒト）があるが、本発明は、そのように限定することを意図していない。
【００９４】 本発明の薬学的組成物はそれらの意図された目的を達成する任意の手段で投与
され得る。例えば、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹膜内経
路、経皮経路または口腔内経路により、投与され得る。あるいは、または同時に
、投与は、経口経路により、なされ得る。その投薬量は、受容者の年齢、健康お
よび体重、それと同時に行う処置（もし、あれば）の種類、処置の頻度、望まし
い効果の性質に依存している。
【００９５】 本発明の薬学的調製物は、それ自体公知の様式で（例えば、通常の混合、顆粒
化、糖衣錠製造、溶解または凍結乾燥プロセスによって）、製造される。それゆ
え、経口用途のための薬学的調製物は、これらの活性化合物を固形賦形剤と配合
すること、必要に応じて、適切な補助剤（もし、望ましいか、または必要なら）
を添加した後、得られた混合物を粉砕し顆粒混合物を処理して錠剤または糖衣錠
核を得ることにより、得ることができる。
【００９６】 適切な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたは
スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物および／ま
たはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウ
ム））だけけでなく、結合剤（例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコ
シデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、イモデンプンを用いる）、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン）が
ある。もし、望ましいなら、崩壊剤（例えば、前記デンプン、また、カルボキシ
メチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸また
はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））もまた、添加され得る。補助剤に
は、特に、流動制御剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸ま
たはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム
）、および／またはポリエチレングリコール）がある。糖衣錠核には、適当な被
覆（これは、もし、望ましいなら、胃液に耐える）が設けられる。この目的のた
めに、濃縮した糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チ
タン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液
に耐える被覆を作成するために、適切なセルロース調製物（例えば、フタル酸ア
セチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の溶液
が使用される。例えば、確認用、または活性化合物の用量の組合せを特徴付ける
ために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、色素材料また顔料が添加され得る
。
【００９７】 経口的に使用できる他の薬学的調製物には、ゼラチンから製造されるプッシュ
フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルならびに、ゼラチンおよび可塑剤（例え
ば、グリセロールまたはソルビトール）から製造される柔軟な密封カプセルが挙
げられる。このプッシュフィットカプセルは、顆粒（これは、充填剤（例えば、
ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、
タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、および必要に応じて、安定剤と混合
され得る）の形態で、これらの活性化合物を含有できる。ソフトカプセルでは、
これらの活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または流動パ
ラフィン）に溶解または懸濁されている。さらに、安定剤が添加され得る。
【００９８】 直腸的に使用され得る可能な薬学的調製物には、例えば、座剤が挙げられ、こ
れは、１種またはそれ以上のこれらの活性化合物と座剤ベースとの組合せからな
る。適切な座剤ベースには、例えば、天然および合成のトリグリセリド、または
パラフィン性炭化水素がある。さらに、ゼラチン直腸カプセル（これは、これら
の活性化合物とベースとの組合せからなる）を使用することもまた、可能である
。使用可能なベース材料には、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリ
コールまたはパラフィン性炭化水素が挙げられる。
【００９９】 非経口投与に適切な処方には、水溶性の形態でのこれらの活性化合物の水溶液
（例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液）が挙げられる。さらに、適切な油性注
射懸濁液としてのこれらの活性化合物の懸濁液が、投与され得る。適切な親油性
溶媒またはベヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステ
ル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはポリエチレングリ
コール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００に溶解性である）が挙げられる
。水性注射懸濁液は、この懸濁液の粘度を高める物質（例えば、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストリン）を含有し
得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。
【０１００】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であって、限定ではない。
臨床治療で通常遭遇する種々の条件およびパラメータ（これらは、当業者に明ら
かである）の他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内である。
【０１０１】 （実施例１） Ｎａ+チャンネル遮断薬としての２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ） ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミドを、上記電気生理学的アッセイおよび結合アッセイで試験し、そ
して電位ゲートＮａ+電流の用量依存性阻害（これは、急に解離したラット海馬 神経細胞で記録した）を生じた。Ｎａ+電流に対するこの化合物の遮断効果は、 その保持電位に非常に敏感であった。例えば、０．１〜１０μＭの間の濃度では
、２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
プロパンアミドは、−１００ｍＶの保持膜電位から作動したＮａ+電流に対して 殆ど効果がなかったが、この保持電位が漸次脱分極するにつれて、効力の増大と
共に、電流を阻害した。これらの研究における最も強力な遮断は、−６５ｍＶの
膜保持電位で見られた。電流の低下は、このＮａ+チャンネルの定常状態不活性 化に依っていた。
【０１０２】 このデータは、２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）
−２−メチル−プロパンアミドが、それらの不活性化状態にて、電位感受性Ｎａ + チャンネルに結合して、その静止状態では、Ｎａ+チャンネルに対して弱い効力
を有することを示している（Ｒａｇｓｄａｌｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．４０：７５６〜７６５（１９９１）；ＫｕｏおよびＢｅａｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．４６：７１６〜７２５（１９９４））。不活性化Ｎａ+チャンネ ルに対するこの化合物の見掛けアンタゴニスト解離定数（Ｋd）は、約１．２μ Ｍである。
【０１０３】 （実施例２） ２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチル−プロパンアミド； ａ）４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンズアルデヒド：Ｎ，Ｎ −ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中のセサモール（ｓｅｓａｍｏｌ）（５．
１３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４．０ｍＬ、３
７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を
、２３時間還流した。この混合物を水に添加し、そして酢酸エチル／ヘキサン溶
液で抽出した。その有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固形物を得、こ
れを、クロロホルム中の活性炭で１時間還流することにより、脱色した。セライ
トに通した濾過およびこのクロロホルムの真空中除去により、所望のアルデヒド
を得た。
【０１０４】
【数１】 ｂ）２−アミノ−２，２−ジメチルエタンアミド：ＨＣｌのジオキサン溶液（
４．０Ｍ）、メタノール（５４ｍｌ）およびアミノイソ酪酸（１１．７ｇ、０．
１１４ｍｏｌ）を、６時間還流した。一旦、室温にして、この溶液を、白色の固
形物まで濃縮した。この固形物のＮＭＲにより、この固形物は、アミノイソ酪酸
および２−アミノ−２，２−ジメチル酢酸メチルの混合物であることが明らかと
なった。この粗中間体を、密封チューブにて、２４時間にわたって、水酸化アン
モニウム水溶液（２９％、１４０ｍｌ）中で、５０℃まで加熱した。この溶液を
室温まで冷却し、次いで、減圧下にて蒸発させて、白色の固形物を得た。この固
形物の1ＨＮＭＲにより、この白色固形物は、４０％の表題生成物を含有してい ることが明らかとなった。
【０１０５】
【数２】 ｃ）２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−
２−メチルプロパンアミド：３０ｍＬの無水エタノール中の４−（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（０．５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）
の溶液に、３Åモレキュラーシーブ（１ｇ）および２−アミノ−２，２−ジメチ
ルエタンアミド（１．６７ｇ、1ＨＮＭＲにより４０重量％、０．４９ｍｍｏｌ ）を添加した。２４時間攪拌した後、得られた混合物を、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（９５％；１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。さらに８時間攪拌し
た後、この反応を水でクエンチした。その水層を、酢酸エチル／ヘキサン混合物
で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて
蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生
成物７７ｍｇ（１１％）を得た。
【０１０６】
【数３】 同様にして、以下の化合物を調製した： ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパ
ンアミド：
【０１０７】
【数４】 ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
プロパンアミド：
【０１０８】
【数５】 ２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミ
ド：
【０１０９】
【数６】 以下の化合物は、上記のようにして、適当なアルデヒド前駆体を２−メチルプ
ロパンアミドと反応させることにより、同様に調製できる。
【０１１０】 ２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチルプロパンアミド； ２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミ
ド； ２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミ
ノ）−２−メチルプロパンアミド； ２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン
アミド； ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチルプロパンアミド； ２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチルプロパンアミド； ２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
プロパンアミド； ２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
プロパンアミド； ２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
メチルプロパンアミド； ２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン
アミド； ２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプ
ロパンアミド； ２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン
アミド； ２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン
アミド； ２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド； ２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチ
ルプロパンアミド； ２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプ
ロパンアミド； ２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−
メチルプロパンアミド； ２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
ミド； ２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−
メチルプロパンアミド； ２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンア
ミド； ２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミ
ド； ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロ
パンアミド； ２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチルプロパンアミド
；および ２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−
２−メチルプロパンアミド。
【０１１１】 選択した２−メチルプロパンアミド誘導体が、最大電気ショックで誘発した痙
攣（ＭＥＳ）を遮断する能力を、以下の手順により測定した。
【０１１２】 痙攣は、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（モデル７８０１）を用いて、電
流（５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍｓｅｃのパルス幅、１秒の持続時間、
Ｄ．Ｃ．）を加えることにより、誘発した。マウスを、その背面にある緩い皮膚
を握ることにより束縛し、そして生理食塩水被覆した角膜電極を、２個の角膜に
対して軽く保持した。電流を加えて、マウスを緊張性の後肢伸筋応答の発生につ
いて、３０秒までの期間にわたって、観察した。緊張性の痙攣は、身体面から９
０度を超える後肢の伸長として規定した。試験した２−メチルプロパンアミド類
を、この試験手順の１０分前に、マウスに静脈内投与した。
【０１１３】
【表１】 今ここで、本発明を詳細に記述したが、本発明またはその任意の等価物の範囲
に影響を与えることなく、条件、製剤および他のパラメータの広い等価な範囲内
にて、同じことが実施できることは、当業者が理解できる。本明細書中で引用し
た全ての特許、特許出願および文献の内容は、本明細書中で参考として援用され
ている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 ４Ｃ０８６ 31/47 31/47 ４Ｃ２０６ 31/505 31/505 ４Ｈ００６ Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 23/02 23/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 213/65 213/65 215/20 215/20 239/34 239/34 309/12 309/12 317/54 317/54 317/64 317/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カイ， スイ ザイオン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92130， サン ディエゴ， ベリーフィールド コート 3623 Ｆターム(参考） 4C022 BA01 EA02 4C031 DA04 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF30 4C055 AA01 BA01 CA01 DA42 DB10 4C062 AA22 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 BA13 BC17 BC21 BC28 BC42 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA03 ZA08 ZA11 ZA12 ZA36 ZB22 ZC50 4C206 AA01 AA02 AA03 GA16 GA22 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA03 ZA08 ZA11 ZA12 ZA36 ZB22 ZC50 4H006 AA01 AB21 BJ50 BP10 BV21

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物における痛みを処置または改善する方法であって、
    該方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、式ＩＩを有する化合物またはそ
    の薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与することを包含する
    ： 【化１】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシ
    アルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである； Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、 上記のように定義され、そしてＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、複素環を形成する； Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽
    和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必
    要に応じて、置換されている； Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、 Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア ルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
    またはカルボキシアルキルである；そして ｎは、０、１、２または３である、 方法。
  2. 【請求項２】 Ａ1およびＡ2が、共に、必要に応じて、アリール部分で置換
    されている、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ａ1およびＡ2が、フェニル部分であり、Ａ2が、必要に応じ て、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシおよびト
    リフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基に
    より置換されている； Ｒ1およびＲ2が、水素である； Ｒ3およびＲ4が、メチルである； Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜7シクロ アルキルである；そして Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨである、 請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に
    記載の方法： ２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
    プロパンアミド； ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロ
    パンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−
    ２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
    ミド； ２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミ
    ノ）−２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
    ンアミド； ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
    −プロパンアミド； ２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
    −プロパンアミド； ２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
    ンアミド； ２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
    プロパンアミド； ２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
    −プロパンアミド； ２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
    ンアミド； ２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
    ンアミド； ２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
    ミド； ２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド
    ； ２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチ
    ル−プロパンアミド； ２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
    プロパンアミド； ２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
    ミド； ２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン
    アミド； ２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
    ミド； ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プ
    ロパンアミド； ２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミ
    ド；および ２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンア
    ミド。
  5. 【請求項５】 全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損失を処置、予防
    または改善する；神経変性疾患を処置、予防または改善する；痛みを処置、予防
    または改善する；躁鬱病を処置、予防または改善する；局所麻酔を与える；また
    は不整脈を処置する方法であって、該方法は、このような処置が必要な哺乳動物
    に、式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ
    の有効量を投与することを包含する： 【化２】 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアル
    キル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである； Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、 上記のように定義され、そしてＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、複素環を形成する； Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽
    和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必
    要に応じて、置換されている； Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、 Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア ルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
    またはカルボキシアルキルである；そして ｎは、０、１、２または３である； 但し、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨであり、Ｒ1およびＲ2が、水素であり 、Ｒ3およびＲ4が、メチルまたはエチルのとき、Ａ1およびＡ2は、両方がフェニ
    ルになることはない、 方法。
  6. 【請求項６】 前記方法が、痛みを処置、予防または改善するためにあり、
    該痛みが、神経障害性痛み、外科的痛みまたは慢性の痛みの１つである、請求項
    ５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ａ1およびＡ2が、フェニル部分であり、Ａ1が、必要に応じ て、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシおよびト
    リフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基に
    より置換される； Ｒ1およびＲ2が、水素である； Ｒ3およびＲ4が、メチルである； Ｒ5、Ｒ5およびＲ6が、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜7シクロ アルキルである；そして Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨである、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ａ1が、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される必 要に応じて置換されたアリール基であり、そしてＡ2が、ピリジル、ピリミジニ ル、１，３，５−トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ナフチル、キノリル
    、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、イ
    ンダニル、テトラヒドロナフチルおよびキノキサリニルからなる群から選択され
    る必要に応じて置換されたヘテロアリール基またはアリール基である、請求項５
    に記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ａ1が、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される 必要に応じて置換されたアリール基であり、そしてＡ2が、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、
    テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキセニル、アダマンチ
    ル、エキソ−ノルボルニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される必
    要に応じて置換された炭素環または複素環である、請求項５に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩また
    はプロドラッグ： 【化３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシ
    アルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである； Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、 上記のように定義され、そしてＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、複素環を形成する； Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽
    和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必
    要に応じて、置換されている； Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、 Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア ルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
    またはカルボキシアルキルである；そして ｎは、０、１、２または３である； 但し、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨであり、Ｒ1およびＲ2が、水素であり 、Ｒ3およびＲ4が、メチルまたはエチルのとき、Ａ1およびＡ2は、両方がフェニ
    ルになることはない、 化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａ1が、フェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水 素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンで置換されており、 Ａ2が、ピリジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、３，４−メ チレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、キノリニル、キ
    ノキサリニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、ハロアル
    キルまたはハロゲンで置換されており、そして Ｘが、ＯまたはＳである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａ1が、ピリジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリ アジニル、キノリニル、フラニル、チオフェニルまたはナフチルであり、必要に
    応じて、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンで置換されており、そし
    て Ａ2が、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジ オキシフェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、ハロア
    ルキルまたはハロゲンで置換されている、請求項１０に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式ＩＩＩまたは式ＩＶを有する、請求項１０に記載の化合
    物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ： 【化４】 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ｎ、Ａ1およびＡ2は、請 求項１０に関して先に定義したとおりである；そして Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリ ール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリー
    ルアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロア
    リールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキ
    シアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニト
    ロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシル
    オキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチ
    オールである；または Ｒ9およびＲ10またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一 緒になって、炭素環または複素環を形成する； 但し、Ａ2が、必要に応じて、フェニルで置換されているとき、Ｒ9およびＲ10 またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素
    環または複素環を形成する； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル
    、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、
    アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘ
    テロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル
    、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、
    アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアル
    キルチオールである；または Ｒ13およびＲ14、またはＲ14およびＲ15、またはＲ15およびＲ16、またはＲ16 およびＲ17の１組は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環ま
    たは複素環を形成する； 但し、Ａ1が、必要に応じて、フェニルで置換されているとき、Ｒ13およびＲ1 4 、またはＲ14およびＲ15、またはＲ15およびＲ16、またはＲ16およびＲ17は、 それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する
    。
  14. 【請求項１４】 式Ｖまたは式ＶＩを有する、請求項１３に記載の化合物ま
    たはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ： 【化５】 ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ9〜Ｒ12、Ｒ13〜Ｒ17、ｎおよびＸは、請求項１３に関 して先に定義したとおりである；そして Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立して、窒素または炭素であるが、但し、Ａ、
    Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの３個以下は、窒素であり、そして置換基は、該Ａ、Ｂ、Ｃ
    、ＤまたはＥが窒素を表わすときにＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ上に存在する酸素以
    外（該窒素がＮ−オキシドとして存在するとき）存在しない。
  15. 【請求項１５】 式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩを有する、請求項１３に記載の
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ： 【化６】 ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ9〜Ｒ12、Ｒ13〜Ｒ17、ｎおよびＸは、請求項１３に関 して先に定義したとおりである；そして Ｂ1は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環あるいは必要に 応じて置換された飽和または部分不飽和複素環である； Ｂ2は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環あるいは必要に 応じて置換された飽和または部分不飽和複素環である。
  16. 【請求項１６】 Ｂ1が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリ
    ジニルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｂ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリ
    ジニルである、請求項１５に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 前記化合物が、以下である、請求項１０に記載の化合物： ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロ
    パンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−
    ２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
    ミド； ２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミ
    ノ）−２−メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
    ンアミド； ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
    −プロパンアミド； ２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
    −プロパンアミド； ２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
    ンアミド； ２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
    プロパンアミド； ２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル
    −プロパンアミド； ２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
    ンアミド； ２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパ
    ンアミド； ２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
    ミド； ２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド
    ； ２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチ
    ル−プロパンアミド； ２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−
    プロパンアミド； ２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
    ミド； ２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−
    メチル−プロパンアミド； ２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン
    アミド； ２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンア
    ミド； ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プ
    ロパンアミド； ２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミ
    ド；および ２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンア
    ミド。
  19. 【請求項１９】 請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物、および
    薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
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