CN102659639A - 一种益母草碱的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种经济合理且工艺稳定的益母草碱的制备工艺，本发明提供的起始原料、中间试剂价格便宜，反应温和，整个合成路线提高了整体收率和产物质量，很好地解决了现有技术存在的问题。适合工艺化规模生产。
Description
发明领域
本发明涉及一种天然生物碱的人工制备方法，确切地说是益母草碱的制备工艺。
背景技术
益母草为唇形科植物益母草Leonums heterophyllus Sweet的干燥地上部分，为中国药典收载的中药品种，是临床上妇科常用的中药，具有调经、活血和祛瘀等作用。其发挥作用的部分为生物碱，生物碱主要有益母草碱和水苏碱，文献显示益母草碱(C14H21O5N3)对子宫有兴奋作用，是益母草发挥作用的主要成分，其作用与益母草制剂相同。1930年益母草碱首次从益母草中被分离出来，研究表明益母草碱为丁香酸的胍基醇酯，益母草碱在水中几乎不溶解，在植物中主要以盐酸盐的形式存在。
研究表明益母草碱在植物中含量很低，在0.1％以下，提取分离难度大，成本高，临床上主要以益母草的粗提物制成的益母草膏、益母草冲剂等剂型应用，患者服用剂量大，难以接受。
采用合成的方式制备益母草碱，并将其制成患者容易接受的剂型，有利于益母草碱深入研究和发展。
《药学学报》(19(6)：419～424，1984)公开了一种用益母草胺同甲基异硫脲在DMF中合成益母草碱的方法，但未公开如何得到益母草胺。
《Tetrahedron》(25：5155，1969)公开了益母草碱的三种合成方法：(1)以4-氯-1-丁醇为原料得到4-邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇，再与4-乙氧羰基-氧 基-3，5-二甲氧基-苯甲酸反应制成益母草胺，最后接上胍基生成益母草碱；(2)以4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氯为起始原料经脂化，再接胍基生成益母草碱；(3)以4氨基-丁醇为起始原料合成益母草碱。以上的各种制备方法起始原料不容易得到，反应条件要求高。
中国专利CN1415602A公开了一种益母草碱的合成方法，以丁香酸为原料，依次经过羰基化、酰氯化反应、酯化反应和氨化反应后制备得到中间体益母草胺，再与甲基异硫脲合成得到益母草碱。但是该合成方法存在成本高、产率低的问题。
中国专利CN101928240A公开了一种新的益母草碱类似物及其制备方法，以2-氨基-2-噻唑啉为原料，依次经过与氨基醇发生开环反应，然后上保护基，然后与丁香酸与氯化苄反应后的产物进行缩合，最后去保护得到益母草碱类似物。但是该合成方法存在产率低的问题。
为了得到成本低、纯度高、容易工业化生产的的益母草碱，就必须对现有技术进行改进。
发明简述
本发明的目的是提供一种经济合理且工艺稳定的益母草碱的制备工艺，本发明提供的起始原料、中间试剂价格便宜，反应温和，整个合成路线提高了整体收率和产物质量，很好地解决了现有技术存在的问题。
本发明另一个目的是提供高纯度的益母草碱化合物。
本发明所述的益母草碱制备方法包括如下制备工艺步骤：
步骤1：将丁香酸溶于醇，并加入碱溶液中，加热回流，然后缓慢滴加氯苄，滴加完毕后继续回流，反应生成苄基丁香酸；
步骤2：将苄基丁香酸溶于有机溶剂，缓慢滴加草酰氯得到反应产物， 直接用于下一步；
步骤3：将苄氧基-4-羟基丁酰胺、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴，缓慢加入上述反应产物的二氯甲烷溶液，反应得到保护的益母草胺；
步骤4：将步骤3获得的保护的益母草胺溶于醇，加入10％Pd/C，然后在室温、常压通入氢气条件下搅拌10-20小时制备得到益母草胺；
步骤5：取益母草胺溶于碱溶液中，室温下加入盐酸1，2，4-三氮唑-1-脒，控制pH，搅拌反应，冰浴下继续搅拌，析出益母草碱。
其中，本发明上述步骤1或5中碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠，所述碱溶液为碱的水溶液，浓度为1-10mol/L。
上述步骤1或4所述醇选自C1-6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等，优选甲醇或乙醇。
上述步骤2或3所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、氯仿、乙腈等，优选二氯甲烷。
上述步骤1的回流时间为1-4小时。
上述步骤5所述控制pH为8-10，优选8-9，最有选为8.5。
与现有技术相比：本发明提供的起始原料价格便宜，合成路线提高了整体收率和产物质量；实际上本发明是在现有技术基础上作了优化，中间试剂价格便宜廉价，反应条件温和，使生产成本降低，从而使整体工艺优化。适合工艺化规模生产。
具体实施方式
实施例1苄基丁香酸的合成
100克丁香酸在200ml的乙醇和800ml的2M氢氧化钠中加热回流后，缓慢滴加70.3g的氯苄，滴加完毕后继续回流4小时，反应液冷却后蒸去部分乙醇，乙酸乙酯萃取，无水硫酸干燥，蒸干得到的黄色粗固体经过乙醇重结晶，析出白色针状晶体131克，收率90％，纯度HPLC：98.5％.
实施例2保护的益母草胺的合成
苄基丁香酸120g，加入200ml干燥的二氯甲烷，冰浴冷却，充分搅拌。缓慢滴加草酰氯350ml，加毕，继续搅拌2hr。旋干溶剂，直接用于下一步。
10.2g苄氧基-4-羟基丁酰胺，46.3g三乙胺溶于50ml干燥的二氯甲烷，冰浴，缓慢加入上述反应产物的干燥的二氯甲烷溶液150ml，加毕反应3hr，TLC跟踪。加入100ml水萃取，有机层饱和食盐水洗一次。蒸干二氯甲烷，得保护的益母草胺168.5g，收率82％.
实施例3益母草胺的合成
保护的益母草胺150g溶于150ml无水甲醇，加入10％Pd/C 15g，然后反应体系室温常压通入氢气条件下搅拌20小时，经硅胶漏斗过滤，浓缩，得到粉红色益母草胺74.5克，收率91％.
实施例4益母草碱的合成
取益母草胺73g溶于36.1g 30％氢氧化钠溶液中，室温下加入盐酸1，2，4-三氮唑-1-脒50g，控制PH8.5，搅拌反应2hr。冰浴下继续搅拌2-3小时，析出白色晶体。乙醇重结晶，干燥得67.7g，收率81％，纯度HPLC：99.5％.m.p.：214-215℃。
1H-NMR(DMSO)：δ7.30(2H，s)，3.90(6H，s)，9.30(1H，s)，4.62(2H，t)，3.25(2H)，1.82(2H)ppm.
13C-NMR(DMSO)：δ156.7，147.3，141.1，119.3，106.2，63.9，56.4，25.8，25.4，40.2ppm
ESI-Ms：[M+1]+：312.4 。
Claims (5)
1.一种益母草碱制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：将丁香酸溶于醇，并加入碱溶液中，加热回流，然后缓慢滴加氯苄，滴加完毕后继续回流，反应生成苄基丁香酸；
步骤2：将苄基丁香酸溶于有机溶剂，缓慢滴加草酰氯得到反应产物，直接用于下一步；
步骤3：将苄氧基-4-羟基丁酰胺、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴，缓慢加入上述反应产物的二氯甲烷溶液，反应得到保护的益母草胺；
步骤4：将步骤3获得的保护的益母草胺溶于醇，加入10％Pd/C，然后在室温、常压通入氢气条件下搅拌10-20小时制备得到益母草胺；
步骤5：取益母草胺溶于碱溶液中，室温下加入盐酸1，2，4-三氮唑-1-脒，控制pH，搅拌反应，冰浴下继续搅拌，析出益母草碱。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤1或5中碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠，所述碱溶液为碱的水溶液，浓度为1-10mol/L。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤1的回流时间为1-4小时。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤2或3所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、氯仿、乙腈等，优选二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤5所述控制pH为8-10，优选8-9，最有选为8.5。
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