JP2008019263A - 置換2−アミノアセトアミドおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定の置換基により置換された置換2−アミノアセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。具体例としては2−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド、2−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド等が挙げられる。これらの化合物は、全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損傷の処置、神経変性疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS))の処置または予防、痛みの処置、予防または改善、抗痙攣薬として、抗うつ抑制剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、および糖尿病性神経障害の処置および予防薬として、用いられる。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、薬物化学の分野である。特に、本発明は、置換2−アミノアセトアミドおよびこれらの化合物がナトリウム(Na+)チャンネルの遮断薬として作用することの発見に関する。
数種の治療的に有用な薬剤(これには、局所麻酔薬(例えば、リドカインおよびブピバカイン)、抗不整脈薬(例えば、プロパフェノンおよびアミオクラロン(amioclarone))、および抗痙攣薬(例えば、ラモトリジン(lamotrigine)、フェニトインおよびカルバマゼピン)が挙げられる)は、Na+チャンネル活性を遮断または調節することによる共通の作用機構を共有することが明らかになっている(非特許文献1)。これらの試薬の各々は、Na+イオンの急速な流入を妨害することにより作用すると考えられている。
本発明は、ナトリウムチャンネルの過剰な活性を受けている哺乳動物において、式Iの化合物の有効量を投与することにより、該チャンネルの遮断に応答する障害を処置することに関係している。本発明はまた、ナトリウムチャンネルの遮断に応答する障害に罹っている哺乳動物において、本明細書中で記述した式IIの化合物の有効量を投与することにより、この障害を処置することに関係している。
(項目1)哺乳動物における痛みを処置または改善する方法であって、該方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、式IIを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与することを包含する:
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである;
R 5 、R 6 およびR 7 は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはR 5 は、上記のように定義され、そしてR 6 およびR 7 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する;
A 1 およびA 2 は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている;
Xは、1個またはO、S、NR 8 、CH 2 、C(O)、NR 8 (CO)、C(O)NR 8 、SO、SO 2 または共有結合である;ここで、
R 8 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである;そして
nは、0、1、2または3である、
方法。
(項目2)A 1 およびA 2 が、共に、必要に応じて、アリール部分で置換されている、項目1に記載の方法。
(項目3)A 1 およびA 2 が、フェニル部分であり、A 2 が、必要に応じて、水素、C 1 〜 6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜 4 アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている;
R 1 およびR 2 が、水素である;
R 3 およびR 4 が、メチルである;
R 5 、R 6 およびR 7 が、独立して、水素、C 1 〜 6 アルキルまたはC 3 〜 7 シクロアルキルである;そして
Xが、O、S、CH 2 またはNHである、
項目1に記載の方法。
(項目4)前記化合物が、以下からなる群から選択される、項目1に記載の方法:
2−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−アダマンタノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−テトラヒドロピラノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−メチルフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5−インダノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘプトキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(1−メチル−4−ピペリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(エキソ−2−ノルボルノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−ピリジルメチルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ピリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−ピリミジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−キノリノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ジフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;および
2−(4−トリフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド。
(項目5)全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損失を処置、予防または改善する;神経変性疾患を処置、予防または改善する;痛みを処置、予防または改善する;躁鬱病を処置、予防または改善する;局所麻酔を与える;または不整脈を処置する方法であって、該方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、式IIを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与することを包含する:
ここで、R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである;
R 5 、R 6 およびR 7 は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはR 5 は、上記のように定義され、そしてR 6 およびR 7 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する;
A 1 およびA 2 は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている;
Xは、1個またはO、S、NR 8 、CH 2 、C(O)、NR 8 (CO)、C(O)NR 8 、SO、SO 2 または共有結合である;ここで、
R 8 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである;そして
nは、0、1、2または3である;
但し、Xが、O、S、CH 2 またはNHであり、R 1 およびR 2 が、水素であり、R 3 およびR 4 が、メチルまたはエチルのとき、A 1 およびA 2 は、両方がフェニルになることはない、
方法。
(項目6)前記方法が、痛みを処置、予防または改善するためにあり、該痛みが、神経障害性痛み、外科的痛みまたは慢性の痛みの1つである、項目5に記載の方法。
(項目7)A 1 およびA 2 が、フェニル部分であり、A 1 が、必要に応じて、水素、C 1 〜 6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜 4 アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換される;
R 1 およびR 2 が、水素である;
R 3 およびR 4 が、メチルである;
R 5 、R 5 およびR 6 が、独立して、水素、C 1 〜 6 アルキルまたはC 3 〜 7 シクロアルキルである;そして
Xが、O、S、CH 2 またはNHである、項目6に記載の方法。
(項目8)A 1 が、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置換されたアリール基であり、そしてA 2 が、ピリジル、ピリミジニル、1,3,5−トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ナフチル、キノリル、3,4−メチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびキノキサリニルからなる群から選択される必要に応じて置換されたヘテロアリール基またはアリール基である、項目5に記載の方法。
(項目9)A 1 が、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置換されたアリール基であり、そしてA 2 が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキセニル、アダマンチル、エキソ−ノルボルニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される必要に応じて置換された炭素環または複素環である、項目5に記載の方法。
(項目10)式IIを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ:
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである;
R 5 、R 6 およびR 7 は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはR 5 は、上記のように定義され、そしてR 6 およびR 7 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する;
A 1 およびA 2 は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている;
Xは、1個またはO、S、NR 8 、CH 2 、C(O)、NR 8 (CO)、C(O)NR 8 、SO、SO 2 または共有結合である;ここで、
R 8 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである;そして
nは、0、1、2または3である;
但し、Xが、O、S、CH 2 またはNHであり、R 1 およびR 2 が、水素であり、R 3 およびR 4 が、メチルまたはエチルのとき、A 1 およびA 2 は、両方がフェニルになることはない、
化合物。
(項目11)A 1 が、フェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンで置換されており、
A 2 が、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,5−トリアジニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、キノリニル、キノキサリニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンで置換されており、そして
Xが、OまたはSである、項目10に記載の化合物。
(項目12) A 1 が、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル、フラニル、チオフェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンで置換されており、そして
A 2 が、フェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンで置換されている、項目10に記載の化合物。
(項目13)式IIIまたは式IVを有する、項目10に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ:
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、X、n、A 1 およびA 2 は、項目10に関して先に定義したとおりである;そして
R 9 、R 10 、R 11 およびR 12 は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールである;または
R 9 およびR 10 またはR 11 およびR 12 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する;
但し、A 2 が、必要に応じて、フェニルで置換されているとき、R 9 およびR 10 またはR 11 およびR 12 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する;
R 13 、R 14 、R 15 、R 16 およびR 17 は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールである;または
R 13 およびR 14 、またはR 14 およびR 15 、またはR 15 およびR 16 、またはR 16 およびR 17 の1組は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する;
但し、A 1 が、必要に応じて、フェニルで置換されているとき、R 13 およびR 14 、またはR 14 およびR 15 、またはR 15 およびR 16 、またはR 16 およびR 17 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。
(項目14)式Vまたは式VIを有する、項目13に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ:
ここで、R 1 〜R 7 、R 9 〜R 12 、R 13 〜R 17 、nおよびXは、項目13に関して先に定義したとおりである;そして
A、B、C、DおよびEは、独立して、窒素または炭素であるが、但し、A、B、C、DおよびEの3個以下は、窒素であり、そして置換基は、該A、B、C、DまたはEが窒素を表わすときにA、B、C、DまたはE上に存在する酸素以外(該窒素がN−オキシドとして存在するとき)存在しない。
(項目15)式VIIまたは式VIIIを有する、項目13に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ:
ここで、R 1 〜R 7 、R 9 〜R 12 、R 13 〜R 17 、nおよびXは、項目13に関して先に定義したとおりである;そして
B 1 は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環あるいは必要に応じて置換された飽和または部分不飽和複素環である;
B 2 は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環あるいは必要に応じて置換された飽和または部分不飽和複素環である。
(項目16)B 1 が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、項目15に記載の化合物。
(項目17)B 2 が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、項目15に記載の化合物。
(項目18)前記化合物が、以下である、項目10に記載の化合物:
2−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−アダマンタノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−テトラヒドロピラノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−メチルフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5−インダノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘプトキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(1−メチル−4−ピペリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(エキソ−2−ノルボルノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−ピリジルメチルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ピリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−ピリミジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−キノリノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ジフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;および
2−(4−トリフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド。
(項目19)項目10〜18のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
本発明は、式IおよびIIの化合物がNa+チャンネル遮断薬として作用することの発見から生じる。この発見を考慮すると、式IおよびIIの化合物は、ナトリウムイオンチャンネルの遮断に応答する障害を処置するのに有用である。
R5、R6およびR7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはR5は、上記のように定義され、そしてR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する;
A1およびA2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている;
Xは、1個またはO、S、NR8、CH2、C(O)、NR8C(O)、C(O)NR8、SO、SO2または共有結合である;ここで、
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである;そして
nは、0、1、2または3である。
2−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−アダマンタノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−テトラヒドロピラノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−メチルフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5−インダノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘプトキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(1−メチル−4−ピペリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(エキソ−2−ノルボルノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−ピリジルメチルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ピリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−ピリミジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−キノリノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ジフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;および
2−(4−トリフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド。
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである;
R5、R6およびR7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはR5は、上記のように定義され、そしてR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環(ピペリジン、ピペラジン、モルホリンを含む)を形成する;
A1およびA2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている;
Xは、1個またはO、S、NR8、CH2、C(O)、NR8(CO)、C(O)NR8、SO、SO2または共有結合である;ここで、
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである;そして
nは、0、1、2または3である;
但し、Xが、O、S、CH2またはNHであり、R1およびR2が、水素であり、R3およびR4が、メチルであるとき、A1およびA2は、両方がフェニルになることはなく、A2は必要に応じて1個または2個の非水素置換基によって置換される。
R9、R10、R11およびR12は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールである;または
R9およびR10またはR11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する;R9およびR10、またはR11およびR12が一緒になって形成する架橋構造の例には、−OCH2O−、−OCF2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R18)CH2−、−CH2CH2N(R18)CH2−、−CH2N(R18)CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−である;ここで、R18は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである;
但し、式III中のA2が、必要に応じて、フェニルで置換される場合、R9およびR10またはR11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する;
R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールである;または
R13およびR14、またはR14およびR15、またはR15およびR16、またはR16およびR17の1組は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する;R13およびR14、またはR14およびR15、またはR15およびR16、またはR16およびR17が一緒になって形成する架橋構造の例には、−OCH2O−、−OCF2O−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−OCH2CH2O−、−CH2N(R18)CH2−、−CH2CH2N(R18)CH2−、−CH2N(R18)CH2CH2−および−CH=CH−CH=CH−である;ここで、R18は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである;
但し、式IV中のA1が、必要に応じて、フェニルで置換されているとき、R13およびR14、またはR14およびR15、またはR15およびR16、またはR16およびR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。
A、B、C、DおよびEは、独立して、窒素または炭素であるが、但し、A、B、C、DおよびEの3個以下は、窒素であり、そして置換基は、該A、B、C、DまたはEが窒素を表わすときにA、B、C、DまたはE上に存在する酸素以外(この窒素がN−オキシドとして存在するとき)存在しない。
B1は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環または必要に応じて置換された飽和または部分不飽和複素環である;
B2は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環または必要に応じて置換された飽和または部分不飽和複素環である。
2−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−アダマンタノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−テトラヒドロピラノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−クロロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−メチルフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(5−インダノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−シクロヘプトキシベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(1−メチル−4−ピペリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(エキソ−2−ノルボルノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−ピリジルメチルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(4−ピリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−ピリミジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(6−キノリノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ジフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド;および
2−(4−トリフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチル−プロパンアミド。
細胞調製:以前に記述された手順(KuoおよびBean,Mol.Pharm.46:716〜725(1994))の改変を用いて、ラット海馬神経細胞の急性培養物を毎日調製した。要約すると、3〜11日齢のラットの子の脳(Spague−Dawley;Charles River)から海馬を単離し、そして手で、0.5〜1mmの厚さの横断切片に切断した(WhittemoreおよびKoerner,Eur.J.Pharm.192;435〜438(1991))。切片を、5%CO2/95%O2を連続的に泡立たせた酸素添加培地(124mM NaCl、3.3mM KCl、2.4mM MgSO4、2.5mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、26mM NaHCO3、pH=7.4)にて、室温(20〜24℃)で、少なくとも30分間インキュベートした。記録する前に、4個〜5個の切片を、3mg/mLのプロテアーゼXXIII(Sigma,St.Louis,MO)を含有する酸素添加解離培地(82mM NaSO4、30mM K2SO4、3mM MgCl2、2mM HEPES、26mM NaHCO3、0.001%フェノールレッド、pH=7.4)に移し、そして5%CO2/95%O2を連続的に泡立たせつつ、37℃で、10〜15分間インキュベートした。酵素分解は、これらの切片を重炭酸塩なしで解離培地に移すことにより終了し、1mg/mLウシ血清アルブミンおよび1mg/mLトリプシン阻害剤(Sigma,St.Louis,MO)で補足した。次いで、切片を、重炭酸塩なしで、解離培地を含有する35mm培養皿に移し、そして耐火研磨ガラス(fire−polished glass)パスツールピペットで粉砕して、単一細胞を放出した。この皿にて、約30分間にわたって、細胞を沈降させ、次いで、電気記録を行うのに使用した。
I/Icontrol = 1/(1+([化合物]/IC50)) 等式1
ここで、Icontrolは、アンタゴニストの不在下での最大Na+電流であり、[化合物]は、その薬物濃度であり、そしてIC50は、最大阻害の半分を生じる化合物の濃度である。
本発明の化合物がNa+チャンネルの部位1または部位2のいずれかを変調する能力を、それぞれ、Yasushi.J.Biol.Chem.261:6149〜6152(1986)およびCreveling,Mol.Pharmacol.23:350〜358(1983)で詳細に記述された手順に従って、決定した。Na+チャンネルタンパク質のソースとして、ラット前脳膜を使用した。これらの結合アッセイは、それぞれ、部位1および部位2に対する放射性リガンドとして[3H]サキシトキシンおよび[3H]バトラコトキシンを用いて、130μM塩化コリン中にて、37℃で、60分間のインキュベーションを行った。
Na+チャンネル遮断薬としての2−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミドを、上記電気生理学的アッセイおよび結合アッセイで試験し、そして電位ゲートNa+電流の用量依存性阻害(これは、急に解離したラット海馬神経細胞で記録した)を生じた。Na+電流に対するこの化合物の遮断効果は、その保持電位に非常に敏感であった。例えば、0.1〜10μMの間の濃度では、2−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミドは、−100mVの保持膜電位から作動したNa+電流に対して殆ど効果がなかったが、この保持電位が漸次脱分極するにつれて、効力の増大と共に、電流を阻害した。これらの研究における最も強力な遮断は、−65mVの膜保持電位で見られた。電流の低下は、このNa+チャンネルの定常状態不活性化に依っていた。
2−(4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
a)4−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ)ベンズアルデヒド:N,N−ジメチルアセトアミド(50mL)中のセサモール(sesamol)(5.13g、37.1mmol)、4−フルオロベンズアルデヒド(4.0mL、37.3mmol)、炭酸カリウム(6.21g、44.9mmol)の混合物を、23時間還流した。この混合物を水に添加し、そして酢酸エチル/ヘキサン溶液で抽出した。その有機層を水酸化ナトリウム水溶液(2N)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固形物を得、これを、クロロホルム中の活性炭で1時間還流することにより、脱色した。セライトに通した濾過およびこのクロロホルムの真空中除去により、所望のアルデヒドを得た。
2−(4−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(2−アダマンタノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(6−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(4−テトラヒドロピラノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(4−クロロフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(4−メチルフェノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−シクロヘプトキシベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(1−メチル−4−ピペリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(エキソ−2−ノルボルノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−ピリジルメチルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(4−ピリジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチル−プロパンアミド;
2−(3−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(2−ピリミジノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(6−キノリノキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−ジフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチルプロパンアミド;および
2−(4−トリフェニルメトキシ)ベンジルアミノ−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルオキシ)ベンジルアミノ)−2−メチルプロパンアミド。
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- 本明細書中に記載の哺乳動物における痛みを処置または改善する方法。
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