RU2673887C1 - СЛОЖНЫЙ α-АЗАРИ-ЛАЛДЕГИДНЫЙ ЭФИР, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

СЛОЖНЫЙ α-АЗАРИ-ЛАЛДЕГИДНЫЙ ЭФИР, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2673887C1
RU2673887C1 RU2017121591A RU2017121591A RU2673887C1 RU 2673887 C1 RU2673887 C1 RU 2673887C1 RU 2017121591 A RU2017121591 A RU 2017121591A RU 2017121591 A RU2017121591 A RU 2017121591A RU 2673887 C1 RU2673887 C1 RU 2673887C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
azaronol
reaction
formula
mixture
Prior art date
Application number
RU2017121591A
Other languages
English (en)
Inventor
Сяохой ЧЖЭН
Фанган ЦИНЬ
Ядзунь БАЙ
Шисян ВАН
И Чжан
Сирой ХЭ
Пэй ЛЮ
Original Assignee
Нордвест Университи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нордвест Университи filed Critical Нордвест Университи
Application granted granted Critical
Publication of RU2673887C1 publication Critical patent/RU2673887C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/614—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety of phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к сложному α-азари-лалдегидному эфиру, к способу его получения и к его применению. Химическая структура соответствующего сложного α-азари-лалдегидного эфира представлена формулой I. Соответствующее применение представляет собой применение соединения при приготовлении лекарственных средств для успокоения, транквилизации, противодействия сенильной деменции, противодействия судорогам, противодействия эпилепсии и противодействия депрессии. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 12 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[01] Настоящее изобретение в основном относится к способу получения сложного эфира α-Азаронола (3-(2,4,5-триметокси-фенил)-проп-2-ен-1-ола) и к исследованию лекарственного средства для успокоения, транквилизации, противодействия сенильной деменции, противодействия судорогам, противодействия эпилепсии и противодействия депрессии.
Уровень техники
[02] Об Acorus gramineus Soland впервые сообщается в ʺShen Nong's Herbal Classicʺ как высший сорт, и его получают из сухого корня многолетнего травянистого растения рода araceae, Acorus tatarinowii Schott. Acorus gramineus Soland имеет согревающие свойства, острый и горький вкус и ароматический запах, и он может поступать в сечение сердца и желудка. Acorus gramineus Soland имеет ароматический запах, острый вкус и согревающие свойства, может удалять гнилость для восстановления нормального функционирования желудка и разжижать мокроту для восстановления жизненных функций, и обладает воздействием способствования интеллектуальной деятельности и транквилизации, и поэтому широко используется для лечения инсульта, эпилепсии с обморочными состояниями с выделением пены, комы, беспамятства, и так далее. Основная химическая композиция содержит летучее масло в основном содержащее β-азарон, α-азарон, и тому подобное, аминокислоты и сахара, и так далее. Современные фармакологические исследования говорят, что Acorus gramineus Soland имеет воздействия противодействия деменции, защиты нервных клеток, противодействия мутациям, противоэпилептические воздействия, и так далее.
[03] Polygala tenuifolia впервые зарегистрирована в ʺShen Nong's Herbal Classicʺ как высший сорт, и ее получают из сухого корня polygalaceae polygala tenuifalia Willd или polygala sibirica L. Polygala tenuifolia имеет горький и острый вкус и согревающие свойства, и имеет воздействие способствования интеллектуальной деятельности транквилизации, а также удаление мокроты и уменьшения отека. Химическая композиция polygala tenuifolia в основном содержит тритерпеноидные сапонины, сложные эфиры сахаров и ксантоны, а также содержит малое количество алкалоидов, кумарина, лигнина, и так далее. Исследования показали, что Polygala tenuifolia имеет хорошую активность при противодействии деменции, защите головного мозга, успокоении, противодействии судорогам, противодействии депрессии, в качестве отхаркивающего и откашливающего средства, при защите сердечно-сосудистой системы и сосудов головного мозга, и тому подобное.
[04] Wang Shasha et al. обнаружили в крови и желчи крыс, которым вводили внутрижелудочно экстракт Polygala tenuifolia, активные вещества 3,4,5-триметоксикоричную кислоту (TMCA), метил3,4,5-триметоксикоричную кислоту (M-TMCA) и п-метоксикоричную кислоту (PMCA), которые могут продлевать время сна, вызываемого пентобарбиталом натрия, у мышей, это говорит о том, что водный экстракт Polygala tenuifolia содержит природные пролекарства TMCA (WANG S. S. WaKan Iyakugaku Zasshi, 1995, 12(2), 102).
[05] LING Yangzhi et al. осуществили структурное объединение TMCA и получили 3,4,5-триметоксициннамамидные соединения, которые имеют хорошую противосудорожную активность (LING Yangzhi, Pharmaceutical Industry, 1987, 18 (2): 56).
[06] На основе хорошей фармакологической активности TMCA из Polygala tenuifolia и α-азарона из Acorus gramineus Soland при успокоении, при транквилизации, противодействии судорогам и при защите нервных клеток, авторы разработали сложный 3,4,5-триметоксициннаматный эфир α-Азаронола и ряд сложноэфирных производных α-Азаронола посредством структурного и фармакофорного объединения, в надежде на получение новых химических лекарственных средств с более высокой эффективностью при противодействии сенильной деменции, защите головного мозга, успокоении, противодействии судорогам, противодействии депрессии, и тому подобное.
Сущность изобретения
[07] Настоящее изобретение предлагает сложный эфир α-Азаронола, имеющий структуру, представленную формулой I
Figure 00000001
где
R представляет собой разветвленный или линейный C1-12 алкил, алкенил или алкинил; C3-9 циклоалкил или замещенный циклоалкил; C3-9 циклоалкенил или замещенный циклоалкенил; арил, монозамещенный арил или полизамещенный арил; гетероциклический арил, монозамещенный гетероциклический арил или полизамещенный гетероциклический арил; или группу аминокислоты.
[08] Кроме того, необязательно, R представляет собой арилметил, монозамещенный арилметил или полизамещенный арилметил; арилэтил, монозамещенный или полизамещенный арилэтил; арилвинил, монозамещенный или полизамещенный арилвинил; или замещенный феноксиэтил.
[09] Кроме того, необязательно, R представляет собой:
Figure 00000002
Figure 00000003
[10] Настоящее изобретение также предлагает способ получения сложного эфира α-Азаронола, указанный выше, включающий: последовательное добавление соединения формулы II, соединения формулы III и катализатора при молярном отношении от 1,0 до 2,0: от 1,0 до 2,0: от 0,1 до 1,0 в реакционную емкость, содержащую пригодный для использования органический растворитель, и после завершения растворения, добавление дегидратирующего агента, где молярное отношение дегидратирующего агента к соединению формулы II составляет от 1 до 2:1, перемешивание смеси при комнатной температуре в течение 5-20 часов, а после завершения реакции, экстрагирование реакционной смеси смесью этилацетат/вода для отделения органической фазы, которую затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением продукта,
Figure 00000004
где катализатор представляет собой одно соединение из пиридина, 2,4,6-триметилпиридина, 2,6-диметилпиридина, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина и 4-диметилпиридина (DMAP) или любое их сочетание;
органический растворитель представляет собой одно соединение из дихлорметана, трихлорметана, тетрахлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, простого метил трет-бутилового эфира, простого диэтилового эфира, 1,4-диоксана, N,N-диметилформамида, N-метил пирролидона, N,N-диметилацетамида и диметилсульфоксида или любое их сочетание; и
дегидратирующий агент представляет собой дициклогексилкарбодиимид (DDC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид(EDCI) или диизопропилкарбодиимид (DIC).
[11] Настоящее изобретение также предлагает другой способ получения сложного эфира α-Азаронола, указанного выше, включающий:
взаимодействие α-Азаронола с соединением формулы III при условиях реакции Мицунобу с получением сложного эфира α-Азаронола
Figure 00000005
[12] Конкретно, способ включает растворение α-Азаронола, соединения формулы III, азо соединения и фосфорорганического соединения при молярном отношении от 1 до 1,5: от 1 до 1,5: от 1 до 1,5: от 1 до 1,5 в сухом тетрагидрофуране, взаимодействие при комнатной температуре в течение 10-48 часов, экстрагирование реакционной смеси смесью этилацетат/вода для отделения органической фазы, которую затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением продукта.
[13] Необязательно, азо соединение представляет собой диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), азодикарбоксилдипиперидид (ADDP), N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид (TMAD), N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамид (TIPA) или 4,7-диметил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1,2,4,7-тетраазадицин-3,8-дион (DHTD).
[14] Необязательно, фосфорорганическое соединение представляет собой трифенилфосфин, трибутилфосфин или триметилфосфин.
[15] Настоящее изобретение также предлагает стереоизомер или смесь различных стереоизомерных соединений, указанных выше.
[16] Настоящее изобретение также предлагает применение соединений, указанных выше, при приготовлении лекарственного препарата для успокоения, транквилизации, противодействия сенильной деменции, противодействия судорогам, противодействия эпилепсии и противодействия депрессии.
Описание
[17] Настоящее изобретение предлагает сложный эфир α-Азаронола, имеющий структуру, представленную формулой I
Figure 00000006
где в формуле I, R представляет собой разветвленный или линейный C1-12 алкил, алкенил или алкинил; C3-9 циклоалкил или замещенный циклоалкил; C3-9 циклоалкенил или замещенный циклоалкенил; арил, монозамещенный или полизамещенный арил; гетероциклический арил, монозамещенный гетероциклический арил или полизамещенный гетероциклический арил; арилметил, монозамещенный арилметил или полизамещенный арилметил; арилэтил, монозамещенный или полизамещенный арилэтил; арилвинил, монозамещенный или полизамещенный арилвинил; замещенный феноксиэтил; или группу аминокислоты.
[18] Способ получения соединения по настоящему изобретению представляет собой следующее:
Figure 00000007
необязательно, схема (1): взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в присутствии дегидратирующего агента/катализатора с получением соответствующего сложного эфира α-Азаронола (соединение формулы I);
при этом в реакционную емкость, содержащую пригодный для использования органический растворитель, последовательно добавляются соединение формулы II, соединение формулы III и катализатор при молярном отношении от 1,0 до 2,0: от 1,0 до 2,0: от 0,1 до 1,0, и после их полного растворения, добавляется дегидратирующий агент, где молярное отношение дегидратирующего агента к соединению формулы II составляет от 1 до 2:1, смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 5-20 часов, и после завершения реакции, реакционная смесь экстрагируется смесью этилацетат/вода для отделения органической фазы, которую затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением продукта. В этой схеме, молярное отношение соединения формулы II, соединения формулы III и катализатора предпочтительно составляет 1,0: от 1,0 до 1,2: от 0,1 до 0,3.
[19] На схеме, катализатор содержит пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, 2,6-диметилпиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, 4-диметилпиридин или любое их сочетание, а предпочтительно, в качестве катализатора используется 4-диметилпиридин;
органический растворитель включает дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, простой метил трет-бутиловый эфир, простой диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N-метил пирролидон, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид или любое их сочетание, а предпочтительно, в качестве растворителя используется N,N-диметилформамид, дихлорметан или тетрахлорметан; и
дегидратирующий агент представляет собой дициклогексилкарбодиимид (DDC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDCI), или диизопропилкарбодиимид (DIC), а предпочтительно, в качестве дегидратирующего агента используется EDCI.
[20] Необязательно, схема (2): получение хлорангидридного соединения из соединения формулы III, а затем взаимодействие хлорангидридного соединения с соединением формулы II с получением соответствующего сложного эфира α-Азаронола (соединение формулы I), конкретно, следующим образом: тионилхлорид добавляется в соединение формулы III на ледяной бане, смесь нагревается с обратным холодильником в течение 2-5 часов, охлаждается и дистиллируется при пониженном давлении для удаления избытка тионилхлорида; в остаток добавляется тетрагидрофурана при перемешивании для получения раствора соединения формулы III в смеси хлорангидрид-тетрагидрофуран; раствор соединения формулы III в смеси хлорангидрид-тетрагидрофуран, указанный выше, добавляется в раствор в тетрагидрофуране, содержащий соединение формулы II и пиридин, на ледяной бане и перемешивается в течение 10-20 мин, а затем нагревается с обратным холодильником в течение 3-4 часов; после завершения реакции, реакционная смесь охлаждается и фильтруется для удаления пиридина гидрохлорида; тетрагидрофуран отгоняется из фильтрата при пониженном давлении, и он экстрагируется смесью этилацетат/вода для отделения органической фазы, которую затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением продукт.
[21] На схеме, молярное отношение соединения формулы III к тионилхлориду составляет от 1:10 до 1:100, предпочтительно, молярное отношение соединения формулы III к тионилхлориду составляет 1:50.
[22] Необязательно, схема (3): взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III при условиях реакции Мицунобу с получением соединения формулы I, конкретно, следующим образом:
растворение соединения формулы II, соединения формулы III, азо соединения и фосфорорганического соединения при молярном отношении от 1 до 1,5: от 1 до 1,5: от 1 до 1,5: от 1 до 1,5 в сухом тетрагидрофуране, взаимодействие при комнатной температуре в течение 10-48 часов, экстрагирование реакционной смеси смесью этилацетат/вода для отделения органической фазы, которую затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением продукта, где, предпочтительно, молярное отношение соединения формулы II, соединения формулы III, азо соединения и фосфорорганического соединения составляет 1: от 1 до 1,1: от 1 до 1,2: от 1 до 1,2.
[23] На схеме, азо соединение включает диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), азодикарбонилдипиперидид (ADDP), N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид(TMAD), N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамид (TIPA) или 4,7-диметил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1,2,4,7-тетраазадицин-3,8-дион (DHTD), а предпочтительно, DIAD и DEAD.
[24] Фосфорорганическое соединение включает трифенилфосфин, трибутилфосфин или триметилфосфин, а предпочтительно, трифенилфосфин. Соединение формулы I по настоящему изобретению может содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, и любые его стереоизомеры и смеси стереоизомеров находятся в рамках настоящего изобретения.
[25] Исследование лекарственного средства на основе соединения формулы I для успокоения, для транквилизации, противодействия сенильной деменции, противодействия судорогам, противодействия эпилепсии и противодействия депрессии.
[26] Способ получения α-Азаронола, включенный в настоящее изобретение, включает:
(1) взаимодействие соединения IV с соединением V в присутствии жирного спирта и катализатора с получением соединения VI:
Figure 00000008
где R1 выбирается из линейного или разветвленного C1-C5 алкила;
(2) восстановление соединения VI с получением соединения II;
Figure 00000009
[27] Стадия (1) конкретно представляет собой следующее. Соединение V и алифатический спирт сначала нагревают с обратным холодильником в ксилоле, толуоле или бензоле в течение 3-12 часов, а предпочтительно, в течение 4-10 часов. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляют 2,4,5-триметоксибензальдегид (соединение IV) и катализатор, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5-24 часов, а предпочтительно, в течение 8-14 часов, с получением соединения VI. Алифатический спирт, используемый на стадии (1), представляет собой один спирт из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, изобутанола, н-амилового спирта и изоамилового спирта, или любое их сочетание, а предпочтительно, он представляет собой один спирт из метанола и этанола, или любое их сочетание. Молярное отношение алифатического спирта к соединению V составляет от 1:1 до 1:10, а предпочтительно, молярное отношение алифатического спирта к соединению V составляет от 1:1 до 1:4. Используемый катализатор представляет собой одно соединение из пиридина, 2,4,6-триметилпиридина, 2,6-диметилпиридина, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина, 4-диметилпиридина, пиперидина и тетрагидропиррола или любое их сочетание. Молярное отношение катализатора к 2,4,5-триметоксибензальдегиду составляет от 0,1:1 до 2:1.
[28] На стадии 2, используемый восстанавливающий агент представляет собой натрий борогидрид, натрий дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюминат, литий-алюминий гидрид или диизобутилалюминий гидрид, и молярное отношение восстанавливающего агента к соединению VI составляет от 1:1 до 10:1. Используемый растворитель представляет собой один растворитель из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, простого диметилэтилового эфира, толуола, бензола, ксилола, простого диэтилового эфира, простого метил трет-бутилового эфира, дихлорметана, дихлорэтана, трихлорметана, тетрахлорметана и н-гексана или любое их сочетание. Температура реакции находится в пределах между -78°C и 25°C; и время реакции находится в пределах между 0,5 и 24 часов.
[29] Настоящее изобретение будет понято лучше из следующего далее описания примеров, которые являются только иллюстративными, и преимущественные варианты осуществления настоящего изобретения ими не ограничиваются.
[30] α-Азаронол, используемый в следующих далее примерах, синтезируется с помощью следующего далее способа.
Получение метил 2,4,5-триметоксициннамата
[31] Кислоту Мельдрума 195,5 г (1,35 моль), метанол (50 мл) и толуол (750 мл) добавляют соответствующим образом в 3-л трехгорлую колбу, снабженную термометром и холодильником, и нагревают при 110°C с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляют 2,4,5-триметоксибензальдегид 196,2 г (1,0 моль), пиридин 134,5 г (1,7 моль) и пиперидин 14,5 г (0,17 моль), и нагревают их с обратным холодильником в течение 18 часов. После концентрирования при пониженном давлении, к смеси добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл), и смесь экстрагируют и разделяют три раза. Органические фазы объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а затем добавляют этанол (1000 мл). Органический материал помещают в холодильник на ночь и дают ему возможность для преципитации. После фильтрования с отсасыванием, остаток промывают три раза 500 мл этанола со льдом с получением 166,3 г бледно-желтого твердого продукта с выходом 66%.
[32] LiAlH4 28,5 г (0,75 моль) (растворенного в 250 мл тетрагидрофурана) добавляют в 3-л трехгорлую колбу, снабженную воронкой постоянного давления, и перемешивают на ледяной бане в течение 20 минут. В смесь добавляют AlCl3 42,6 г (0,32 моль) (растворенного в 150 мл тетрагидрофурана) и перемешивают в течение 30 минут, а затем медленно добавляют по каплям 63,1 г метил 2,4,5-триметоксициннамата (0,25 моль) (растворенного в 200 мл тетрагидрофурана) при 0°C. Смесь медленно нагревают и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, медленно добавляют воду (23 г), 10% гидроксид натрия (23 мл) и воду (69 мл). После преципитации, смесь фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Затем к смеси добавляют этилацетат (50 мл) и воду (100 мл), и смесь экстрагируют и разделяют три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 28,0 г бледно-желтого твердого продукта с выходом 50%.
Пример 1
[33] α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат
Figure 00000010
[34] В 250-мл одногорлую колбу добавляют 11,20 г α-Азаронола (50,0 ммоль), 17,85 г 3,4,5-триметоксикоричной кислоты (75,0 ммоль), 1,83 г DMAP (15,0 ммоль) и дихлорметан (120 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют 14,38 г EDCI (75,0 ммоль) и осуществляют реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC (тонкослойной хроматографии). После завершения взаимодействия исходных материалов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до pH=7-8. Смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 17,76 г желтого твердого продукта с выходом 80%.
m/z=[M+Na] 467,1684
1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) δ 7,64 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,00 (t, J=7,9 Гц, 2H), 6,76 (с, 2H), 6,51 (с, 1H), 6,39 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,26 (дт, J=13,8, 6,7 Гц, 1H), 4,87 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 9H), 3,87 (с, 3H), 3,84 (с, 3H).
13C ЯМР (600 МГц, cdcl3) δ 166,78 (с), 153,41 (с), 151,70 (с), 149,95 (с), 144,87 (с), 143,29 (с), 140,07 (с), 129,92 (с), 129,23 (с), 128,84 (с), 125,93 (с), 121,30 (с), 117,34 (с), 116,86 (с), 110,01 (с) 105,18 (с), 97,46 (с), 65,97 (с), 60,97 (с), 56,58 (с), 56,50 (с), 56,13 (с), 56,06 (с).
Пример 2
[35] α-Азаронол никотинат
Figure 00000011
[36] В 100-мл одногорлую колбу добавляют 1,12 г α-Азаронола (5,0 ммоль), 0,92 г никотиновой кислоты (7,5 ммоль), 0,18 г DMAP (1,5 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 35 минут, добавляют 1,44 г EDCI (7,5 ммоль) и осуществляют реакцию при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до pH=7-8. Смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 0,82 г желтого твердого продукта с выходом 50%.
Пример 3
[37] α-Азаронол изоникотинат
Figure 00000012
[38] В 100-мл одногорлую колбу добавляют 0,90 г α-Азаронола (4,0 ммоль), 0,74 г изоникотиновой кислоты (6,0 ммоль), 0,15 г DMAP (1,2 ммоль) и трихлорметан (20 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют 1,15 г EDCI (6,0 ммоль) и осуществляют реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до pH=7-8. Смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 0,59 г желтого твердого продукта с выходом 45%.
Пример 4
[39] α-Азаронол 3,4,5-триметоксифенилацетат
Figure 00000013
[40] В 100-мл одногорлую колбу добавляют 1,34 г α-Азаронола (6,0 ммоль), 2,03 г 3,4,5-триметоксифенилуксусной кислоты (9,0 ммоль), 0,22 г DMAP (1,8 ммоль) и N,N-диметилформамид (30 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют 1,73 г EDCI (9,0 ммоль) и осуществляют реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до pH=7-8. Смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 1,68 г желтого твердого продукта с выходом 65%.
Пример 5
[41] Сложный эфир L-пролина и α-Азаронола
Figure 00000014
[42] (i) В 100-мл трехгорлую колбу, снабженную термометром, добавляют 2,30 г L-пролина (20,0 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и водный раствор 2 моль/л гидроксида натрия (30 мл). После охлаждения до 0°C, смесь перемешивают в течение 10 минут, в нее по каплям добавляют 6,55 г ди-трет-бутилдикарбоната, (30,0 ммоль) в течение 60 мин. Смесь медленно нагревают и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов или в течение ночи. После доведения pH до pH=4 с помощью разбавленного раствора 2 моль/л хлористводородной кислоты, реакционный раствор экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, и сушат над безводным сульфатом натрия с получением 3,78 г белого твердого продукта boc-L-пролина с выходом 88%.
[43] (ii) В 100-мл одногорлую колбу добавляют 1,46 г boc-L-пролина (6,8 ммоль) в продукте(i), 1,01 г α-Азаронола (4,5 ммоль), 0,22 г DMAP (1,8 ммоль) и дихлорметан (30 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют 1,73 г EDCI (9,0 ммоль) и осуществляют реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до pH=7-8. Смесь экстрагируют и разделяют смесью этилацетат/вода три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 1,10 г желтого твердого продукта boc-L-пролина α-Азаронола с выходом 58%.
[44] (iii) В 100-мл одногорлую колбу добавляют 0,97 г boc-L-пролина α-Азаронола (2,3 ммоль) в (ii) и дихлорметан (10 мл), а затем добавляют по каплям трифторацетат (3 мл) в атмосфере азота, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После концентрирования при пониженном давлении, добавляют этилацетат (20 мл), воду (20 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл), и смесь экстрагируют и разделяют три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении с получением 0,69 г бледно-желтого твердого продукта L-пролина α-Азаронола с выходом 93%.
Пример 6
[45] α-Азаронол 3,4-дигидроксициннамат
Figure 00000015
[46] В 100-мл одногорлую колбу добавляют 1,79 г α-Азаронола (8,0 ммоль), 2,16 г 3,4-дигидроксикоричной кислоты (12,0 ммоль), тетрагидрофуран (30 мл), 2,10 г трифенилфосфина (8,0 ммоль) и 1,62 г диизопропилазодикарбоксилата (8,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 1,24 г желтого твердого продукта с выходом 40%.
Пример 7
[47] α-Азаронол 3,4-дигидроксифенилацетат
Figure 00000016
[48] В 100-мл одногорлую колбу добавляют 1,68 г α-Азаронола (7,5 ммоль), 1,90 г 3,4-дигидрокси фенилуксусной кислоты (11,3 ммоль), тетрагидрофуран (30 мл), 1,97 г трифенилфосфина (7,5 ммоль) и 1,52 г диизопропилазодикарбоксилата (7,5 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 1,23 г желтого твердого продукта с выходом 44%.
Пример 8
[49] α-Азаронол 3-нитрофенилацетат
Figure 00000017
[50] В 100-мл одногорлую колбу добавляют 0,57 г α-Азаронола (7,0 ммоль), 1,90 г 3-нитрофенилуксусной кислоты (10,5 ммоль), 0,26 г DMAP (2,1 ммоль) и N,N-диметилформамид (30 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют 2,01 г EDCI (10,5 ммоль) и осуществляют реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до pH=7-8. Смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 0,81 г желтого твердого продукта с выходом 30%.
Пример 9
[51] α-Азаронол 2,5-метоксициннамат
Figure 00000018
[52] В 100-мл одногорлую колбу добавляют 0,90 г α-Азаронола (4,0 ммоль), 1,25 г 2,5-метоксикоричной кислоты (6,0 ммоль), 0,15 г DMAP (1,2 ммоль) и дихлорметан (20 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют 1,15 г EDCI (6,0 ммоль) и осуществляют реакцию при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до pH=7-8. Смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 1,03 г желтого твердого продукта с выходом 62%.
Пример 10
[53] α-Азаронол п-метоксициннамат
Figure 00000019
[54] В 100-мл одногорлую колбу добавляют 0,67 г α-Азаронола (3,0 ммоль), 0,80 г п-метоксикоричной кислоты (4,5 ммоль), 0,11 г DMAP (0,9 ммоль) и дихлорметан (20 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют 0,86 г EDCI (4,5 ммоль) и осуществляют реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до pH=7-8. Смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 0,69 г желтого твердого продукта с выходом 60%.
Пример 11
[55] α-Азаронол п-хлорбензоат
Figure 00000020
[56] В 100-мл одногорлую колбу добавляют 0,45 г α-Азаронола (2,0 ммоль), 0,47 г п-хлорбензойной кислоты (3,0 ммоль), 0,07 г DMAP (0,6 ммоль) и дихлорметан (20 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют 0,58 г EDCI (3,0 ммоль) и осуществляют реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию отслеживают с помощью TLC. После завершения взаимодействия исходных материалов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения pH до pH=7-8. Смесь экстрагируют системой этилацетат/вода и промывают три раза. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 0,35 г желтого твердого продукта с выходом 48%.
Пример 12
[57] α-Азаронол пропионат
Figure 00000021
[58] В 100-мл одногорлую колбу добавляют пропионовую кислоту, и при условиях ледяной бани, добавляют тионилхлорид (12 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры. После отгонки избытка тионилхлорида при пониженном давлении, в остаток добавляют тетрагидрофуран и, как следует, перемешивают, с получением раствора пропионилхлорида в тетрагидрофуране. При условиях ледяной бани, добавляют 0,56 г α-Азаронола (2,5 ммоль), 0,60 г пиридина (7,6 ммоль) и раствор пропионилхлорида в фуране. Смесь перемешивают в течение 15 минут и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, смесь охлаждают, и пиридин гидрохлорид удаляют посредством фильтрования. Тетрагидрофуран отгоняют из фильтрата при пониженном давлении. Остаток отделяют с использованием смеси этилацетат/вода. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют с отсасыванием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт выделяют на колонке с силикагелем с получением 0,44 г желтого твердого продукта с выходом 65%.
Исследование активности α-Азаронола 3,4,5-триметоксициннамата
[59] α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат используют для лечения судорог и эпилепсии. Противоэпилептические фармакологические исследования осуществляют с использованием программы разработки противоэпилептических лекарственных средств, осуществляемой National Institutes of Health (NIH), они включают Maximal Electroshock Seizure (MES, тест максимального электрошока) для оценки противоэпилептической активности и теста Rotarod (вращающегося стержня) для исследования нейротоксичности. Для дополнительного исследования и оценки фармакологического механизма противосудорожного воздействия в различных химических моделях, используют две классических химических модели, пентаротетразол и 3-меркаптопропионовую кислоту.
(1) Maximal Electroshock Seizure (MES, тест максимального электрошока)
[60] MES представляет собой широко используемую экспериментальную модель эпилептических тестов, при этом, если исследуемое соединение является значимым по отношению к MES, это соединение может разрабатываться в качестве клинически эффективного лекарственного средства для лечения эпилепсии.
[61] Процедура: мышей KM подвергают следующему предварительному скринингу, перед тем как их исследуют, и только прошедших скрининг мышей отбирают для следующего эксперимента. Способ скрининга осуществляют следующим образом: за день до исследования, исследуемых мышей электрически стимулируют при 15 В, 60 Гц, где два электрода зажимаются на каждом ухе мыши и подключаются к питанию в течение 0,45 секунды. Мышей с ригидностью задней конечности включают в группы экспериментальных мышей и используют для последующих экспериментов. Исследование переносимости теста максимального электрошока осуществляют следующим образом: мышам вводят внутрижелудочно исследуемое соединение после того как его растворяют, а затем через 0,25 час, 0,5 час, 1 час, 2 час, 3 час и 4 час после введения, стимулируют с помощью электродов на их ушах при 15 В, 60 Гц с помощью электрической стимуляции в течение 0,45 сек, соответственно. Если мыши не показывают ригидности задней конечности, исследуемое соединение имеет противосудорожную активность при этой дозе. В соответствии с режимом дозирования, разрабатывается градиент концентраций, и мышам вводят исследуемое соединение при различных градиентах концентрации и наблюдают их относительно противосудорожной активности. Наконец, вычисляют половинную эффективную дозу исследуемого соединения при максимальной противосудорожной активности в соответствии со следующими уравнениями:
Figure 00000022
95% доверительный интервал для ED50=lg-1(lgED50 ± 1,96SX50)
где значения символов в уравнениях являются следующими:
Xm представляет собой десятичный логарифм максимальной дозы;
i представляет собой десятичный логарифм отношения между дозами
p представляет собой положительную оценку для каждой группы, выраженную в десятичных знаках после запятой
n представляет собой количество животных в группе
SX50 представляет собой стандартную ошибку lgED50
Таблица 1. Результаты начального противосудорожного теста α-Азаронола 3,4,5-триметоксициннамата на мышах
(внутрижелудочно) a
MESb
Доза
(мг/кг)		 0,25 час 0,5 час 1 час 2 час 3 час 4 час ED50 d
154 1/6c 0 1/6 1/6 3/6 3/6
110 2/6 1/6 1/6 2/6 3/6 3/6 90,3
78 3/6 3/6 3/6 3/6 4/6 4/6 (63,1-128,8)e
56 3/6 4/6 4/6 5/6 5/6 5/6
40 4/6 5/6 6/6 6/6 6/6 6/6
a исследуемое соединение плюс Tween, растворенные в воде
b Тест Maximal Electroshock Seizure осуществляют через 0,25 час, 0,5 час, 1 час, 2 час, 3 час и 4 час после внутрижелудочного введения;
c количество исследуемых мышей составляет 6;
d ED50 представляет собой половинную эффективную дозу;
e 95% доверительный интервал приводится в скобках;
(2) Исследование нейротоксичности
[62] Процедура: экспериментальных мышей помещают в устройство для испытания на усталость с вращающимся стержнем, вращающееся при 16 оборотов в минуту через 0,25 час, 0,5 час, 1 час и 2 час после внутрижелудочного введения, соответственно. Если мыши не падают или падают в пределах трех раз в течение трех минут, это показывает, что соединение не имеет нейротоксичности при этой дозе; если мыши падают более трех раза, это показывает, что соединение имеет нейротоксичность при этой дозе. В соответствии с режимом дозирования, разрабатывается градиент концентрация и мышам вводят исследуемое соединение при различных градиентах концентрации, и они наблюдаются относительно противосудорожной активности. Половинную токсичную дозу (TD50) вычисляют в соответствии со следующими уравнениями:
Figure 00000023
95% доверительный интервал для TD50=lg-1(lgTD50±1,96SX50)
где обозначения символов в уравнении являются следующими:
Xm представляет собой десятичный логарифм для максимальной дозы;
i представляет собой десятичный логарифм отношения между дозами
p представляет собой положительную оценку для каждой группы, выраженную в десятичных знаках после запятой
n представляет собой количество животных в группе
SX50 представляет собой стандартную ошибку lgTD50
Таблица 2. Анализ данных по нейротоксичности и противосудорожной активности α-Азаронола 3,4,5-триметоксициннамата
(внутрижелудочно) a
MESb
Доза
(мг/кг)		 0,25 час 0,5 час 1 час 2 час TD50 d ED50 e PIf
750 0/4c 0/4 1/4 0/4
825 0/4 1/4 1/4 0/4 939,7 90,3 10,4
900 2/4 2/4 2/4 1/4 (706,0-1250,3)g (63,1-128,8)
1000 3/4 3/4 2/4 2/4
1100 3/4 4/4 3/4 3/4
1200 3/4 4/4 4/4 3/4
a исследуемое соединение плюс Tween, растворенные в воде
b эксперимент относительно нейротоксичности осуществляют через 0,25 час, 0,5 час, 1 час и 2 час после внутрижелудочного введения;
c количество исследуемых мышей составляет 4;
d TD50 представляет собой половинную токсичную дозу;
e ED50 представляет собой половинную эффективную дозу;
f PI представляет собой степень защиты (TD50/ED50)
g 95% доверительный интервал приведен в скобках
[63] Согласно вычислениям на основе экспериментальных данных, показано, что α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат демонстрирует ED50=90,3 мг/кг, TD50=939,7 мг/кг, и степень защиты PI=10,4, после его внутрижелудочного введения при тесте максимального электрошока, он показывает хорошую противосудорожную активность и не показывает значимой токсичности.
[64] Для изучения возможного механизма противосудорожного действия α-Азаронола 3,4,5-триметоксициннамата, в этом исследовании, используют пентилентетразол, 3-меркаптопропионовую кислоту и другие режимы химических исследований для начальной оценки противосудорожной активности исследуемого соединения (внутрижелудочно: 160 мг/кг, 80 мг/кг, 40 мг/кг).
(3) Экспериментальная модель эпилепсии, вызываемой пентилентетразолом
[65] Процедура: мышей случайным образом разделяют на пять групп: лечебную группу (внутрижелудочно: 160 мг/кг, 80 мг/кг, 40 мг/кг), контрольную группу и группу плацебо (n=6). Лечебной группе вводят внутрижелудочно исследуемое соединение, контрольной группе - положительное лекарственное средство карбамазепин, и группе плацебо - физиологический солевой раствор. Через 30 минут, мышам вводят внутрижелудочно пентилентетразол при 200 мг/кг. Каждое исследуемое животное помещают в одну клетку и наблюдают в течение 60 минут. Регистрируют латентность клонических судорог, количество клонических судорог, количество тонических судорог и количество смертей для мышей в каждой группе.
Таблица 3. Результаты относительно противосудорожной активности α-Азаронола 3,4,5-триметоксициннамата для модели мышей с эпилепсией, вызванной пентилентетразолом
Группа Доза
(мг/кг)		 Латентность
(сек)		 Клонические судороги
(%)		 Тонические судороги
(%)		 Доля смертности (%)
α-Азаронол
3,4,5-триметоксициннамат		 160 370,0±84,8* 50 33,3 16,7
80 253,6±58,2* 83,3 33,3 66,7
40 205,6±40,5* 100 50 100
Карбамазепин
Физиологический солевой раствор		 83 476,8±100,5* 100 33,3 50
--- 194,5±19,8 100 100 100
** p<0,01 по сравнению с группой с физиологическим солевым раствором,
* p<0,05 по сравнению с группой с физиологическим солевым раствором
[66] Для модели эпилепсии, вызванной пентилентетразолом, по сравнению с группой с физиологическим солевым раствором, α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат при исследуемой дозе (160 мг/кг, 80 мг/кг, 40 мг/кг) может значительно продлить время клонических судорог у мышей (p<0,05), и может ингибировать тонические судороги и уменьшить смертность мышей; по сравнению с карбамазепином, α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат при такой же дозе имеет сравнимое воздействие на ингибирование тонических судорог и уменьшение смертности мышей. Пентилентетразол несет ответственность за судороги из-за ингибирования нейротрансмиттеров на основе γ-аминомасляной кислоты (GABA), главного ингибиторного нейротрансмиттера, присутствующего в головном мозге, и тесно связан с эпилепсией. Согласно Таблице 3, α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат, возможно, ингибирует или уменьшает судороги, вызываемые пентилентетразолом, посредством повышения уровней нейротрансмиттеров GABA.
(4) Экспериментальная модель эпилепсии, вызываемой 3-меркаптопропионовой кислотой
[67] Процедура: мышей случайным образом разделяют на пять групп: лечебную группу (внутрижелудочно: 160 мг/кг, 80 мг/кг, 40 мг/кг), контрольную группу и группу плацебо (n=6). Лечебной группе вводят внутрижелудочно исследуемое соединение, контрольной группе - положительное лекарственное средство карбамазепин, и группе плацебо - физиологический солевой раствор. Через 30 минут, мышам вводят внутрижелудочно 3-меркаптопропионовую кислоту при 60 мг/кг. Каждое исследуемое животное помещают в одну клетку и наблюдают в течение 60 минут. Регистрируют латентность клонических судорог, количество клонических судорог, количество тонических судорог и количество смертей для мышей в каждой группе.
Таблица 4. Результаты относительно противосудорожной активности α-Азаронола 3,4,5-триметоксициннамата для модели мышей с эпилепсией, вызываемой 3-меркаптопропионовой кислотой
Группа Доза
(мг/кг)		 латентность
(сек)		 Клонические судороги Тонические судороги Доля смертности (%)
α-Азаронол
3,4,5-триметоксициннамат		 160 241±80,4* 50 33,3 33,3
80 192,8±85,1* 83,3 33,3 33,3
40 185,3±39,8* 100 50 50
Карбамазепин
Физиологический солевой раствор		 83 277,2±93,1* 100 33,3 33,3
--- 176,5±16,7 100 100 100
* p<0,05 по сравнению с группой с физиологическим солевым раствором
[68] Для модели эпилепсии, вызываемой 3-меркаптопропионовой кислотой, по сравнению с группой с физиологическим солевым раствором, α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат при исследуемой дозе (160 мг/кг, 80 мг/кг) может значительно продлить время клонических судорог у мышей (p<0,05), и он может ингибировать тонические судороги и уменьшить смертность мышей; по сравнению с карбамазепином, α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат при исследуемой дозе (160 мг/кг, 80 мг/кг) имеет сравнимое воздействие на ингибирование тонических судорог и уменьшение смертности мышей. 3-меркаптопропионовая кислота представляет собой конкурентный ингибитор GABA синтазы глютаматдекарбоксилазы и ингибирует синтез GABA, приводя к понижению уровней GABA в головном мозге. α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат может умеренно уменьшать судороги, вызываемые 3-меркаптопропионовой кислотой, это показывает, что α-Азаронол 3,4,5-триметоксициннамат может активировать GABA синтазу глютаматдекарбоксилазу или ингибировать GABA в головном мозге.

Claims (14)

1. Сложный эфир α-Азаронола, имеющий структуру, представленную формулой I
Figure 00000024
где R представляет собой
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
или
Figure 00000036
.
2. Способ получения сложного эфира α-Азаронола по п.1, включающий: последовательное добавление соединения формулы II, соединения формулы III и катализатора при молярном соотношении (1,0-2,0):(1,0-2,0):(0,1-1,0) в реакционную емкость, содержащую пригодный для использования органический растворитель, и после завершения растворения добавление дегидратирующего агента, где молярное соотношение дегидратирующего агента и соединения формулы II составляет (1-2):1, перемешивание смеси при комнатной температуре в течение 5-20 часов и после завершения реакции экстрагирование реакционной смеси смесью этилацетат/вода для отделения органической фазы, которую затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением продукта,
Figure 00000037
где катализатор представляет собой одно соединение из пиридина, 2,4,6-триметилпиридина, 2,6-диметилпиридина, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина и 4-диметилпиридина или любое их сочетание;
органический растворитель представляет собой один растворитель из дихлорметана, трихлорметана, тетрахлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, простого метил трет-бутилового эфира, простого диэтилового эфира, 1,4-диоксана, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, N,N-диметилацетамида и диметилсульфоксида или любое их сочетание; и
дегидратирующий агент представляет собой дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид или диизопропилкарбодиимид.
3. Способ получения сложного эфира α-Азаронола по п.1, включающий взаимодействие α-Азаронола с соединением формулы III при условиях реакции Мицунобу с получением сложного эфира α-Азаронола
Figure 00000038
4. Способ по п.3, включающий: растворение α-Азаронола, соединения формулы, азосоединения и фосфорорганического соединения при молярном соотношении (1-1,5):(1-1,5):(1-1,5):(1-1,5) в сухом тетрагидрофуране, взаимодействие при комнатной температуре в течение 10-48 часов, экстрагирование реакционной смеси смесью этилацетат/вода для отделения органической фазы, которую затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением продукта.
5. Способ по п.4, в котором азосоединение представляет собой диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, азодикарбонилдипиперидид, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид, N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамид или 4,7-диметил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1,2,4,7-тетраазадицин-3,8-дион.
6. Способ по п.4, в котором фосфорорганическое соединение представляет собой трифенилфосфин, трибутилфосфин или триметилфосфин.
RU2017121591A 2014-11-26 2015-11-26 СЛОЖНЫЙ α-АЗАРИ-ЛАЛДЕГИДНЫЙ ЭФИР, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ RU2673887C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410699506.6A CN104529775B (zh) 2014-11-26 2014-11-26 α‑细辛醇酯及其制备方法与应用
CN201410699506.6 2014-11-26
PCT/CN2015/095686 WO2016082780A1 (zh) 2014-11-26 2015-11-26 α-细辛醇酯及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2673887C1 true RU2673887C1 (ru) 2018-12-03

Family

ID=52845460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017121591A RU2673887C1 (ru) 2014-11-26 2015-11-26 СЛОЖНЫЙ α-АЗАРИ-ЛАЛДЕГИДНЫЙ ЭФИР, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10131619B2 (ru)
EP (1) EP3225616B1 (ru)
JP (1) JP6506841B2 (ru)
KR (1) KR102029898B1 (ru)
CN (1) CN104529775B (ru)
AU (1) AU2015353112B2 (ru)
CA (1) CA2968652C (ru)
CY (1) CY1123193T1 (ru)
DK (1) DK3225616T3 (ru)
HK (1) HK1243995A1 (ru)
HU (1) HUE049249T2 (ru)
IL (1) IL252461B (ru)
MY (1) MY175619A (ru)
NZ (1) NZ732395A (ru)
PL (1) PL3225616T3 (ru)
RU (1) RU2673887C1 (ru)
SG (1) SG11201704239PA (ru)
SI (1) SI3225616T1 (ru)
WO (1) WO2016082780A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104529775B (zh) * 2014-11-26 2017-07-14 西北大学 α‑细辛醇酯及其制备方法与应用
KR102473931B1 (ko) * 2016-08-04 2022-12-02 다카사고 고료 고교 가부시키가이샤 온감 화합물
CN113248380B (zh) * 2020-11-23 2023-01-10 西北大学 一种乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法
CN113387804B (zh) * 2021-06-04 2023-05-02 西安石油大学 乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2091366C1 (ru) * 1992-06-16 1997-09-27 Инесса Ивановна Крицкая Натриевая соль бицикло(2.2.2.)октан -2-карбоновой кислоты, проявляющая противосудорожную активность
CN101215226A (zh) * 2008-01-02 2008-07-09 湖南师范大学 一种合成α-细辛脑的方法
CN101974011A (zh) * 2010-10-26 2011-02-16 云南生物谷灯盏花药业有限公司 一种具有药用活性的新化合物灯盏细辛酸甲酯
RU2486914C2 (ru) * 2006-03-16 2013-07-10 Молеак Пте Лтд Комбинированная терапия для лечения пациентов с неврологическими нарушениями и церебральным инфарктом

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101015543B (zh) * 2007-02-15 2010-07-07 浙江海正药业股份有限公司 苯丙烯酸苯丙烯酯类化合物抗氧化保肝及保护脑损伤用途
CN101085129B (zh) * 2007-07-11 2010-11-10 石任兵 石菖蒲总酚提取物制备方法
CN102648937A (zh) * 2011-02-24 2012-08-29 中国医学科学院药用植物研究所 远志碱水解产物组合物在制备抗老年性痴呆药物中的应用
CN104529775B (zh) 2014-11-26 2017-07-14 西北大学 α‑细辛醇酯及其制备方法与应用
CN104529724B (zh) * 2014-11-26 2016-11-02 西北大学 α-细辛醇及其制备方法与应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2091366C1 (ru) * 1992-06-16 1997-09-27 Инесса Ивановна Крицкая Натриевая соль бицикло(2.2.2.)октан -2-карбоновой кислоты, проявляющая противосудорожную активность
RU2486914C2 (ru) * 2006-03-16 2013-07-10 Молеак Пте Лтд Комбинированная терапия для лечения пациентов с неврологическими нарушениями и церебральным инфарктом
CN101215226A (zh) * 2008-01-02 2008-07-09 湖南师范大学 一种合成α-细辛脑的方法
CN101974011A (zh) * 2010-10-26 2011-02-16 云南生物谷灯盏花药业有限公司 一种具有药用活性的新化合物灯盏细辛酸甲酯

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Wang "Pd(II)-catalyzed decarboxylative allylation and Heck-coupling of arene carboxylates with allylic halides and esters" Org.Biol.Chem., 2011, 9, 663-666. *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1243995A1 (zh) 2018-07-27
US20170260122A1 (en) 2017-09-14
HUE049249T2 (hu) 2020-09-28
US10131619B2 (en) 2018-11-20
MY175619A (en) 2020-07-02
CA2968652A1 (en) 2016-06-02
PL3225616T3 (pl) 2020-07-27
DK3225616T3 (da) 2020-06-02
EP3225616A4 (en) 2018-07-11
KR102029898B1 (ko) 2019-10-08
SG11201704239PA (en) 2017-06-29
EP3225616B1 (en) 2020-03-04
JP2018503602A (ja) 2018-02-08
CN104529775A (zh) 2015-04-22
CA2968652C (en) 2020-07-07
WO2016082780A1 (zh) 2016-06-02
JP6506841B2 (ja) 2019-04-24
SI3225616T1 (sl) 2020-07-31
AU2015353112A1 (en) 2017-06-22
AU2015353112B2 (en) 2018-07-05
KR20170086636A (ko) 2017-07-26
CN104529775B (zh) 2017-07-14
CY1123193T1 (el) 2021-10-29
NZ732395A (en) 2018-06-29
EP3225616A1 (en) 2017-10-04
IL252461B (en) 2020-07-30
IL252461A0 (en) 2017-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2673887C1 (ru) СЛОЖНЫЙ α-АЗАРИ-ЛАЛДЕГИДНЫЙ ЭФИР, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
CN104557588B (zh) 咖啡酸和阿魏酸的同二聚体,其制备方法及其药物组合物
KR20140093435A (ko) 신규 클로로겐산 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료용 조성물
CN111848565B (zh) 单萜基双香豆素类化合物、药物组合物及其制备方法和用途
CN104860847B (zh) 利凡斯的明和咖啡酸、阿魏酸的二聚体,其制备方法及其药物组合物
WO2013173707A1 (en) Metabolites of (1r-trans)-n-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide
WO2013083825A1 (fr) Nouveaux composes inhibiteurs de la lipogenese
WO1995015957A1 (fr) Derive de chromanne
CN110041291B (zh) 一种玛咖酰胺衍生物及其制备方法
JP7474744B2 (ja) 置換ピラゾール類化合物、その調製方法、医薬組成物及び用途
EP3750904A1 (en) Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof
JP6028596B2 (ja) 循環器系疾患の予防・治療効果に対するフラボノール類・シナピン酸反応生成物
JP6070264B2 (ja) 循環器系疾患の予防・治療効果に対するフラボノール類・シナピン酸反応生成物
WO2014129990A1 (en) 1 -(dimethylamino)ethyl-substituted 6h-benzo[c]chromen-6-ones against senile dementia
EP4043436A1 (en) Magl inhibitor, preparation method therefor and use thereof
JPH0550499B2 (ru)
CN116023305A (zh) 一种咖啡酸-多巴胺-卡巴拉汀杂合化合物、制备方法和应用
KR20210146333A (ko) 면역부활제 및 면역부활용 음식물
US9914698B2 (en) Stearoyl amino acid salt and preparation method and application thereof
CN114380883A (zh) 胺烷氧基雷公藤红素衍生物及制备方法和用途
CN101348433B (zh) 4-烷氧基-香豆素脂肪酸酯、合成方法及应用
US9205119B2 (en) Neuroprotective compositions and methods
JP2014101341A (ja) 循環器系疾患の予防・治療に対する新規レスベラトロール２量体の利用