KR102029898B1 - α-아사릴알데히드 에스테르, 이의 제조 방법, 및 이의 응용 - Google Patents

α-아사릴알데히드 에스테르, 이의 제조 방법, 및 이의 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 α-아사릴알데히드 에스테르, 이의 제조 방법, 및 이의 응용에 관한 것이다. 관련된 α-아사릴알데히드 에스테르의 화학 구조는 화학식 I로 표시된다. 진정, 마음 안정, 항 노인성 치매, 항 경련, 항 간질 및 항 우울증을 위한 약물의 제조에서 상기 화합물을 적용하고 있다.

Description

α-아사릴알데히드 에스테르, 이의 제조 방법, 및 이의 응용{α-ASARY-LALDEHYDE ESTER, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND APPLICATION THEREOF}
본 발명은 주로 α-아사로놀(α-Asaronol) (3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-올)의 에스테르의 제조 방법, 및 진정, 마음 안정, 항 노인성 치매, 항 경련, 항 간질 및 항 우울증을 위한 약물 연구에 관한 것이다.
석창포(Acorus gramineus soland)는 "신농초본경(Shen Nong's Herbal Classic)"에서 상품으로 처음 기록되었으며, 천남성과(Araceae) 다년생 초본인 중국석창포(Acorus tatarinowii schott)의 말린 근경에서 유래된다. 석창포는 따뜻한 성질, 매운 맛과 쓴 맛, 향기로운 냄새가 있으며 심장과 위경에 들어갈 수 있다. 석창포는 향기로운 냄새, 매운 맛과 따뜻한 성질을 가지며, 습기를 제거하여 위장의 정상적인 기능을 회복시키고 소생법(resuscitation)을 위해 가래를 방산할 수 있고, 지능을 증진시키고 마음을 안정시킴에 따라, 일반적으로 뇌졸중, 담 실신 간질, 혼수 상태, 건망증 등의 치료에 사용된다. 주요 화학 성분은 베타-아사론(β-asarone), α-아사론(α-asarone) 등을 주로 함유하는 휘발성 오일, 아미노산 및 당류 등을 포함한다. 최근 약리학 연구에 따르면, 석창포는 항 치매 효과, 신경 세포 보호 효과, 항 돌연변이 효과, 항 간질 효과 등을 가지고 있다고 보고되었다.
원지(Polygala tenuifolia)는 "신농초본경"에서 상품으로 처음 기록되었으며, 야생형 원지(polygalaceae polygala tenuifalia Willd) 또는 두메애기풀(polygala sibirica L)의 말린 근경에서 유래된다. 원지는 쓴 맛과 매운 맛과 따뜻한 성질을 가지고 있으며, 가래를 없애고 붓기를 감소시킬 뿐만 아니라 지능을 증진시키고 마음을 안정시키는 효과가 있다. 원지의 화학 성분은 주로 트리테르페노이드 사포닌(triterpenoid saponin), 당 에스테르 및 크산톤을 포함하고, 또한 적은 양의 알칼로이드, 쿠마린, 리그닌 등을 함유한다. 연구 결과에 따르면 원지는 항 치매, 뇌 보호, 진정 작용, 항 경련, 항 우울증, 거담 및 진해, 심혈관 및 뇌 혈관 보호 등에 탁월한 활동을 한다는 것이 밝혀졌다.
왕 샤샤(Wang Shasha) 등은 원지 추출물을 위 내 투여한 랫트의 혈액 및 담즙에서, 활성 성분인 3,4,5-트리메톡시신남산(TMCA), 메틸 3,4,5-트리메톡시신남산(M-TMCA) 및 p-메톡시신남산(PMCA)이 마우스에서 펜토바르비탈 나트륨(pentobarbital sodium)에 의해 유도된 수면 시간을 연장시킬 수 있음을 밝혀냈으며, 원지의 물 추출물이 TMCA의 천연 프로드럭(prodrug)을 함유하고 있다고 제안하였다[참조 문헌:(WANG S. S. WaKan Iyakugaku Zasshi, 1995, 12(2), 102)].
링 양지(LING Yangzhi) 등은 TMCA 및 수득된 3,4,5-트리메톡시 신남아미드 화합물의 구조적 조합을 수행하였고, 이들은 양호한 항 경련제 활성을 갖는다([참조: LING Yangzhi, Pharmaceutical Industry, 1987, 18 (2) : 56].
원지로부터의 TMCA 및 석창포로부터의 α-아사론의 진정, 마음 안정, 항 경련, 및 신경 세포 보호에 대한 양호한 약리학적 활성을 기반으로 하여, 본 출원인은 3,4,5-트리메톡시신나메이트 α-아사로놀 에스테르 및 α-아사로놀의 일련의 에스테르 유도체를 구조적 및 약리학적 조합으로 설계하여, 항 노인성 치매, 뇌 보호, 진정, 항 경련, 항 우울증 등에서 보다 효과적인 신규한 화학 약물을 수득하고자 한다.
요약
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 구조를 갖는, α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르를 제공한다.
화학식 I
Figure 112017060328999-pct00001
위의 화학식 I에서,
R은 분지형 또는 선형 C1-12 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C3-9 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬; C3-9 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐; 아릴, 단일치환된 아릴 또는 다치환된 아릴; 헤테로사이클릭 아릴, 단일치환된 헤테로사이클릭 아릴 또는 다치환된 헤테로사이클릭 아릴; 또는 아미노산 그룹이다.
보다 선택적으로, R은 아릴메틸, 단일치환된 아릴메틸 또는 다치환된 아릴메틸; 아릴에틸, 단일치환된 또는 다치환된 아릴에틸; 아릴비닐, 단일치환된 또는 다치환된 아릴비닐; 또는 치환된 페녹시에틸이다
보다 선택적으로, R은 하기 구조로부터 선택된다.
Figure 112017060328999-pct00002
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 촉매를, 적합한 유기상 용매를 함유하는 반응 용기에 1.0 내지 2.0 : 1.0 내지 2.0 : 0.1 내지 1.0의 몰 비로 순차적으로 첨가하는 단계, 완전히 용해시킨 후, 화학식 II의 화합물에 대한 탈수제의 몰 비가 1 내지 2 : 1이 되도록 탈수제를 첨가하는 단계, 혼합물을 실온에서 5 내지 20 시간 동안 교반하는 단계, 및 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하여 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 산물을 수득하는 단계를 포함하는, 상기 α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112017060328999-pct00003
상기 촉매는 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 2,6-디-터트-부틸-4-메틸피리딘, 및 4-디메틸피리딘(DMAP) 중 하나 또는 이들의 임의의 조합이고;
상기 유기 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸 터트-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸술폭시드 중의 하나, 또는 이들의 임의의 조합이며;
상기 탈수제는 디시클로헥실카르보디이미드(DDC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 디이소프로필카르보디이미드(DIC)이다.
본 발명은 또한, 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건하에 α-아사로놀(α-Asaronol)을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 α-아사로놀의 에스테르를 수득하는 단계를 포함하는, 상기 α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르의 다른 제조 방법을 제공한다:
Figure 112017060328999-pct00004
.
구체적으로, 상기 방법은 α-아사로놀, 화학식 III의 화합물, 아조 화합물, 및 유기인 화합물을 건조 테트라하이드로푸란 중 1 내지 1.5 : 1 내지 1.5 : 1 내지 1.5 : 1 내지 1.5의 몰 비로 용해시키는 단계, 실온에서 10 내지 48 시간 동안 반응시키는 단계, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하여 유기상을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 산물을 수득하는 단계를 포함한다.
선택적으로, 아조 화합물은 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 아조디카르복실릭 디피페리디드 (ADDP), N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (TMAD), N,N,N',N'-테트라이소프로필아조디카르복스아미드 (TIPA), 또는 4,7-디메틸-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,4,7-테트라아자디신-3,8-디온(DHTD)이다.
선택적으로, 유기인 화합물은 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리메틸포스핀이다.
본 발명은 또한, 상기 화합물의 입체 이성질체 또는 상이한 입체 이성질체 화합물의 혼합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 진정, 마음 안정, 항 노인성 치매, 항 경련, 항 간질, 및 항 우울증을 위한 약물의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 구조를 갖는, α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르를 제공한다.
화학식 I
Figure 112017060328999-pct00005
위의 화학식 I에서, R은 분지형 또는 선형 C1-12 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C3-9 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬; C3-9 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐; 아릴, 단일치환된 아릴 또는 다치환된 아릴; 헤테로사이클릭 아릴, 단일치환된 헤테로사이클릭 아릴 또는 다치환된 헤테로사이클릭 아릴; 아릴메틸, 단일치환된 아릴메틸 또는 다치환된 아릴메틸이고; 아릴에틸, 단일치환된 또는 다치환된 아릴에틸; 아릴비닐, 단일치환된 또는 다치환된 아릴비닐; 치환된 페녹시에틸; 또는 아미노산 그룹이다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 다음과 같다:
Figure 112017060328999-pct00006
선택적으로, 반응식 (1): 탈수제/촉매의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 상응하는 α-아사로놀의 에스테르(화학식 I의 화합물)를 수득하는 단계로;
여기서, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 촉매를, 적합한 유기 용매를 함유하는 반응 용기에 1.0 내지 2.0 : 1.0 내지 2.0 : 0.1 내지 1.0의 몰 비로 순차적으로 첨가하는 단계, 완전히 용해시킨 후, 화학식 II의 화합물에 대한 탈수제의 몰 비가 1 내지 2 : 1이 되도록 탈수제를 첨가하는 단계, 혼합물을 실온에서 5 내지 20 시간 동안 교반하는 단계, 및 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하여 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 산물을 수득하는 단계를 포함한다. 상기 반응식에서, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 촉매의 몰 비는 바람직하게는 1.0 : 1.0 내지 1.2 : 0.1 내지 0.3이다.
상기 반응식에서, 촉매는 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 2,6-디-터트-부틸-4-메틸피리딘, 4-디메틸피리딘, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고, 바람직하게는, 4-디메틸피리딘이 촉매로서 사용되고;
유기 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸 터트-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고, 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 또는 테트라클로로메탄이 용매로서 사용되며;
탈수제는 디시클로헥실카르보디이미드 (DDC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 또는 디이소프로필카르보디이미드(DIC)이고, 바람직하게는, EDCI가 탈수제로서 사용된다.
선택적으로, 반응식 (2): 화학식 III의 화합물로부터 산 클로라이드 화합물을 제조한 후, 산 클로라이드 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시켜 상응하는 α-아사로놀의 에스테르(화학식 I의 화합물)를 수득하는 단계로, 특히 다음과 같다: 빙욕 내 화학식 III의 화합물에 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 2 내지 5 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 감압하에 증류하여 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하는 단계; 테트라하이드로푸란을 잔사에 교반하면서 첨가하여 산 클로라이드-테트라하이드로푸란 중 화학식 III의 화합물의 용액을 수득하는 단계; 상기 산 클로라이드-테트라하이드로푸란 중 화학식 III의 화합물의 용액을, 빙욕 내 화학식 II의 화합물 및 피리딘을 포함하는 테트라하이드로푸란 용액에 첨가하고 10 내지 20분 동안 교반 한 후 3 내지 4 시간 동안 가열 환류하는 단계; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 냉각 및 여과하여 피리딘 하이드로클로라이드를 제거하는 단계; 여액으로부터 테트라하이드로푸란을 감압하에 증류 제거시키고, 에틸 아세테이트/물로 추출하여 유기상을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 산물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 반응식에서, 티오닐 클로라이드에 대한 화학식 III의 화합물의 몰 비는 1 : 10 내지 1 : 100이고, 바람직하게는, 티오닐 클로라이드에 대한 화학식 III의 화합물의 몰 비는 1 : 50이다.
선택적으로, 반응식 (3): 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계로, 특히 다음과 같다:
화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 아조 화합물, 및 유기인 화합물을 건조 테트라하이드로푸란 중 1 내지 1.5 : 1 내지 1.5 : 1 내지 1.5 : 1 내지 1.5의 몰 비로 용해시키는 단계, 실온에서 10 내지 48 시간 동안 반응시키는 단계, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하여 유기상을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 산물을 수득하는 단계를 포함하고, 여기서, 바람직하게는, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 아조 화합물, 및 유기인 화합물의 몰 비는 1 : 1 내지 1.1 : 1 내지 1.2 : 1 내지 1.2이다.
상기 반응식에서, 아조 화합물은 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 아조디카르복실릭 디피페리디드 (ADDP), N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (TMAD), N,N,N',N'-테트라이소프로필아조디카르복스아미드 (TIPA), 또는 4,7-디메틸-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,4,7-테트라아자디신-3,8-디온(DHTD)를 포함하고, 바람직하게는, DIAD 및 DEAD를 포함한다.
상기 유기인 화합물은 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리메틸포스핀을 포함하고, 바람직하게는, 트리페닐포스핀을 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 이의 임의의 입체 이성질체 및 입체 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
진정, 마음 안정, 항 노인성 치매, 항 경련, 항 간질 및 항 우울증을 위한 화학식 I의 화합물의 약물 연구.
본 발명에 포함되는 α-아사로놀의 제조 방법은
(1) 지방 알코올 및 촉매의 존재하에 화합물 IV를 화합물 V와 반응시켜 화합물 VI를 수득하는 단계:
Figure 112017060328999-pct00007
여기서, R1은 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
(2) 화합물 VI를 환원시켜 화합물 II를 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112017060328999-pct00008
.
단계 (1)은 특히 다음과 같다. 화합물 V 및 지방족 알코올은 3 내지 12 시간, 바람직하게 4 내지 10 시간 동안 자일렌, 톨루엔, 또는 벤젠에서 먼저 환류된다. 실온으로 냉각시킨 후, 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 (화합물 IV) 및 촉매를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 5 내지 24 시간, 바람직하게는, 8 내지 14 시간 동안 환류시켜 화합물 VI를 수득한다. 단계 (1)에서 사용된 지방족 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, n-아밀 알코올, 및 이소아밀 알코올 중의 하나이거나, 또는 이들의 임의의 조합이며, 바람직하게는, 메탄올 및 에탄올 중의 하나이거나, 또는 이들의 임의의 조합이다. 화합물 V에 대한 지방족 알코올의 몰 비는 1 : 1 내지 1 : 10이고, 바람직하게는, 화합물 V에 대한 지방족 알코올의 몰 비는 1 : 1 내지 1 : 4이다. 사용된 촉매는 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 2,6-디-터트-부틸-4-메틸피리딘, 4-디메틸피리딘, 피페리딘, 및 테트라하이드로피롤 중 하나 또는 이의 임의의 조합이다. 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드에 대한 촉매의 몰 비는 0.1 : 1 내지 2 : 1이다.
단계 2에서, 사용된 환원제는 수소화 붕소나트륨, 나트륨 디하이드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루미네이트, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이고, 화합물 VI에 대한 환원제의 몰 비는 1 : 1 내지 10 : 1이다. 사용된 용매는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디에틸 에테르, 메틸 터트-부틸 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 및 n-헥산 중의 하나 또는 이들의 임의의 조합이다. 반응 온도는 -78℃ 내지 25℃ 사이이고, 반응 시간은 0.5 내지 24 시간사이이다.
본 발명은 실시예들의 다음의 설명으로부터 더 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시적인 것으로, 본 발명의 바람직한 실시예들이 이에 한정되는 것은 아니다.
다음 실시예에 사용된 α-아사로놀은 다음 방법에 의해 합성되었다.
메틸 2,4,5- 트리메톡시신나메이트의 제조
멜드럼산(Meldrum's acid) 195.5 g (1.35 mol), 메탄올 (50 mL), 및 톨루엔 (750 mL)을, 온도계 및 냉각관이 장착된 3L들이 3구 플라스크에 각각 가한 다음, 110℃에서 가열하여 4 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 196.2 g (1.0 mol), 피리딘 134.5 g (1.7 mol) 및 피페리딘 14.5 g (0.17 mol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 18 시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 농축 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL)을 혼합물에 가한 다음, 혼합물을 3회 추출하고 분리하였다. 유기상을 합하고, 감압 하에 농축 시킨 후, 에탄올 (1000 mL)을 첨가하였다. 유기 물질을 냉장 장치에 밤새 위치시키고 침전시켰다. 흡입 여과 후, 잔사를 냉 에탄올 500 mL로 3회 세척하여 담황색 고체 166.3 g을 66% 수율로 수득하였다.
LiAlH4 28.5 g (0.75 mol) (테트라하이드로푸란 250 ml 중에 용해됨)을 정압 깔때기가 장착된 3L들이 3구 플라스크에 첨가한 다음, 빙욕 하에 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 AlCl3 42.6 g (0.32 mol) (테트라하이드로푸란 150 mL 중에 용해됨)을 첨가한 다음, 30 분 동안 교반시킨 후, 메틸 2,4,5-트리메톡시신나메이트 63.1 g (0.25 mol) (테트라하이드로푸란 200 mL 중에 용해됨)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 천천히 가온하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (23 g), 10% 수산화 나트륨 (23 mL), 및 물 (69 mL)을 천천히 첨가하였다. 침전 후, 혼합물을 흡입 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (100 mL)을 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 3회 추출하고 분리하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물(crude product)을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 담황색 고체 28.0 g을 50% 수율로 수득하였다.
실시예 1:
α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트
Figure 112017060328999-pct00009
250 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 11.20 g (50.0 mmol), 3,4,5-트리메톡시신남산 17.85 g (75.0 mmol), DMAP 1.83 g (15.0 mmol), 및 디클로로메탄(120 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, EDCI 14.38 g (75.0 mmol)을 첨가한 다음, 상온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 17.76 g을 80 % 수율로 수득하였다.
Figure 112017060328999-pct00010
실시예 2:
α-아사로놀 니코티네이트
Figure 112017060328999-pct00011
100 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 1.12 g (5.0 mmol), 니코틴산 0.92 g (7.5 mmol), DMAP 0.18 g (1.5 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반한 후, EDCI 1.44 g (7.5 mmol)를 첨가한 다음, 상온에서 8 시간 동안 반응시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 0.82 g을 50% 수율로 수득하였다.
실시예 3:
α-아사로놀 이소니코티네이트
Figure 112017060328999-pct00012
100 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 0.90 g (4.0 mmol), 이소니코틴산 0.74 g (6.0 mmol), DMAP 0.15 g (1.2 mmol), 및 트리클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, EDCI 1.15 g (6.0 mmol)를 첨가한 다음, 상온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 0.59 g을 45% 수율로 수득하였다.
실시예 4
α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시페닐아세테이트
Figure 112017060328999-pct00013
100 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 1.34 g (6.0 mmol), 3,4,5-트리메톡시페닐아세트산 2.03 g (9.0 mmol), DMAP 0.22 g (1.8 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, EDCI 1.73 g (9.0 mmol)를 첨가한 다음, 상온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 1.68 g을 65% 수율로 수득하였다.
실시예 5
L-프롤린 α-아사로놀 에스테르
Figure 112017060328999-pct00014
(i) 온도계가 장착된 100 mL들이 3구 플라스크에, L-프롤린 2.30 g (20.0 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL), 및 2 mol/L 수산화 나트륨 수용액 (30 mL)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 디-터트-부틸 디카르보네이트 6.55 g (30.0 mmol)을 60 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 천천히 가온하고, 실온에서 6 시간 동안 또는 밤새 교반하였다. 2 mol/L 묽은 염산으로 pH를 4로 조절한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 백색 고체 boc-L-프롤린 3.78 g을 88% 수율로 수득하였다.
(ii) 100 mL 들이 1구 플라스크에, (i) 중 boc-L-프롤린 1.46 g (6.8 mmol), α-아사로놀 1.01 g (4.5 mmol), DMAP 0.22 g (1.8 mmol), 및 디클로로 메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, EDCI 1.73 g (9.0 mmol)을 첨가한 다음, 상온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 3회 추출하고 분리하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 boc-L-프롤린 α-아사로놀 1.10 g을 58% 수율로 수득하였다.
(iii) 100 mL 들이 1구 플라스크에, (ii) 중 boc-L- 프롤린 α-아사로놀 0.97 g (2.3 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)를 첨가한 후, 트리플루오로아세테이트 (3 mL)를 질소 분위기하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축 후, 에틸 아세테이트 (20 mL), 물 (20 mL), 및 중탄산 나트륨 포화용액(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 3회 추출하고 분리하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 담황색 고체 L-프롤린 α-아사로놀 0.69 g을 93% 수율로 수득하였다.
실시예 6
α-아사로놀 3,4-디하이드록시 신나메이트
Figure 112017060328999-pct00015
100 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 1.79 g (8.0 mmol), 3,4-디하이드록시 신남산 2.16 g (12.0 mmol), 테트라하이드로푸란 (30 mL), 트리페닐포스핀 2.10 g (8.0 mmol), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.62 g (8.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 1.24 g을 40% 수율로 수득하였다.
실시예 7
α-아사로놀 3,4-디하이드록시 페닐아세테이트
Figure 112017060328999-pct00016
100 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 1.68 g (7.5 mmol), 3,4-디하이드록시 페닐아세트산 1.90 g (11.3 mmol), 테트라하이드로푸란 (30 mL), 트리페닐포스핀 1.97 g (7.5 mmol), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.52 g (7.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고, 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 1.23 g을 44% 수율로 수득하였다.
실시예 8
α-아사로놀 3-니트로페닐아세테이트
Figure 112017060328999-pct00017
100 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 0.57 g (7.0 mmol), 3-니트로페닐아세트산 1.90 g (10.5 mmol), DMAP 0.26 g (2.1 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, EDCI 2.01 g (10.5 mmol)을 첨가한 다음, 상온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 0.81 g을 30% 수율로 수득하였다.
실시예 9
α-아사로놀 2,5-메톡시신나메이트
Figure 112017060328999-pct00018
100 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 0.90 g (4.0 mmol), 2,5-메톡시신남산 1.25 g (6.0 mmol), DMAP 0.15 g (1.2 mmol), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, EDCI 1.15 g (6.0 mmol)을 첨가한 다음, 상온에서 9 시간 동안 반응시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 1.03 g을 62% 수율로 수득하였다.
실시예 10
α-아사로놀 p-메톡시신나메이트
Figure 112017060328999-pct00019
100 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 0.67 g (3.0 mmol), p-메톡시신남산 0.80 g (4.5 mmol), DMAP 0.11 g (0.9 mmol), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, EDCI 0.86 g (4.5 mmol)을 첨가한 다음, 상온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 0.69 g을 60% 수율로 수득하였다.
실시예 11
α-아사로놀 p-클로로벤조에이트
Figure 112017060328999-pct00020
100 mL 들이 1구 플라스크에, α-아사로놀 0.45 g (42.0 mmol), p-클로로벤조산 0.47 g (3.0 mmol), DMAP 0.07 g (0.6 mmol), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, EDCI 0.58 g (3.0 mmol)을 첨가한 다음, 상온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 원료의 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 3회 추출하고 세척하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 0.35 g을 48% 수율로 수득하였다.
실시예 12
α-아사로놀 프로피오네이트
Figure 112017060328999-pct00021
100 mL 들이 1구 플라스크에, 프로피온산을 첨가하고, 빙욕 조건하에서 티오닐 클로라이드 (12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 증류 제거한 후, 테트라하이드로푸란을 잔사에 첨가한 다음, 잘 교반하여 테트라하이드로푸란 중 프로피오닐 클로라이드의 용액을 수득하였다. 빙욕 조건 하에, α-아사로놀 0.56 g (2.5 mmol), 피리딘 0.60 g (7.6 mmol) 및 푸란 중 프로피오닐 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 냉각시키고, 피리딘 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하였다. 테트라하이드로푸란을 여액으로부터 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/물을 사용하여 분리하였다. 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 산물을 실리카 겔 컬럼에 의해 분리하여 황색 고체 0.44 g을 65% 수율로 수득하였다.
α- 아사로놀 3,4,5- 트리메톡시신나메이트의 활성에 관한 연구
α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트를 경련과 간질 치료를 위해 사용하였다. 항 간질 약물 시험은 항 간질 활동을 평가하는 최대 전기 충격 발작 (Maximal Electroshock Seizure: MES) 및 신경 독성을 검사하는 로타로드 시험(Rotarodtest)을 포함하여, 미국 국립 보건원 (National Institutes of Health: NIH)에 의해 수행된 항 간질 약물 개발 프로그램을 사용하여 수행되었다. 상이한 화학 모델에서 항 경련제 효과의 약리학적 기전을 추가로 연구하고 평가하기 위해서, 2개의 고전 화학 모델인 펜타로테트라졸(pentarotetrazole) 및 3-메르캅토프로피온산(3- mercaptopropionic acid)을 사용하였다.
(1) 최대 전기 충격 발작 (Maximal Electroshock Seizure; MES )
MES는 간헐성 발작의 일반적인 실험용 모델이며, 시험 화합물이 MES에 대해 유의하다면, 화합물은 간질 치료를 위한 임상적으로 효과적인 약물로 개발 될 수 있다.
절차: KM 마우스를 시험하기 전에 다음 예비 스크리닝을 실시하고, 자격을 갖춘 마우스만 다음 실험을 위해 스크리닝하였다. 스크리닝 방법은 다음과 같이 수행하였다: 시험 전날, 시험용 마우스를 15V, 60Hz에서 전기적으로 자극하되, 2 개의 전극을 마우스의 각 귀에 고정시키고 0.45 초 동안 전원을 공급하였다. 뒷다리 경직이 있는 마우스를 실험용 마우스에 포함시켜 후 실험에 사용했다. 최대 전기 충격 발작 내성 시험은 다음과 같이 수행하였다: 시험 화합물을 용해시켜 마우스에 위 내 투여하고, 투여 후 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 3 시간 및 4 시간에 각각 15V, 60Hz 전기 자극을 0.45 초 동안 귀에 전극으로 자극하였다. 마우스가 뒷다리 경직을 나타내지 않으면, 시험 화합물은 투여량에서 항 경련제 활성을 갖는 것이다. 투여 섭생에 따라, 농도 구배를 설계하고, 마우스에 상이한 농도 구배로 시험 화합물을 투여하고, 항 경련제 활성을 관찰하였다. 마지막으로, 최대 항 경련제 활성에서의 시험 화합물의 반 유효 복용량(half effective dose)을 하기 식에 따라 계산하였다:
Figure 112017060328999-pct00022
ED50에 대한 95% 신뢰 한계 = lg-1 (lgED50 ± 1.96SX50)
상기 식에서 기호의 의미는 다음과 같다:
Xm 최대 복용량에 대한 상용 로그;
i 복용량 사이의 비에 대한 상용 로그;
p 소수 자리로 표시되는 각 그룹의 양성률;
n 그룹 당 동물 수;
SX50 lgED50 의 표준 오차.
마우스에서의 α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트의 초기 항 경련제 시험의 결과 (i.g.)a
복용량
(㎎/㎏)		 MESb ED50 d
0.25h 0.5h 1h 2h 3h 4h
154 1/6c 0 1/6 1/6 3/6 3/6 90.3
(63.1-128.8)e
110 2/6 1/6 1/6 2/6 3/6 3/6
78 3/6 3/6 3/6 3/6 4/6 4/6
56 3/6 4/6 4/6 5/6 5/6 5/6
40 4/6 5/6 6/6 6/6 6/6 6/6
a 물에 용해된 시험 화합물 + 트윈(Tween)
b 최대 전기 충격 발작 시험은 위 내 투여 후 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 3 시간 및 4 시간에 수행되고;
c 시험용 마우스의 수는 6이고;
d ED50은 반 유효 복용량이며;
e 95% 신뢰 한계는 괄호 안에 주어져 있다.
(2) 신경 독성 시험
절차: 실험용 마우스를 위 내 투여 후 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간 및 2 시간에 각각 분당 16(회전/분)으로 회전하는 회전 막대 피로 장치에 위치시켰다. 마우스가 3분 이내에 떨어지지 않거나 3회 이내로 떨어지면, 화합물이 해당 복용량에서 신경 독성을 갖지 않는다는 것을 의미하고; 마우스가 3회 보다 더 많이 떨어지면, 화합물이 해당 복용량에서 신경 독성을 가짐을 의미한다. 투여 섭생에 따라, 농도 구배를 설계하고, 마우스에 상이한 농도 구배로 시험 화합물을 투여하고, 항 경련제 활성을 관찰하였다. 다음 식에 따라 반 독성 복용량 (Half toxic dose; TD50)을 계산하였다:
Figure 112017060328999-pct00023
TD50에 대한 95% 신뢰 한계 = lg-1(lgTD50 ± 1.96SX50)
상기 식에서 기호의 의미는 다음과 같다:
Xm 최대 복용량에 대한 상용 로그;
i 복용량 사이의 비에 대한 상용 로그;
p 소수 자리로 표시되는 각 그룹의 양성률;
n 그룹 당 동물 수;
SX50 lgTD50 의 표준 오차.
α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트의 신경 독성 및 항 경련제 활성에 대한 데이터 분석 (i.g.)a
복용량
(㎎/㎏)		 독성b TD50 d ED50 e PI f
0.25h 0.5h 1h 2h 939.7
(706.0-1250.3)g 		90.3
(63.1-128.8)		 10.4
750 0/4c 0/4 1/4 0/4
825 0/4 1/4 1/4 0/4
900 2/4 2/4 2/4 1/4
1000 3/4 3/4 2/4 2/4
1100 3/4 4/4 3/4 3/4
1200 3/4 4/4 4/4 3/4
a 물에 용해된 시험 화합물 + 트윈(Tween)
b 신경 독성 시험은 위 내 투여 후 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간에 수행되고;
c 시험용 마우스의 수는 4이고;
d TD50은 반 독성 복용량이며;
e ED50은 반 유효 복용량이며;
f PI는 보호 지수 (TD50/ED50)이고;
g 95% 신뢰 한계는 괄호 안에 주어져 있다.
실험 데이터에 의해 계산된 바에 따르면, 최대 전기 충격 발작 시험에서 위 내 투여 후 α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트는 ED50=90.3 mg/kg, TD50=939.7 mg/kg, 및 보호 지수 PI=10.4를 나타내었으며, 우수한 항 경련제 활성을 보였고, 유의한 독성을 나타내지 않았다.
α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트의 가능한 항 경련제를 유추하기 위하여, 본 연구에서는, 펜틸렌테트라졸, 3-메르캅토프로피온산 및 기타 화학적 테스트 모드를 사용하여 시험 화합물 (160 mg/kg, 80 mg/kg, 40 mg/kg)의 항 경련제 활성을 초기에 평가하였다.
(3) 펜틸렌테트라졸 -유도 간질 실험용 모델
절차: 마우스를 무작위로 5개의 그룹: 처리군 (160 mg/kg, 80 mg/kg, 40 mg/kg), 대조군 및 블랭크 군 (n = 6)으로 나누었다: 처리군에는 시험 화합물을, 대조군에는 양성 약물 카르바마제핀(carbamazepine)을, 블랭크 군에는 생리 식염수를 위 내 투여하였다. 30분 후, 200 mg/kg의 펜틸렌테트라졸을 마우스의 위 내 투여하였다. 각각의 시험 동물을 한 우리에 위치시키고 60 분간 관찰하였다. 간헐성 발작의 잠복 시간, 간헐성 발작 횟수, 강직성 발작 횟수, 및 각 그룹의 마우스에 대한 사망 수를 기록하였다.
펜틸렌테트라졸-유도 간질 마우스 모델에서 α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트의 항 경련제 활성의 결과
그룹 복용량
(mg/kg)		 잠복 시간 (초) 간헐성 발작 (clonic seizure) (%) 강직성 발작 (tonic seizure) (%) 사망률 (%)
α-아사로놀
3,4,5-트리메톡시신나메이트		 160 370.7± 84.8* 50 33.3 16.7
80 253.6±58.2* 83.3 33.3 66.7
40 205.6±40.5* 100 50 100
카르바마제핀 83 476.8±100.5** 100 33.3 50
생리 식염수 --- 194.5±19.8 100 100 100
** p < 0. 01 vs. 생리 식염수 군;
* p < 0. 05 vs. 생리 식염수 군
펜틸렌테트라졸-유도 간질 모델에서, 생리 식염수 군과 비교하여, 시험 복용량(160 mg/kg, 80 mg/kg, 40 mg/kg)에서 α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트는 마우스의 간헐성 발작 시간을 유의하게 연장시킬 수 있으며 (p < 0.05), 강직성 발작을 억제하고 마우스의 사망률을 감소시킬 수 있었고; 카르바마제핀과 비교하여, 동일한 복용량의 α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트는 강직성 발작을 억제하고 마우스의 사망률을 감소시키는데 상당한 효과를 나타내었다. 펜틸렌테트라졸은 뇌에 존재하고 간질과 밀접한 관련이 있는 주요 억제성 신경 전달 물질 인 감마-아미노부틸산(γ-aminobutyric acid: GABA) 신경 전달 물질을 억제함으로써 경련을 유도한다. 표 3에 따르면, α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트는 GABA 신경 전달 물질을 증가시킴으로써 펜틸렌테트라졸-유도 발작을 억제하거나 감소키는 것으로 보인다.
(4) 3- 메르캅토프로피온산 -유도 간질 실험용 모델
절차: 마우스를 무작위로 5개의 그룹: 처리군 (160 mg/kg, 80 mg/kg, 40 mg/kg), 대조군, 및 블랭크군 (n = 6)으로 나누었다. 처리군에는 시험 화합물을, 대조군에는 양성 약물 카르바마제핀을, 블랭크 군에는 생리 식염수를 위 내 투여하였다. 30분 후, 60 mg/kg의 3-메르캅토프로피온산을 마우스의 위 내 투여하였다. 각각의 시험 동물을 한 우리에 위치시키고 60 분간 관찰하였다. 간헐성 발작의 잠복 시간, 간헐성 발작 횟수, 강직성 발작 횟수, 및 각 그룹의 마우스에 대한 사망 수를 기록하였다.
3-메르캅토프로피온산-유도 간질 마우스 모델에서 α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트의 항 경련제 활성의 결과
그룹 복용량
(mg/kg)		 잠복 시간
(초)		 간헐성 발작 (clonic seizure) (%) 강직성 발작 (tonic seizure) (%)
 사망률 (%)
α-아사로놀
3,4,5-트리메톡시신나메이트		 160 241.5±80.4* 50 33.3 33.3
80 192.8±85.1* 83.3 33.3 33.3
40 185.3±39.8 100 50 50
카르바마제핀 83 277.2±93.1* 100 33.3 33.3
생리 식염수 --- 176.5±16.7 100 100 100
* p < 0. 05 vs. 생리 식염수 군
3-메르캅토프로피온산-유도 간질 모델에서, 생리 식염수 군과 비교하여, 시험 복용량(160 mg/kg, 80 mg/kg)에서의 α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트는 마우스의 간헐성 발작 시간을 유의하게 연장시킬 수 있으며 (p < 0.05), 강직성 발작을 억제하고 마우스의 사망률을 감소시킬 수 있었고; 카르바마제핀과 비교하여, 시험 복용량(160 mg/kg, 80 mg/kg)에서의 α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트는 강직성 발작을 억제하고 마우스의 사망률을 감소시키는데 상당한 효과를 나타내었다. 3-메르캅토프로피온산은 GABA 신타아제 글루타메이트 디카르복실라제(GABA synthase glutamate decarboxylase)의 경쟁적인 억제제이며, GABA 합성을 억제하여 뇌에서 GABA 수준을 감소시킨다. α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트는 3-메르캅토프로피온산-유도 발작을 적당히 감소시킬 수 있으며, 이는 α-아사로놀 3,4,5-트리메톡시신나메이트가 GABA 신타아제 글루타메이트 디카르복실라제를 활성화시키거나 뇌 GABA를 억제할 수 있음을 의미한다.

Claims (10)

  1. 화학식 I로 표시되는 구조를 갖는, α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르:
    Figure 112018093978830-pct00024

    위의 화학식 I에서,
    R은
    Figure 112018093978830-pct00029
    ,
    Figure 112018093978830-pct00030
    ,
    Figure 112018093978830-pct00031
    ,
    Figure 112018093978830-pct00032
    ,
    Figure 112018093978830-pct00033
    ,
    Figure 112018093978830-pct00034
    ,
    Figure 112018093978830-pct00035
    ,
    Figure 112018093978830-pct00036
    ,
    Figure 112018093978830-pct00037
    ,
    Figure 112018093978830-pct00038
    ,
    Figure 112018093978830-pct00039
    또는
    Figure 112018093978830-pct00040
    이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 촉매를, 적합한 유기 용매를 함유하는 반응 용기에 1.0 내지 2.0 : 1.0 내지 2.0 : 0.1 내지 1.0의 몰 비로 순차적으로 첨가하는 단계,
    완전히 용해시킨 후, 화학식 II의 화합물에 대한 탈수제의 몰 비가 1 내지 2 : 1가 되도록 탈수제를 첨가하는 단계,
    혼합물을 실온에서 5 내지 20 시간 동안 교반하는 단계, 및
    반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하여 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 산물을 수득하는 단계를 포함하는,
    제1항에 따른 α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르의 제조 방법으로서,
    Figure 112018093978830-pct00026

    상기촉매는 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 2,6-디-터트-부틸-4-메틸피리딘, 및 4-디메틸아미노피리딘 중 하나 또는 이들의 임의의 조합이고;
    유기 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸 터트-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸술폭시드 중의 하나, 또는 이들의 임의의 조합이며;
    탈수제는 디사이클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 또는 디이소프로필카르보디이미드인, 제1항에 따른 α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르의 제조 방법.
  5. 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건하에 α-아사로놀(α-Asaronol)을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르를 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 α-아사로놀의 에스테르의 제조 방법:
    Figure 112017060328999-pct00027
    .
  6. 제5항에 있어서,
    α-아사로놀, 화학식 III의 화합물, 아조 화합물, 및 유기인 화합물을 건조 테트라하이드로푸란 중 1 내지 1.5 : 1 내지 1.5 : 1 내지 1.5 : 1 내지 1.5의 몰 비로 용해시키는 단계, 실온에서 10 내지 48시간 동안 반응시키는 단계, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하여 유기상을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 산물을 수득하는 단계를 포함하는, α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    아조 화합물은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 아조디카르복실릭 디피페리디드, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드, N,N,N',N'-테트라이소프로필아조디카르복스아미드, 또는 4,7-디메틸-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,4,7-테트라아자디신-3,8-디온인, α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    유기인 화합물은 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리메틸포스핀인, α-아사로놀(α-Asaronol)의 에스테르의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 진정, 마음 안정, 항 노인성 치매, 항 경련, 항 간질 및 항 우울증에 사용하기 위한 제1항의 화합물.
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