JP2018503602A - α−アサリルアルデヒドエステル、その調製方法及びその用途 - Google Patents

α−アサリルアルデヒドエステル、その調製方法及びその用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2018503602A
JP2018503602A JP2017527866A JP2017527866A JP2018503602A JP 2018503602 A JP2018503602 A JP 2018503602A JP 2017527866 A JP2017527866 A JP 2017527866A JP 2017527866 A JP2017527866 A JP 2017527866A JP 2018503602 A JP2018503602 A JP 2018503602A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
asalonol
mixture
ester
resistance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017527866A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6506841B2 (ja
JP2018503602A5 (ja
Inventor
シャオフェイ ジョン
シャオフェイ ジョン
ファンガン チン
ファンガン チン
ヤージュン パイ
ヤージュン パイ
シーシャン ワン
シーシャン ワン
イー ジャン
イー ジャン
シールイ フゥー
シールイ フゥー
ペイ リュウ
ペイ リュウ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Northwestern University
Original Assignee
Northwestern University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Northwestern University filed Critical Northwestern University
Publication of JP2018503602A publication Critical patent/JP2018503602A/ja
Publication of JP2018503602A5 publication Critical patent/JP2018503602A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6506841B2 publication Critical patent/JP6506841B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/614—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety of phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本発明はα−アサリルアルデヒドエステル、その調製方法及びその用途に関する。関連α−アサリルアルデヒドエステルの化学構造は式Ｉ：によって表される。関連用途は沈静、精神安定、老年性認知症への抵抗、痙攣への抵抗、癲癇への抵抗及び鬱病への抵抗のための薬物の調製における化合物の用途である。【選択図】なし

Description

本発明は主に、α−アサロノール（Asaronol）（３−（２，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オール）のエステルを調製する方法、並びに沈静、精神安定、老年性認知症への抵抗、痙攣への抵抗、癲癇への抵抗及び鬱病への抵抗のための薬物研究に関する。
アコルス・グラミネウス・ソランド（Acorus gramineus soland：セキショウブ）は「神農本草経（Shen Nong's Herbal Classic）」に上品として初めて記録され、サトイモ科多年生草本のアコルス・タタリノウィイ・ショット（Acorus tatarinowii schott）の乾燥根茎に由来する。アコルス・グラミネウス・ソランドは温性（warm property）、辛味及び苦味、並びに芳香を有し、心臓及び胃の経絡（meridian）に入ることができる。
アコルス・グラミネウス・ソランドは芳香、辛味及び温性を有し、湿（dampness）をとって胃の正常機能を回復させ、蘇生のために痰を散らし、知性を高め、精神を安定させる効果を有するため、一般に脳卒中、痰による気絶（phlegm syncope）、癲癇、昏睡、健忘等の治療に使用される。
主な化学組成には、主にβ−アサロン、α−アサロン等を含有する揮発性油、アミノ酸及び糖等が含まれる。現代の薬理学的研究から、アコルス・グラミネウス・ソランドが抗認知症、神経細胞保護、抗突然変異、抗癲癇効果等を有することが示唆されている。
ポリガラ・テヌイフォリア（Polygala tenuifolia：オンジ）は「神農本草経」に上品として初めて記録され、ヒメハギ科のポリガラ・テヌイフォリア・ウイルド（polygala tenuifalia Willd.：イトヒメハギ）又はポリガラ・シビリカ・Ｌ（polygala sibirica L：オオヒメハギ）の乾燥根に由来する。ポリガラ・テヌイフォリアは苦味及び辛味、並びに温性を有し、知性を高め、精神を安定させるとともに、痰を排出し、腫脹を軽減する効果を有する。
ポリガラ・テヌイフォリアの化学組成には主にトリテルペノイドサポニン、糖エステル及びキサントンが含まれ、少量のアルカロイド、クマリン、リグニン等も含有される。研究から、ポリガラ・テヌイフォリアが認知症への抵抗、脳保護、鎮静、痙攣への抵抗、鬱病への抵抗、去痰及び鎮咳、心血管及び脳血管の保護等において良好な活性を有することが示されている。
Wang Shasha et al.は、ポリガラ・テヌイフォリアの抽出物を胃内投与したラットの血液及び胆汁中に、マウスにおけるペントバルビタールナトリウム誘発性睡眠の時間を延長することができる活性物質である３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（ＴＭＣＡ）、メチル３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（Ｍ−ＴＭＣＡ）及びｐ−メトキシケイ皮酸（ＰＭＣＡ）を見出し、ポリガラ・テヌイフォリアの水抽出物がＴＭＣＡの天然プロドラッグを含有することが示唆された（非特許文献１）。
LING Yangzhi et al.はＴＭＣＡの構造的組合せを行い、良好な抗痙攣活性を有する３，４，５−トリメトキシシンナムアミド化合物を得た（非特許文献２）。
本発明者らは、ポリガラ・テヌイフォリアに由来するＴＭＣＡ及びアコルス・グラミネウス・ソランドに由来するα−アサロンの沈静、精神安定、痙攣への抵抗及び神経細胞保護における良好な薬理活性に基づき、構造及びファーマコフォアの組合せによって３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールエステル及び一連のα−アサロノールのエステル誘導体を設計することで、老年性認知症への抵抗、脳保護、沈静、痙攣への抵抗、鬱病への抵抗等においてより有効な新たな化学薬品を得ようとした。
WANG S. S. WaKan Iyakugaku Zasshi, 1995, 12(2), 102 LING Yangzhi, Pharmaceutical Industry, 1987, 18 (2): 56
本発明は、式Ｉ：
Figure 2018503602
 （式中、Ｒは分岐若しくは直鎖Ｃ１〜１２アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；Ｃ３〜９シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル；Ｃ３〜９シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル；アリール、一置換アリール若しくは多置換アリール；複素環アリール、一置換複素環アリール若しくは多置換複素環アリール；又はアミノ酸基である）によって表される構造を有するα−アサロノールのエステルを提供する。
さらに任意に、Ｒがアリールメチル、一置換アリールメチル若しくは多置換アリールメチル；アリールエチル、一置換若しくは多置換アリールエチル；アリールビニル、一置換若しくは多置換アリールビニル；又は置換フェノキシエチルである。
さらに任意に、Ｒが、
Figure 2018503602
 である。
本発明はまた、上記α−アサロノールのエステルを調製する方法であって、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物及び触媒を１．０〜２．０：１．０〜２．０：０．１〜１．０のモル比で、好適な有機溶媒が入った反応容器に順次添加することと、完全な溶解後に脱水剤を添加することと（ここで、該脱水剤と式ＩＩの化合物とのモル比は１〜２：１である）、混合物を室温で５時間〜２０時間撹拌することと、反応の終了後に、反応混合物を酢酸エチル／水で抽出して有機相を分離した後、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得ることとを含み、
Figure 2018503602
 触媒がピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン及び４−ジメチルピリジン（ＤＭＡＰ）の１つ、又はそれらの任意の組合せであり、
有機溶媒がジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドの１つ、又はそれらの任意の組合せであり、
脱水剤がジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である、方法を提供する。
本発明は、また、α−アサロノールと式ＩＩＩの化合物とを光延反応条件下で反応させて、α−アサロノールのエステルを得ることを含む、上記α−アサロノールのエステルを調製する別の方法を提供する。
Figure 2018503602
特に、上記方法は、α−アサロノール、式ＩＩＩの化合物、アゾ化合物及び有機リン化合物を１〜１．５：１〜１．５：１〜１．５：１〜１．５のモル比で乾燥テトラヒドロフランに溶解することと、室温で１０時間〜４８時間反応させることと、反応混合物を酢酸エチル／水で抽出して有機相を分離した後、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得ることとを含む。
任意に、アゾ化合物がアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジピペリジド（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）又は４，７−ジメチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラアザジシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）である。
任意に、有機リン化合物がトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン又はトリメチルホスフィンである。
本発明は、また、上記の化合物の立体異性体又は異なる立体異性化合物の混合物を提供する。
本発明はまた、沈静、精神安定、老年性認知症への抵抗、痙攣への抵抗、癲癇への抵抗及び鬱病への抵抗のための薬剤の調製における上記の化合物の使用を提供する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2018503602
 （式Ｉ中、Ｒは分岐若しくは直鎖Ｃ１〜１２アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；Ｃ３〜９シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル；Ｃ３〜９シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル；アリール、一置換アリール若しくは多置換アリール；複素環アリール、一置換複素環アリール若しくは多置換複素環アリール；アリールメチル、一置換アリールメチル若しくは多置換アリールメチル；アリールエチル、一置換若しくは多置換アリールエチル；アリールビニル、一置換若しくは多置換アリールビニル；置換フェノキシエチル；又はアミノ酸基である）によって表される構造を有するα−アサロノールのエステルを提供する。
本発明の化合物を調製する方法は以下の通りである：
Figure 2018503602
 任意に、スキーム（１）：式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを脱水剤／触媒の存在下で反応させ、対応するα−アサロノールのエステル（式Ｉの化合物）を得ること；
この場合、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物及び触媒を１．０〜２．０：１．０〜２．０：０．１〜１．０のモル比で、好適な有機溶媒が入った反応容器に順次添加し、完全な溶解後に脱水剤を添加し（ここで、脱水剤と式ＩＩの化合物とのモル比は１〜２：１である）、混合物を室温で５時間〜２０時間撹拌し、反応の終了後に反応混合物を酢酸エチル／水で抽出して、有機相を分離した後、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得る。上記スキームにおいて、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物及び触媒のモル比は１．０：１．０〜１．２：０．１〜０．３であるのが好ましい。
上記スキームにおいて、触媒はピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、４−ジメチルピリジン又はそれらの任意の組合せを含み、好ましくは４−ジメチルピリジンが触媒として使用され、
有機溶媒はジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの任意の組合せを含み、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はテトラクロロメタンが溶媒として使用され、
脱水剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）であり、好ましくはＥＤＣＩが脱水剤として使用される。
任意に、スキーム（２）：酸塩化物化合物を式ＩＩＩの化合物から作製した後、酸塩化物化合物を式ＩＩの化合物と反応させ、対応するα−アサロノールのエステル（式Ｉの化合物）を得ること。特に以下の通りである：塩化チオニルを式ＩＩＩの化合物に氷浴内で添加し、混合物を２時間〜５時間環流させ、冷却し、減圧下で蒸留して過剰な塩化チオニルを除去し；テトラヒドロフランを残渣に撹拌しながら添加して、式ＩＩＩの化合物の酸塩化物−テトラヒドロフラン溶液を得て；上記の式ＩＩＩの化合物の酸塩化物−テトラヒドロフラン溶液を、式ＩＩの化合物及びピリジンを含むテトラヒドロフラン溶液に氷浴内で添加し、１０分間〜２０分間撹拌した後、３時間〜４時間加熱還流し；反応の終了後に、反応混合物を冷却及び濾過してピリジン塩酸塩を除去し；テトラヒドロフランを濾液から減圧下で留去し、酢酸エチル／水で抽出して有機相を分離した後、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得る。
上記スキームにおいて、式ＩＩＩの化合物と塩化チオニルとのモル比は１：１０〜１：１００であり、好ましくは式ＩＩＩの化合物と塩化チオニルとのモル比は１：５０である。
任意に、スキーム（３）：式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを光延反応条件下で反応させ、式Ｉの化合物を得ること。特に以下の通りである：
式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、アゾ化合物及び有機リン化合物を１〜１．５：１〜１．５：１〜１．５：１〜１．５のモル比で乾燥テトラヒドロフランに溶解し、室温で１０時間〜４８時間反応させ、反応混合物を酢酸エチル／水で抽出して有機相を分離した後、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得る。ここで、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、アゾ化合物及び有機リン化合物のモル比は１：１〜１．１：１〜１．２：１〜１．２であるのが好ましい。
上記スキームにおいて、アゾ化合物はアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジピペリジド（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）又は４，７−ジメチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラアザジシン（tetraazadicin）−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）、好ましくはＤＩＡＤ及びＤＥＡＤを含む。
有機リン化合物はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン又はトリメチルホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンを含む。
本発明の式Ｉの化合物は１つ又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、その任意の立体異性体及び立体異性体の混合物が本発明の範囲に含まれる。
沈静、精神安定、老年性認知症への抵抗、痙攣への抵抗、癲癇への抵抗及び鬱病への抵抗についての式Ｉの化合物の薬物研究。
本発明に関するα−アサロノールを調製する方法は、
（１）化合物ＩＶと化合物Ｖとを脂肪アルコール及び触媒の存在下で反応させて、化合物ＶＩを得ることと：
Figure 2018503602
 （式中、Ｒ１は直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキルから選択される）、
（２）化合物ＶＩを還元して化合物ＩＩを得ることと：
Figure 2018503602
 を含む。
工程（１）は特に以下の通りである。化合物Ｖ及び脂肪族アルコールを初めにキシレン、トルエン又はベンゼン中で３時間〜１２時間、好ましくは４時間〜１０時間還流させる。室温まで冷却した後、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（化合物ＩＶ）及び触媒を反応混合物に添加し、混合物を５時間〜２４時間、好ましくは８時間〜１４時間還流させて化合物ＶＩを得る。
工程（１）に使用される脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｎ−アミルアルコール及びイソアミルアルコールの１つ、又はそれらの任意の組合せ、好ましくはメタノール及びエタノールの１つ、又はそれらの任意の組合せである。脂肪族アルコールと化合物Ｖとのモル比は１：１〜１：１０であり、好ましくは脂肪族アルコールと化合物Ｖとのモル比は１：１〜１：４である。使用される触媒はピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、４−ジメチルピリジン、ピペリジン及びテトラヒドロピロールの１つ、又はそれらの任意の組合せである。触媒と２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドとのモル比は０．１：１〜２：１である。
工程２において使用される還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムであり、還元剤と化合物ＶＩとのモル比は１：１〜１０：１である。
使用される溶媒はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン及びｎ−ヘキサンの１つ、又はそれらの任意の組合せである。
反応温度は−７８℃〜２５℃であり、反応時間は０．５時間〜２４時間である。
本発明は以下の実施例の説明からよりよく理解されるが、これらの実施例は一例にすぎず、本発明の有利な実施形態はこれらに限定されない。
以下の実施例において使用されるα−アサロノールは以下の方法によって合成した。
２，４，５−トリメトシキケイ皮酸メチルの調製
（Preparation of methyl 2,4,5-trimethoxycinnamate）
メルドラム酸１９５．５ｇ（１．３５ｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）及びトルエン（７５０ｍＬ）を、温度計及び冷却管を備える３Ｌ容三つ口フラスコにそれぞれ添加し、１１０℃で４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド１９６．２ｇ（１．０ｍｏｌ）、ピリジン１３４．５ｇ（１．７ｍｏｌ）及びピペリジン１４．５ｇ（０．１７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１８時間加熱還流した。
減圧下で濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を３回抽出及び分離した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した後、エタノール（１０００ｍＬ）を添加した。有機物質を冷蔵庫に一晩置き、沈殿させた。吸引濾過の後、残渣を５００ｍＬの氷冷エタノールで３回洗浄して、１６６．３ｇの淡黄色固体を６６％の収率で得た。
ＬｉＡｌＨ４ ２８．５ｇ（０．７５ｍｏｌ）（２５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解）を、定圧漏斗を備える３Ｌ容三つ口フラスコに添加し、氷浴下で２０分間撹拌した。混合物にＡｌＣｌ３ ４２．６ｇ（０．３２ｍｏｌ）（１５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解）を添加し、３０分間撹拌した後、２，４，５−トリメトシキケイ皮酸メチル６３．１ｇ（０．２５ｍｏｌ）（２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解）を０℃でゆっくりと滴加した。
混合物をゆっくりと温め、室温で１時間撹拌した。次いで、水（２３ｇ）、１０％の水酸化ナトリウム（２３ｍＬ）及び水（６９ｍＬ）をゆっくりと添加した。沈殿後に混合物を吸引濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を３回抽出及び分離した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、２８．０ｇの淡黄色固体を５０％の収率で得た。
実施例１
３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノール
（α-Asaronol 3,4,5-trimethoxycinnamate）
Figure 2018503602
２５０ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール（α-Asaronol）１１．２０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシケイ皮酸１７．８５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ １．８３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ １４．３８ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間反応させた。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨをｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、１７．７６ｇの黄色固体を８０％の収率で得た。
Figure 2018503602
 実施例２
ニコチン酸α−アサロノール
（α-Asaronol nicotinate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール１．１２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ニコチン酸０．９２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．１８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３５分間撹拌した後、ＥＤＣＩ １．４４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間反応させた。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨをｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、０．８２ｇの黄色固体を５０％の収率で得た。
実施例３
イソニコチン酸α−アサロノール
（α-Asaronol isonicotinate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール０．９０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸０．７４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．１５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びトリクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ １．１５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間反応させた。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨをｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、０．５９ｇの黄色固体を４５％の収率で得た。
実施例４
３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸α−アサロノール
（α-Asaronol 3,4,5-trimethoxyphenylacetate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール１．３４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸２．０３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．２２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ １．７３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間反応させた。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨをｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、１．６８ｇの黄色固体を６５％の収率で得た。
実施例５
Ｌ−プロリンα−アサロノールエステル
（L-proline α-Asaronol ester）
Figure 2018503602
（ｉ）温度計を備える１００ｍＬ容の三つ口フラスコに、Ｌ−プロリン２．３０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。０℃まで冷却した後、混合物を１０分間撹拌し、これに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．５５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を６０分かけて滴加した。
混合物をゆっくりと温め、室温で６時間又は一晩撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ希塩酸を用いてｐＨをｐＨ＝４に調整し、反応溶液を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、３．７８ｇの白色固体であるｂｏｃ−Ｌ−プロリンを８８％の収率で得た。
（ｉｉ）１００ｍＬ容の一ツ口フラスコに、１．４６ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の（ｉ）のｂｏｃ−Ｌ−プロリン、α−アサロノール１．０１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．２２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ １．７３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間反応させた。反応をＴＬＣによってモニタリングした。
原料物質の反応の終了後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨをｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル／水で３回抽出及び分離した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、１．１０ｇの黄色固体であるｂｏｃ−Ｌ−プロリンα−アサロノールを５８％の収率で得た。
（ｉｉｉ）１００ｍＬ容の一ツ口フラスコに、０．９７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の（ｉｉ）のｂｏｃ−Ｌ−プロリンα−アサロノール及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した後、トリフルオロアセテート（３ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴加し、混合物を室温で５時間撹拌した。
減圧下で濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３回抽出及び分離した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮して、０．６９ｇの淡黄色固体であるＬ−プロリンα−アサロノールを９３％の収率で得た。
実施例６
３，４−ジヒドロキシケイ皮酸α−アサロノール
（α-Asaronol 3,4-dihydroxy cinnamate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール１．７９ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシケイ皮酸２．１６ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン２．１０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル１．６２ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、１．２４ｇの黄色固体を４０％の収率で得た。
実施例７
３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸α−アサロノール
（α-Asaronol 3,4-dihydroxy phenylacetate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール１．６８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸１．９０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン１．９７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル１．５２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４０時間撹拌した。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、１．２３ｇの黄色固体を４４％の収率で得た。
実施例８
３−ニトロフェニル酢酸α−アサロノール
（α-Asaronol 3-nitrophenylacetate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール０．５７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニル酢酸１．９０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．２６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ ２．０１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間反応させた。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨをｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、０．８１ｇの黄色固体を３０％の収率で得た。
実施例９
２，５−メトキシケイ皮酸α−アサロノール
（α-Asaronol 2,5-methoxycinnamate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール０．９０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，５−メトキシケイ皮酸１．２５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．１５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ １．１５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９時間反応させた。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨをｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、１．０３ｇの黄色固体を６２％の収率で得た。
実施例１０
ｐ−メトキシケイ皮酸α−アサロノール
（α-Asaronol p-methoxycinnamate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール０．６７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシケイ皮酸０．８０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．１１ｇ（０．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ ０．８６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間反応させた。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨをｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、０．６９ｇの黄色固体を６０％の収率で得た。
実施例１１
ｐ−クロロ安息香酸α−アサロノール
（α-Asaronol p-chlorobenzoate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにα−アサロノール０．４５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロ安息香酸０．４７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．０７ｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ ０．５８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間反応させた。
反応をＴＬＣによってモニタリングした。原料物質の反応の終了後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨをｐＨ＝７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル／水系で抽出し、３回洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、０．３５ｇの黄色固体を４８％の収率で得た。
実施例１２
プロピオン酸α−アサロノール
（α-Asaronol Propionate）
Figure 2018503602
１００ｍＬ容の一ツ口フラスコにプロピオン酸を添加し、氷浴条件下で塩化チオニル（１２ｍＬ）を添加した。混合物を３時間還流させた後、室温まで冷却した。過剰な塩化チオニルを減圧下で留去した後、テトラヒドロフランを残渣に添加し、よく撹拌して塩化プロピオニルのテトラヒドロフラン溶液を得た。
氷浴条件下でα−アサロノール０．５６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ピリジン０．６０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）、及び塩化プロピオニルのフラン溶液を添加した。混合物を１５分間撹拌し、３時間加熱還流した。反応の終了後に混合物を冷却し、ピリジン塩酸塩を濾過によって除去した。テトラヒドロフランを濾液から減圧下で留去した。酢酸エチル／水を用いて残渣を分離した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。
得られる粗生成物をシリカゲルカラムによって単離して、０．４４ｇの黄色固体を６５％の収率で得た。
３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールの活性に関する研究
（Study on theActivity of α-Asaronol 3,4,5-trimethoxycinnamate）
３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールを痙攣及び癲癇の治療に使用した。抗癲癇薬理試験を、抗癲癇活性を評価するための最大電気ショック発作（ＭＥＳ）及び神経毒性を検査するためのロータロッド試験（Rotarodtest）を含む、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって実施される抗癲癇薬開発プログラムを用いて行った。
異なる化学モデルにおける抗痙攣効果の薬理学的機構を更に研究及び評価するために、２つの古典的化学モデルであるペンタロテトラゾール（pentarotetrazole）及び３−メルカプトプロピオン酸を使用した。
（１）最大電気ショック発作（ＭＥＳ）
（Maximal Electroshock Seizure (MES)）
ＭＥＳは癲癇発作の一般的な実験モデルであり、試験化合物がＭＥＳに顕著に対抗する場合、該化合物を癲癇の治療用の臨床的に有効な薬物へと開発することができる。
手順：ＫＭマウスを試験する前に以下の予備スクリーニングに供し、適格のマウスのみを次の実験についてスクリーニングした。スクリーニング方法は以下のように行った：試験の前日に、２つの電極をマウスの各耳に固定し、０．４５秒間通電することで試験マウスを１５Ｖ、６０Ｈｚで電気的に刺激した。後肢硬直を有するマウスが実験マウスに含まれ、その後の実験に使用された。
最大電気ショック発作耐容試験は以下のように行った：マウスに試験化合物を溶解後に胃内投与した後、投与のそれぞれ０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後及び４時間後に、それらの耳の電極により１５Ｖ、６０Ｈｚの電気刺激で０．４５秒間刺激した。マウスが後肢硬直を示さなかった場合、試験化合物がその用量で抗痙攣活性を有するとした。
投与計画に従って濃度勾配を設計し、マウスに試験化合物を異なる濃度勾配で投与し、抗痙攣活性について観察した。最後に、最大抗痙攣活性での試験化合物の半数有効量を以下の等式に従って算出した：
ＥＤ５０＝ｌｇ−１［Ｘｍ−ｉ（ΣＰ−０．５）］
ＳＸ５０＝ｉ（ΣＰ−ΣＰ２／ｎ−１）１／２
ＥＤ５０の９５％信頼限界＝ｌｇ−１（ｌｇＥＤ５０±１．９６ＳＸ５０）
ここで、等式中の記号の意味は以下のとおりである：
Ｘｍ 最大用量の常用対数
ｉ 用量間の比率の常用対数
ｐ 小数位で表示される各群の陽性率
ｎ １群当たりの動物の数
ＳＸ５０ ｌｇＥＤ５０の標準誤差
Figure 2018503602
 （２）神経毒性試験
（Neurotoxicity test）
手順：実験マウスを胃内投与のそれぞれ０．２５時間後、０．５時間後、１時間後及び２時間後に、１６回毎分で回転する回転棒疲労装置（rotating bar fatigue device）上に置いた。３分間にマウスが落下しないか又は落下が３回以内であった場合、化合物がその用量で神経毒性を有しなかったことが示され、マウスが４回以上落下した場合、化合物がその用量で神経毒性を有していたことが示される。
投与計画に従って濃度勾配を設計し、マウスに試験化合物を異なる濃度勾配で投与し、抗痙攣活性について観察した。半数中毒量（ＴＤ５０）を以下の等式に従って算出した：
ＴＤ５０＝ｌｇ−１［Ｘｍ−ｉ（ΣＰ−０．５）］
ＳＸ５０＝ｉ（ΣＰ−ΣＰ２／ｎ−１）１／２
ＴＤ５０の９５％信頼限界＝ｌｇ−１（ｌｇＴＤ５０±１．９６ＳＸ５０）
ここで、等式中の記号の意味は以下のとおりである：
Ｘｍ 最大用量の常用対数
ｉ 用量間の比率の常用対数
ｐ 小数位で表示される各群の陽性率
ｎ １群当たりの動物の数
ＳＸ５０ ｌｇＴＤ５０の標準誤差
Figure 2018503602
実験データにより算出すると、胃内投与後に最大電気ショック発作試験において３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールがＥＤ５０＝９０．３ｍｇ／ｋｇ、ＴＤ５０＝９３９．７ｍｇ／ｋｇ及び保護指数ＰＩ＝１０．４を示し、良好な抗痙攣活性を示し、顕著な毒性を示さなかったことが示される。
３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールの潜在的抗痙攣機構を推測するために、本研究ではペンチレンテトラゾール、３−メルカプトプロピオン酸及び他の化学的試験モデルを使用して、試験化合物の抗痙攣活性（胃内：１６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）を初期評価した。
（３）ペンチレンテトラゾール誘発性癲癇の実験モデル
（pentylenetetrazole-induced epilepsy experimental model）
手順：マウスを無作為に治療群（胃内：１６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）、対照群及びブランク群（ｎ＝６）の５つの群に分けた。治療群には試験化合物、対照群には陽性薬物カルバマゼピン、ブランク群には生理食塩水を胃内投与した。
３０分後に、マウスにペンチレンテトラゾールを２００ｍｇ／ｋｇで胃内投与した。各試験動物を１つのケージに入れ、６０分間観察した。各群のマウスについて間代発作の潜伏時間、間代発作の数、強直発作の数及び死亡数を記録した。
Figure 2018503602
ペンチレンテトラゾール誘発性癲癇モデルでは、生理食塩水群と比較して、試験用量（１６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）の３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールは、マウスにおける間代発作の時間を有意に延長し（ｐ＜０．０５）、強直発作を阻害し、マウスの死亡率を低減することができ、カルバマゼピンと比較して、同じ用量の３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールは、マウスの強直発作の阻害及び死亡率の低減に対して同等の効果を有する。
ペンチレンテトラゾールは、脳内に存在する主要な抑制性神経伝達物質であり、癲癇と密接に関連するγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）神経伝達物質を阻害することによって痙攣を誘発する。表３によると、３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールは、ＧＡＢＡ神経伝達物質を増大することによってペンチレンテトラゾール誘発性発作を阻害又は低減する可能性がある。
（４）３−メルカプトプロピオン酸誘発性癲癇実験モデル
（3-mercaptopropionic acid-induced epilepsy experimental model）
手順：マウスを無作為に治療群（胃内：１６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）、対照群及びブランク群（ｎ＝６）の５つの群に分けた。治療群には試験化合物、対照群には陽性薬物カルバマゼピン、ブランク群には生理食塩水を胃内投与した。
３０分後に、マウスに３−メルカプトプロピオン酸を６０ｍｇ／ｋｇで胃内投与した。各試験動物を１つのケージに入れ、６０分間観察した。各群のマウスについて間代発作の潜伏時間、間代発作の数、強直発作の数及び死亡数を記録した。
Figure 2018503602
３−メルカプトプロピオン酸誘発性癲癇モデルでは、生理食塩水群と比較して、試験用量（１６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ）の３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールは、マウスにおける間代発作の時間を有意に延長し（ｐ＜０．０５）、強直発作を阻害し、マウスの死亡率を低減することができ、カルバマゼピンと比較して、試験用量（１６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ）の３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールは、マウスの強直発作の阻害及び死亡率の低減に対して同等の効果を有する。
３−メルカプトプロピオン酸はＧＡＢＡ合成酵素グルタミン酸デカルボキシラーゼの競合阻害剤であり、ＧＡＢＡ合成を阻害し、脳内のＧＡＢＡレベルの減少をもたらす。３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールは３−メルカプトプロピオン酸誘発性発作を適度に低減することができ、３，４，５−トリメトシキケイ皮酸α−アサロノールがＧＡＢＡ合成酵素グルタミン酸デカルボキシラーゼを活性化するか、又は脳内ＧＡＢＡを阻害し得ることが示される。

Claims (10)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2018503602
     （式中、Ｒは分岐若しくは直鎖Ｃ１〜１２アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；Ｃ３〜９シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル；Ｃ３〜９シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル；アリール、一置換アリール若しくは多置換アリール；複素環アリール、一置換複素環アリール若しくは多置換複素環アリール；又はアミノ酸基である）によって表される構造を有するα−アサロノールのエステル。
  2. Ｒがアリールメチル、一置換アリールメチル若しくは多置換アリールメチル；アリールエチル、一置換若しくは多置換アリールエチル；アリールビニル、一置換若しくは多置換アリールビニル；又は置換フェノキシエチルである、請求項１に記載のα−アサロノールのエステル。
  3. Ｒが、
    Figure 2018503602
     である、請求項１に記載のα−アサロノールのエステル。
  4. 請求項１に記載のα−アサロノールのエステルを調製する方法であって、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物及び触媒を１．０〜２．０：１．０〜２．０：０．１〜１．０のモル比で、好適な有機溶媒が入った反応容器に順次添加することと、完全な溶解後に脱水剤を添加することと（ここで、該脱水剤と前記式ＩＩの化合物とのモル比は１〜２：１である）、混合物を室温で５時間〜２０時間撹拌することと、反応の終了後に、反応混合物を酢酸エチル／水で抽出して有機相を分離した後、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得ることとを含み、
    Figure 2018503602
     前記触媒がピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン及び４−ジメチルピリジンの１つ、又はそれらの任意の組合せであり、
    前記有機溶媒がジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドの１つ、又はそれらの任意の組合せであり、
    前記脱水剤がジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩又はジイソプロピルカルボジイミドである、方法。
  5. α−アサロノールと式ＩＩＩの化合物とを光延反応条件下で反応させて、α−アサロノールのエステルを得ることを含む、請求項１に記載のα−アサロノールのエステルを調製する方法。
    Figure 2018503602
  6. α−アサロノール、前記式の化合物、アゾ化合物及び有機リン化合物を１〜１．５：１〜１．５：１〜１．５：１〜１．５のモル比で乾燥テトラヒドロフランに溶解することと、室温で１０時間〜４８時間反応させることと、反応混合物を酢酸エチル／水で抽出して有機相を分離した後、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得ることとを含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記アゾ化合物がアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピペリジド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド又は４，７−ジメチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラアザジシン−３，８−ジオンである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記有機リン化合物がトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン又はトリメチルホスフィンである、請求項６に記載の方法。
  9. 請求項１に記載の化合物の立体異性体又は異なる立体異性化合物の混合物。
  10. 沈静、精神安定、老年性認知症への抵抗、痙攣への抵抗、癲癇への抵抗及び鬱病への抵抗のための薬剤の調製における請求項１又は１０に記載の化合物の使用。
JP2017527866A 2014-11-26 2015-11-26 α−アサリルアルデヒドエステル、その調製方法及びその用途 Active JP6506841B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410699506.6 2014-11-26
CN201410699506.6A CN104529775B (zh) 2014-11-26 2014-11-26 α‑细辛醇酯及其制备方法与应用
PCT/CN2015/095686 WO2016082780A1 (zh) 2014-11-26 2015-11-26 α-细辛醇酯及其制备方法与应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018503602A true JP2018503602A (ja) 2018-02-08
JP2018503602A5 JP2018503602A5 (ja) 2019-03-22
JP6506841B2 JP6506841B2 (ja) 2019-04-24

Family

ID=52845460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017527866A Active JP6506841B2 (ja) 2014-11-26 2015-11-26 α−アサリルアルデヒドエステル、その調製方法及びその用途

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10131619B2 (ja)
EP (1) EP3225616B1 (ja)
JP (1) JP6506841B2 (ja)
KR (1) KR102029898B1 (ja)
CN (1) CN104529775B (ja)
AU (1) AU2015353112B2 (ja)
CA (1) CA2968652C (ja)
CY (1) CY1123193T1 (ja)
DK (1) DK3225616T3 (ja)
HK (1) HK1243995A1 (ja)
HU (1) HUE049249T2 (ja)
IL (1) IL252461B (ja)
MY (1) MY175619A (ja)
NZ (1) NZ732395A (ja)
PL (1) PL3225616T3 (ja)
RU (1) RU2673887C1 (ja)
SG (1) SG11201704239PA (ja)
SI (1) SI3225616T1 (ja)
WO (1) WO2016082780A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104529775B (zh) * 2014-11-26 2017-07-14 西北大学 α‑细辛醇酯及其制备方法与应用
MY191168A (en) 2016-08-04 2022-06-03 Takasago Perfumery Co Ltd Warming sensation compounds
CN113248380B (zh) * 2020-11-23 2023-01-10 西北大学 一种乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法
CN113387804B (zh) * 2021-06-04 2023-05-02 西安石油大学 乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101015543A (zh) * 2007-02-15 2007-08-15 浙江海正天华新药研发有限公司 苯丙烯酸苯丙烯酯类化合物抗氧化保肝及保护脑损伤用途
CN104529724A (zh) * 2014-11-26 2015-04-22 西北大学 α-细辛醇及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2091366C1 (ru) * 1992-06-16 1997-09-27 Инесса Ивановна Крицкая Натриевая соль бицикло(2.2.2.)октан -2-карбоновой кислоты, проявляющая противосудорожную активность
MX2008011782A (es) * 2006-03-16 2008-12-10 Moleac Pte Ltd Terapia combinada para tratamiento de pacientes con alteraciones neurologicas e infarto cerebral.
CN101085129B (zh) * 2007-07-11 2010-11-10 石任兵 石菖蒲总酚提取物制备方法
CN101215226B (zh) * 2008-01-02 2011-06-01 湖南师范大学 一种合成α-细辛脑的方法
CN101974011B (zh) * 2010-10-26 2012-01-04 云南生物谷灯盏花药业有限公司 一种具有药用活性的新化合物灯盏细辛酸甲酯
CN102648937A (zh) * 2011-02-24 2012-08-29 中国医学科学院药用植物研究所 远志碱水解产物组合物在制备抗老年性痴呆药物中的应用
CN104529775B (zh) * 2014-11-26 2017-07-14 西北大学 α‑细辛醇酯及其制备方法与应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101015543A (zh) * 2007-02-15 2007-08-15 浙江海正天华新药研发有限公司 苯丙烯酸苯丙烯酯类化合物抗氧化保肝及保护脑损伤用途
CN104529724A (zh) * 2014-11-26 2015-04-22 西北大学 α-细辛醇及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WANG, JIANTAO, ET AL., ORG. BIOMOL. CHEM., 2011, 9, 663-666, DOI:10.1039/C0OB00696C, JPN6018014380 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6506841B2 (ja) 2019-04-24
DK3225616T3 (da) 2020-06-02
CA2968652A1 (en) 2016-06-02
AU2015353112A1 (en) 2017-06-22
CY1123193T1 (el) 2021-10-29
IL252461A0 (en) 2017-07-31
CN104529775B (zh) 2017-07-14
EP3225616A1 (en) 2017-10-04
MY175619A (en) 2020-07-02
IL252461B (en) 2020-07-30
KR20170086636A (ko) 2017-07-26
KR102029898B1 (ko) 2019-10-08
HUE049249T2 (hu) 2020-09-28
SI3225616T1 (sl) 2020-07-31
AU2015353112B2 (en) 2018-07-05
SG11201704239PA (en) 2017-06-29
US10131619B2 (en) 2018-11-20
EP3225616A4 (en) 2018-07-11
CN104529775A (zh) 2015-04-22
PL3225616T3 (pl) 2020-07-27
HK1243995A1 (zh) 2018-07-27
US20170260122A1 (en) 2017-09-14
WO2016082780A1 (zh) 2016-06-02
NZ732395A (en) 2018-06-29
EP3225616B1 (en) 2020-03-04
CA2968652C (en) 2020-07-07
RU2673887C1 (ru) 2018-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2018503602A (ja) α−アサリルアルデヒドエステル、その調製方法及びその用途
JP2023512821A (ja) 中枢神経系障害の治療のためのセロトニン作動性幻覚薬としての３－ピロリジンインドール誘導体
WO2014111004A1 (zh) 一类黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
CN104557588B (zh) 咖啡酸和阿魏酸的同二聚体,其制备方法及其药物组合物
KR20230154220A (ko) 세로토닌성 작용제와 관련된 장애의 치료에 유용한 세로토닌성 작용제로서의 인돌 유도체
CN111848565B (zh) 单萜基双香豆素类化合物、药物组合物及其制备方法和用途
CN103494806B (zh) 苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法
KR20230117597A (ko) Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 작용제로서의 3-시클릭아민-인돌 유도체
CN107602518B (zh) 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法
CN109810115B (zh) 异黄酮类化合物及其制备方法与应用
CN107737126B (zh) 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用
CN107056780B (zh) 硫辛酸-他克林类似基团异二联体及其治疗阿尔兹海默症的应用
EP3750904A1 (en) Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof
WO2014129990A1 (en) 1 -(dimethylamino)ethyl-substituted 6h-benzo[c]chromen-6-ones against senile dementia
EP4043436A1 (en) Magl inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2003087082A1 (en) Pyranocoumarin derivatives
CN109456328B (zh) 11-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用
CN114380883B (zh) 胺烷氧基雷公藤红素衍生物及制备方法和用途
Köksal et al. Synthesis and Antidepressant‐Like Profile of Novel 1‐Aryl‐3‐[(4‐benzyl) piperidine‐1‐yl] propane Derivatives
CN109438445B (zh) 8-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用
CN116023305A (zh) 一种咖啡酸-多巴胺-卡巴拉汀杂合化合物、制备方法和应用
Wal et al. Synthesis and evaluation of antipsychotic compounds from lupeol
JP2011074065A (ja) 悪性腫瘍治療薬
CN101255133A (zh) 6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类衍生物及用途

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180424

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180502

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180604

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181106

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20190205

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190305

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190329

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6506841

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250