CN104761531B - 镇痛活性化合物及其医药用途 - Google Patents

镇痛活性化合物及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104761531B
CN104761531B CN201410001382.XA CN201410001382A CN104761531B CN 104761531 B CN104761531 B CN 104761531B CN 201410001382 A CN201410001382 A CN 201410001382A CN 104761531 B CN104761531 B CN 104761531B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
types
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410001382.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104761531A (zh
Inventor
仲伯华
张凭
史卫国
贾红新
樊士勇
姚宜山
付仁芳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority to CN201410001382.XA priority Critical patent/CN104761531B/zh
Priority to PCT/CN2014/095618 priority patent/WO2015101294A1/zh
Publication of CN104761531A publication Critical patent/CN104761531A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104761531B publication Critical patent/CN104761531B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及具有强效镇痛活性和较低毒副作用的结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。结构式I中，R为氢原子或C1‑C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1‑3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。

Description

镇痛活性化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新的具有强效镇痛活性和低毒副作用的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。
背景技术
神经性疼痛是威胁人类健康的重大疾病，发病率高，病程持续时间长(＞6个月)，反复发作，迁延不愈，病情进行性发展。有研究表明神经性疼痛病史者占人口的25％-30％，而老年神经性疼痛患者占成年人口的50％-75％，给家庭、社会带来沉重的负担。
由于神经性疼痛的病因、机制的复杂性，传统的阿片类受体激动剂和非甾体类镇痛药对其均无明显疗效，因此临床急需高效安全的神经性疼痛的治疗药物。
Ralfinamide是Newron公司开发的神经性疼痛治疗药物，对河豚毒不敏感性钠离子通道的选择性好，在多种神经性疼痛动物模型上显示出良好的治疗效果，但是III期临床试验结果与安慰剂没有显著差别。因此活性有待提高。
在前期研究工作中，我们发现了镇痛活性显著强于Ralfinamide的化合物ZBH-ZP-21，但是进一步评价发现ZBH-ZP-21与Ralfinamide具有一定的与药理活性相关的副作用。如ZBH-ZP-21的急性毒性及对小鼠共济运动影响的神经系统副作用均大于Ralfinamide；另外与Ralfinamide相似，ZBH-ZP-21对心脏Herg通道具有一定的抑制作用，显示出一定的心脏副作用；
为了克服Ralfinamide和ZBH-ZP-21的不足，本专利发明人进一步设计合成了一系列由结构式I所示的酰胺类化合物：
结构式I中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
生物学评价结果表明，不但目标化合物I的镇痛活性进一步显著提高，而且急性毒性显著降低，对心脏Herg通道无抑制作用，对小鼠共济运动影响的 副作用也显著降低，成功实现了活性与副作用的分离。
基于以上结果，完成本发明。
发明内容
本发明提供由结构式I所示的酰胺类化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
结构式I中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式I-1所示的目标化合物：
结构式I-1中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式I-2所示的目标化合物：
结构式I-2中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式I-3所示的目标化合物：
结构式I-3中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供式I-4所示的目标化合物：
结构式I-4中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
本发明还提供含有式I或式I-1，I-2，I-3或I-4所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。 这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式I或式I-1，I-2，I-3或I-4所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有式I或式I-1，I-2，I-3或I-4所示的的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为镇痛药的用途。
化合物1～3通过如下合成路线制备：
合成路线一
以苯二甲醛为原料，通过还原反应得到对甲羟基苯甲醛17，再分别与芝 麻酚或邻胡椒环苯酚通过光延反应成醚，得到相应的关键中间体19和20，最后通过还原氨化反应得到目标化合物。目标产物的游离碱与相应酸作用，得到本发明目标化合物的盐。
化合物4～8，15～16通过合成路线二制备：
合成路线二
以苯二甲醛为原料，通过还原反应得到间甲羟基苯甲醛18，再分别与芝麻酚或邻胡椒环苯酚通过光延反应成醚，得到相应的关键中间体21和22，最后通过还原氨化反应得到目标化合物。目标产物的游离碱与相应酸作用，得到本发明目标化合物的盐。
化合物9～10，13～14通过合成路线三制备：
合成路线三
以对氟苯甲醛为起始原料，通过乌尔曼反应与芝麻酚或邻-羟基胡椒环成醚得到关键中间体23和24，最后经过还原氨化反应得到目标化合物。目标产物的游离碱与相应酸作用，得到本发明目标化合物的盐。
化合物11～12通过合成路线四制备：
合成路线四
以间羟基苯甲醛为起始原料，通过乌尔曼反应与间-溴代胡椒环或邻-溴代胡椒环成醚得到关键中间体25和26，最后经过还原氨化反应得到目标化合物。目标产物的游离碱与相应酸作用，得到本发明目标化合物的盐。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(1)的合成
1.1 4-羟甲基苯甲醛(17)的合成
取5.0g对-苯二甲醛(37.5mM)置于圆底瓶中，加入60ml乙醇和90ml四氢呋喃溶解，冰浴下加入NaBH40.43g(9.3mM)，反应6h，TLC监测反应。停止反应，加入2M盐酸溶液淬灭，使pH降至5左右，旋蒸溶液，加入水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，收集所需组分，得到化合物17的白色固体4.7g，产率为92.3％.
1.2 4-(苯并[1，3]-二氧五环-5-氧甲基)苯甲醛(19)的合成
将3.1g芝麻酚(22.7mM，1.0eq)、3.4g化合物17(25.0mM，1.1eq)、6.5g三苯基磷(25.0mM，1.1eq)溶于100ml四氢呋喃中，冰浴搅拌下缓缓滴入DEAD3.9ml(25.0mM)，室温下反应10h，再加入DEAD1.3ml(8.3mM)，室温反应10h后停止反应。过滤后旋蒸滤液，用0.5N的NaOH溶液水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，收集所需组分，得到化合物19的淡黄色色固体3.6g，产率为62.7％.
1.3(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(1)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物19(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物1的白色固体1.0g，产率30.6％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.80-7.02(s，1H)，6.79-6.80(m，1H)，6.69(m，1H)，6.42-6.44(m，1H)，5.95(s，2H)，4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(m，1H)，1.03-1.15(d，3H).
实施例2(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺(2)的合成
将1.2g(11.0mM)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物19(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物2的白色固体0.8g，产率25.7％。MS(ESI)m/z：315.6(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.80-7.02(s，1H)，6.79-6.80(m，1H)，6.69(m，1H)，6.42-6.44(m，1H)，5.95(s，2H)，4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(s，2H).
实施例3(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-氧甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺(3)的合成
3.1 4-(苯并[1，3]-二氧五环-4-氧甲基)苯甲醛(20)的合成
将3.1g邻羟基胡椒环(22.7mM，1.0eq)、3.4g化合物13(25.0mM，1.1eq，化合物)、6.5g三苯基磷(25.0mM，1.1eq)溶于100ml四氢呋喃中，冰浴搅拌下缓缓滴入DEAD3.9ml(25.0mM)，室温下反应10h，再加入DEAD1.3ml(8.3mM)，室温反应10h后停止反应。过滤后旋蒸滤液，用0.5N的NaOH溶液水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，收集所需组分，得到化合物20的淡黄色色固体3.6g，产率为62.7％.
3.2(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-氧甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(3)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物20(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物3的白色固体0.8g，产率24.5％。MS(ESI)m/z：329.5(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)： 7.21-7.27(m，6H)，6.97-7.02(m，1H)，6.62-6.68(m，2H)，5.95(s，2H)，4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(m，1H)，1.03-1.15(d，3H)
实施例4(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(4)的合成
4.1 3-羟甲基苯甲醛(18)的合成
取5.0g间-苯二甲醛(37.5mM)置于圆底瓶中，加入60ml乙醇和90ml四氢呋喃溶解，冰浴下加入NaBH40.43g(9.3mM)，反应6h，TLC监测反应。停止反应，加入2M盐酸溶液淬灭，使pH降至5左右，旋蒸溶液，加入水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，收集所需组分，得到化合物14的白色固体4.7g，产率为92.3％.
4.2 3-(苯并[1，3]-二氧五环-5-氧甲基)苯甲醛(21)的合成
将3.1g芝麻酚(22.7mM，1.0eq)、3.4g化合物18(25.0mM，1.1eq)、6.5g三苯基磷(25.0mM，1.1eq)溶于100ml四氢呋喃中，冰浴搅拌下缓缓滴入DEAD3.9ml(25.0mM)，室温下反应10h，再加入DEAD1.3ml(8.3mM)，室温反应10h后停止反应。过滤后旋蒸滤液，用0.5N的NaOH溶液水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层 析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，收集所需组分，得到化合物21的淡黄色色固体3.6g，产率为62.7％.
4.3(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(4)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物21(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到4的白色固体1.1g，产率33.6％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s，2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，2H)，3.0(m，1H)，1.12-1.14(d，3H).
实施例5(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺(5)的合成
将1.2g(11.0mM)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物21(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减 压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物5的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.6(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s，2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，1H)，3.0(s，2H).
实施例6(R)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(6)的合成
将1.4g(12.0mM)D-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物21(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物6的白色固体0.6g，产率18.3％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s，2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，2H)，3.0(m，1H)，1.12-1.14(d，3H)。
实施例7(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-4-氧甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(7)的合成
7.1 3-(苯并[1，3]-二氧五环-4-氧甲基)苯甲醛(22)的合成
将3.1g芝麻酚(22.7mM，1.0eq)、3.4g化合物14(25.0mM，1.1eq)、6.5g三苯基磷(25.0mM，1.1eq)溶于100ml四氢呋喃中，冰浴搅拌下缓缓滴入DEAD3.9ml(25.0mM)，室温下反应10h，再加入DEAD1.3ml(8.3mM)，室温反应10h后停止反应。过滤后旋蒸滤液，用0.5N的NaOH溶液水洗，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，收集所需组分，得到化合物22的淡黄色色固体3.6g，产率为62.3％
7.2(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-4-氧甲基)苯甲基)氨基-丙酰胺(7)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物22(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到7的白色固体1.2g，产率36.7％。MS(ESI)m/z：329.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.57-7.59(m，1H)，7.44(m，1H)，7.28-7.31(m，4H)，6.97(m，1H)，6.62-6.64(m，2H)，5.95(s，2H)， 4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(m，1H)，1.03-1.15(d，3H)。
实施例8(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-4-氧甲基)苯甲基)氨基-乙酰胺(8)的合成
将1.2g(11.0mM)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g化合物22(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物8的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.57-7.59(m，1H)，7.44(m，1H)，7.28-7.31(m，4H)，6.97(m，1H)，6.62-6.64(m，2H)，5.95(s，2H)，4.99-5.04(s，2H)，3，68-3.71(d，1H)，3，54-3.57(d，1H)，3.0(s，2H).
实施例9(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧)苯甲基)氨基-丙酰胺(9)的合成
9.1 4-(苯并[1，3]-二氧五环-5-氧)苯甲醛(23)的合成
将1.52g芝麻酚(11.0mM)、0.92g对氟苯甲醛(10.0mM)、g碘化亚铜0.19g(1.0mM)和1.24g的碳酸钾(9mM)溶于100mlDMA中，200℃反应10h，停止反应待降至室温后过滤，减压蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥5h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1，收集所需组分，得到化合物23的棕色固体1.7g，产率为70.2％.
9.2(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧)苯甲基)氨基-丙酰胺(9)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物23(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到9的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.7(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，7.21(s，2H)，7.0-7.08(m，3H)，6.92(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.12-1.14(d，3H).
实施例10(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-氧)苯甲基)氨基-丙酰胺(10)的合成
10.1 4-(苯并[1，3]-二氧五环-4-氧)苯甲醛(24)的合成
将1.52g邻羟基胡椒环(11.0mM)、0.92g对氟苯甲醛(10mM)、0.19g碘化亚铜(1.0mM)和1.24g碳酸钾(9mM)溶于100mlDMA中，200℃反应10h，停止反应待降至室温后过滤，减压蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥5h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1，收集所需组分，得到化合物24的深黄色固体1.3g，产率为53.7％.
10.2(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-4-氧)苯甲基)氨基-丙酰胺(10)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物24(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物10的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，7.21(s，2H)，7.03-7.08(m，3H)，6.66(m，1H)，6.54(m， 1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.12-1.14(d，3H).
实施例11(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧)苯甲基)氨基-丙酰胺(11)的合成
11.1 3-(苯并[1，3]-二氧五环-5-氧)苯甲醛(25)的合成
将3.3g的5-溴代胡椒环(16.4mM)、3.0g间羟基苯甲醛(24.6mM)、092g碘化亚铜(14.8mM)、1.5g的N，N-二甲甘氨酸和10.7g的碳酸铯(32.8mM)溶于100ml的1，4-二氧六环中，回流反应24h，停止反应待降至室温后过滤，减压蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥5h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1，收集所需组分，得到化合物25的深黄色固体2.0g，产率为51.6％.
11.2(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧)苯甲基)氨基-丙酰胺(11)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物25(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水 ＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物11的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，6.91-7.06(m，4H)，6.72-6.91(m，2H)，6.48-6.51(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.12-1.14(d，3H).
实施例12(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-4-氧)苯甲基)氨基-丙酰胺(12)的合成
12.1 3-(苯并[1，3]-二氧五环-4-氧)苯甲醛(26)的合成
将2.9g的4-溴代胡椒环(40.0mM)、7.32g间羟基苯甲醛(60.0mM)、0.76g碘化亚铜(4.0mM)、1.24g的N，N-二甲甘氨酸和26.04g的碳酸铯(80.0mM)溶于100ml1，4-二氧六环中，回流反应24h，停止反应待降至室温后过滤，减压蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯溶解残余，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥5h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1，收集所需组分，得到化合物26的深黄色固体1.91g，产率为54.7％.
12.2(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-4-氧)苯甲基)氨基-丙酰胺(12)的合成
将1.4g(12.0mM)L-丙氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g 化合物26(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物12的白色固体1.1g，产率35.3％。MS(ESI)m/z：315.2(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.21(m，2H)，7.01-7.06(m，4H)，6.66(m，2H)，6.54(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.12-1.14(d，3H).
实施例13(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧)苯甲基)氨基-乙酰胺(13)的合成
将1.2g(11.0mM)甘氨酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物23(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物13的白色固体0.7g，产率23.3％。MS(ESI)m/z：301.74(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，7.21(s，2H)，7.0-7.08(m，3H)，6.92(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(s，2H).
实施例14(S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧)苯甲基)氨基-丁酰胺(14)的合成
将1.66g(12.0mM)L-2-氨基丁酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.42g化合物23(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物14的白色固体1.0g，产率30.5％。MS(ESI)m/z：329.4(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.27-7.29(m，2H)，7.21(s，2H)，7.0-7.08(m，3H)，6.92(m，1H)，6.06-6.07(s，2H)，3.51-3.69(dd，2H)，2.99-3.03(m，1H)，1.66(m，2H)，0.96(m，3H).
实施例15(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧甲基)苯甲基)氨基-丁酰胺(15)的合成
将1.66g(12.0mM)L-2-氨基丁酰胺盐酸盐、0.5g(8.0mM)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g 化合物21(10.0mM)，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物15的白色固体1.1g，产率32.1％。MS(ESI)m/z：343.5(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s，2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，1H)，3.0(m，1H)，1.66(m，2H)，0.96(m，3H).
实施例16(S)-2-(3-(苯并[1，3]二氧五环-5-氧甲基)苯甲基)氨基-3-甲基丁酰胺(16)的合成
将1.7g(0.011mol)L-缬氨酰胺盐酸盐、0.5g(0.008mol)氰基硼氢化钠、1.0g3A分子筛和1ml三乙胺溶于40ml甲醇中，室温搅拌15min，迅速加入2.56g(0.01mol)化合物21，升温至40℃搅拌反应3h。停止反应后过滤，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯溶解，分液，饱和食盐水水洗后干燥8h。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷∶无水甲醇∶氨水＝80∶1∶0.1，收集所需组分，得到化合物16的白色固体1.0g，产率28.5％。MS(ESI)m/z：357.7(M+H+)；核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)：7.32-7.35(m，5H)，6.81-7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，6.42-6.44(d，1H)，5.95(s， 2H)，4.99(s，2H)，3.66-3.70(d，1H)，3.55(d，1H)，3.0(m，1H)，1.28-1.39(d，6H).
实施例17小鼠福尔马林模型评价腹腔给药的镇痛作用
将ICR(CD-1)雄性小鼠(体重在22～25g)随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组6只，按照10mg/kg剂量，腹腔注射给药后放入PVC观察箱中适应。30min后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，分别记录早期反应(0-5min，I相)和晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间，根据观察时间内小鼠舔舐时间长短，评价受试化合物的镇痛活性。实验数据以标准差±标准误的形式表示，舔舐时间越短，说明化合物的镇痛效果越好。
表一腹腔给药的镇痛作用
实施例18小鼠福尔马林模型评价灌胃给药的镇痛作用
将小鼠随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组6只，按照不同剂量分别灌胃给药后放入PVC观察箱中适应。1小时后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，分别记录早期反应(0-5min，I相)和晚期反应(15-30min，II相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间，根据观察时间内小鼠舔舐时间长短，评价受试化合物的镇痛活性。
表二目标化合物镇痛有效剂量的此较
实施例19 小鼠腹腔给药的急性毒性实验
昆明种小鼠18-22g，雌雄各半，随机分组，腹腔注射给药，观察给药后24h内动物反应及死亡数，Bliss法计算LD50。
表三 目标化合物腹腔给药的急性毒性
药物 LD50(mg/kg) 药物 LD50(mg/kg)
Ralfinamide 225±28.0 9 ＞500
ZBH-ZP-21 125±27.2 12 356.4±30.4
4 ＞500 13 ＞500
5 490±36.4 14 332.0±48.7
8 ＞500 15 435.8±70.5
实施例20 目标化合物对小鼠共济运动的影响
昆明种小鼠试验前一天，在转杆(直径3cm)上，转速每分钟12转，训练协调运动10分钟，共2次，最后1次10分钟内落下2次的动物淘汰。合格动物第二天进行试验。随机分组后，灌胃给药，60分钟后上杆进行10分钟检验，如果动物有运动不协调或肌张力减弱，则动物会从转杆上落下，确定每剂量组10分钟内落下2次以上的动物数，计算落下动物百分率。试验结果采用相应的统计学方法处理，转杆试验各组动物落下百分率，采用Bliss方法计算ED50值。
表四 小鼠转杆协调运动试验结果
药物 ED50(mg/kg) 药物 ED50(mg/kg)
Ralfinamide 250 9 451.6
ZBH-ZP-21 177.8 12 310.4
4 378.5 14 410.0
5 301.2 15 290.2
实施例21对HERG通道阻滞作用的评价
为了考察目标化合物的心脏副作用，测定了目标化合物对HERG通道阻滞作用。
使用全自动膜片钳Qpatch16X，对不同浓度的目标化合物，按照由低到高的顺序分别作用于稳定表达HERG通道的CHO HERG DUO细胞，记录方对HERG钾通道电流的影响。通过量效曲线拟合，求得其IC50。
表五对HERG通道阻滞作用
药物 IC50(μM) 药物 IC50(μM)
Ralfinamide 27.02±11.24 9 ＞100.0
ZBH-ZP-21 39.46±15.33 12 ＞100.0
4 ＞100.0 13 ＞100.0
5 ＞100.0 14 ＞100.0
8 ＞100.0 15 ＞100.0

Claims (9)

1.式I-1所示的化合物或其非毒性药学上可接受的盐：
结构式I-1中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
2.式I-2所示的化合物或其非毒性药学上可接受的盐：
结构式I-2中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
3.式I-3所示的化合物或其非毒性药学上可接受的盐：
结构式I-3中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
4.式I-4所示的化合物或其非毒性药学上可接受的盐：
结构式I-4中，R为氢原子或C1-C5的直链烷基或支链烷基，n为0或1-3的整数，与R相连的碳原子的构型为R型或S型。
5.下述化合物或其非毒性药学上可接受的盐：
6.含有权利要求1-5任一项所述的化合物或其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及赋型剂形成的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其为溶液剂、片剂、胶囊或注射剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其通过注射途径给药或口服给药。
9.权利要求1-5任一项所述的化合物或其非毒性药学上可接受的盐，或权利要求6-8任一项所述的药物组合物在制备镇痛药物中的用途。
CN201410001382.XA 2014-01-03 2014-01-03 镇痛活性化合物及其医药用途 Active CN104761531B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410001382.XA CN104761531B (zh) 2014-01-03 2014-01-03 镇痛活性化合物及其医药用途
PCT/CN2014/095618 WO2015101294A1 (zh) 2014-01-03 2014-12-30 镇痛活性化合物及其医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410001382.XA CN104761531B (zh) 2014-01-03 2014-01-03 镇痛活性化合物及其医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104761531A CN104761531A (zh) 2015-07-08
CN104761531B true CN104761531B (zh) 2017-12-01

Family

ID=53493248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410001382.XA Active CN104761531B (zh) 2014-01-03 2014-01-03 镇痛活性化合物及其医药用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104761531B (zh)
WO (1) WO2015101294A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107522647B (zh) * 2016-06-21 2022-03-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含吲哚基团的α-氨基酰胺衍生物及其医药用途
CN107522654B (zh) * 2016-06-21 2020-09-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的α-氨基酰胺衍生物及其医药用途
CN111217776A (zh) * 2020-01-19 2020-06-02 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含苯并杂环结构的酰胺衍生物、组合物和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026614A1 (en) * 1997-11-21 1999-06-03 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
CN101309909A (zh) * 2005-12-22 2008-11-19 纽朗制药有限公司 作为钙和/或钠通道调节剂的2-苯基乙基氨基衍生物
CN101687773A (zh) * 2007-06-15 2010-03-31 纽朗制药有限公司 取代的2-[2-(苯基)乙氨基]烷酰胺衍生物及其作为钠和/或钙通道调节剂的应用
WO2011134763A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804341B (zh) * 2012-11-13 2018-04-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 酰胺衍生物及其医药用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026614A1 (en) * 1997-11-21 1999-06-03 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
CN101309909A (zh) * 2005-12-22 2008-11-19 纽朗制药有限公司 作为钙和/或钠通道调节剂的2-苯基乙基氨基衍生物
CN101687773A (zh) * 2007-06-15 2010-03-31 纽朗制药有限公司 取代的2-[2-(苯基)乙氨基]烷酰胺衍生物及其作为钠和/或钙通道调节剂的应用
WO2011134763A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015101294A1 (zh) 2015-07-09
CN104761531A (zh) 2015-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110678205B (zh) 治疗精神分裂症的方法
AU2020300999A1 (en) Beta adrenergic agonist and methods of using the same
CN103087024B (zh) 一类黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
RU2587668C2 (ru) Производное замещенного циннамамида, способ его получения и применения
CN104761531B (zh) 镇痛活性化合物及其医药用途
DE2847622A1 (de) Neue chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
WO2016007046A1 (ru) Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
CN104557588B (zh) 咖啡酸和阿魏酸的同二聚体,其制备方法及其药物组合物
EP3270920B1 (en) Organic compounds
JP7050336B2 (ja) 重水素化化合物及びその医薬的用途
CN107522647B (zh) 含吲哚基团的α-氨基酰胺衍生物及其医药用途
KR102235994B1 (ko) 환상 아민 유도체의 결정 및 그 의약 용도
US10081600B2 (en) 2-alkoxy-11-hydroxyaporphine derivatives and uses thereof
JP2018503602A (ja) α−アサリルアルデヒドエステル、その調製方法及びその用途
CN101712658B (zh) 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂应用
BR112014013541B1 (pt) Processos para a recuperação e preparação de cloridrato de nalmefeno e composto
JP6279773B2 (ja) ロイコトリエン受容体拮抗薬として用いるシクロプロピル不飽和キノリン化合物及びその使用
CN104945270B (zh) 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法
EP3964514A1 (en) Ginkgolide b derivative and salt thereof, preparation method therefor and use thereof
US11795174B2 (en) Anti-pain compound and preparation method thereof
CN107382990B (zh) 一种具有1,2,4-恶二唑结构片段的化合物及其制备方法和应用
CN107586281A (zh) 芳烷杂环类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用
DE69619156T2 (de) Verwendung von alpha-Aminomethyl-3,4-dichlorbenzylthioaceamiden zur Herstellung eines dopaminwiederergreifungshemmenden Medikaments sowie Verbindungen zur Verwendung derselben
CN105439889B (zh) 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途
CN109678795A (zh) 4-氨基甲酸酯-阿魏酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant