CN103554127A - 一种β-蒿甲醚的制备方法 - Google Patents

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张鹏
钱绍刚
胡猛
王一兴
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    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种β-蒿甲醚的制备方法，其包括以下步骤：①向双氢青蒿素中加入溶剂醇将其溶解；②将步骤①中溶液的温度降至0～5℃，并加入醚化试剂；⑧在0～20℃下将酸的醇溶液滴加到步骤②中的体系中，在0～30℃下反应；该反应体系的pH值为1～3；④向步骤③中加水，体系析出固体，过滤，所得固体用水洗，得化合物；⑤将步骤④中的化合物在35-45℃下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，其纯度在99％以上。该制备方法有效的抑制了反应中异构体α-蒿甲醚的产生，且可以使醚化反应温和的进行，后处理简单，纯度高，所制备的β-蒿甲醚粗品的纯度均高于99％。

Description

一种β-蒿甲醚的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学或药物化学领域中一种化合物的制备方法，具体涉及一种β-蒿甲醚的制备方法。
背景技术
疟疾，俗称打摆子、打老张，是一种由疟原虫造成的全球性急性寄生虫传染病，通过疟蚊传播。独特症状为间歇性发冷发热。世界范围内，呈现临床症状的病例每年就在3亿到5亿之间，每年因患疟疾死亡的人数在一到三百万之间，其中大部分为儿童。儿童、孕妇、旅游者和各地的新移民对本地流行的疟原虫免疫力较差，故是易患疟疾的高危人群。疟疾主要的流行地区是非洲中部、南亚、东南亚及南美北部的热带地区，这其中又以非洲的疫情最甚。
疟疾尚无疫苗，但有几种药物可以预防和治疗疟疾。口服或肌肉注射奎宁是一种有效方法；20世纪中期以后也出现了一些新的药物，中国科学家研制的青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素有很好的抗疟疾效果，而其中蒿甲醚类衍生物治疗效果最佳。
蒿甲醚有两个异构体，分别为α-蒿甲醚和β-蒿甲醚，其中β-蒿甲醚抗疟疾活性最优。目前β-蒿甲醚的合成方法主要有两种，一种是以青蒿素为原料一锅法合成β-蒿甲醚，此方法虽然省去了一些处理的步骤，但总体来说合成的粗品蒿甲醚中α-蒿甲醚的含量较高，纯化后得到虽然得到纯度较高的β-蒿甲醚，但是收率一般较低，在80％左右。
而另一种方法是以青蒿素为原料先合成较高纯度的双氢青蒿素，而后由双氢青蒿素合成β-蒿甲醚。由双氢青蒿素合成β-蒿甲醚的方法主要分为两种，一种加入醚化试剂原甲酸三甲酯等来合成，另一种不加入醚化试剂；两种方法共同点是它们都需要加入三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸或甲磺酸等有机酸做催化。此方法所得粗品蒿甲醚中α-蒿甲醚的含量虽然较低，但操作繁琐需要浓缩后多次结晶才可达到纯的合格产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种β-蒿甲醚的制备方法，该制备方法有效的抑制了反应中异构体α-蒿甲醚的产生，且可以使醚化反应温和的进行，后处理简单，纯度高，所制备的β-蒿甲醚粗品的纯度均高于99％，再经过一步重结晶即可达到99.8％以上的纯度，克服了目前制备β-蒿甲醚的不足。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种β-蒿甲醚的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
①将双氢青蒿素加入反应容器中，并加入溶剂醇将其溶解，得双氢青蒿素的醇溶液；
②将步骤①中所述双氢青蒿素的醇溶液的温度降至0～5℃，并在此温度下加入醚化试剂；
③再在0～20℃下将酸的醇溶液滴加到步骤②中所述的体系中，滴加完毕后，在0～30℃下反应2～4小时；所述反应体系的Ph值为1～3；
④在步骤③中所述的反应完毕的体系中加水，体系析出固体，过滤，得固体，固体用水洗2～4次，得化合物；
⑤将步骤④中所述的化合物在35-45℃下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的纯度在99％以上。
进一步地，步骤①中所述的溶剂醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，步骤①中所述的双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比为1.0：1.5～2.5。
进一步地，步骤①中所述的醚化试剂为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯。
进一步地，步骤③中所述的酸为硫酸、盐酸或高氯酸。
进一步地，所述硫酸为98％硫酸。
进一步地，步骤③中所述的反应温度为15～20℃。
进一步地，所述双氢青蒿素与酸的摩尔比为1：0.005～0.1。
进一步地，步骤⑤中所述的β-蒿甲醚再经过一步重结晶，得到纯度为99.8％以上的β-蒿甲醚。
本发明提供了一种β-蒿甲醚的制备方法，该制备方法主要有以下有益效果：
①该制备方法通过用双氢青蒿素为原料进行分步合成β-蒿甲醚，有效的抑制了反应中异构体α-蒿甲醚的产生；
②该反应体系中通过加入少量的酸做催化剂来控制体系的Ph值，可以使醚化反应比较温和；
③该方法后处理简单、操作简单且效率高，反应结束后加入一定量的水，在体系中便直接析出β-蒿甲醚粗品，其纯度均高于99％；弱将该粗品再通过一步重结晶即可达到99.8％以上的纯度，单个杂质均小于0.1％的纯度；
④本发明所述的制备方法节省人力、时间且效率高，具有重要的应用前景。
具体实施方式
本发明实施例所述的一种β-蒿甲醚的制备方法，该制备方法包括以下步骤：①将双氢青蒿素加入反应容器中，并加入溶剂醇将其溶解，得双氢青蒿素的醇溶液；该溶剂醇优选为甲醇、乙醇或异丙醇；②将步骤①中所述双氢青蒿素的醇溶液的温度降至0～5℃，并在此温度下加入醚化试剂；双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比优选为1.0：1.5～2.5；双氢青蒿素与酸的摩尔比优选为1：0.005～0.1；而醚化试剂优选为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯；③再在0～20℃下将酸的醇溶液滴加到步骤②中所述的体系中，滴加完毕后，在0～30℃下反应2～4小时，该反应温度优选为15～20℃；所述反应体系的Ph值为1～3；这里的酸优选为无机酸，该无机酸优选为硫酸、盐酸或高氯酸；而硫酸优选为98％硫酸；④在步骤③中所述的反应完毕的体系中加水，体系析出固体，过滤，得固体，固体用水洗2～4次，得化合物；⑤将步骤④中所述的化合物在35-45℃下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，该β-蒿甲醚的纯度在99％以上。进一步地，步骤⑤中所提到的β-蒿甲醚再经过一步重结晶，得到纯度为99.8％以上的β-蒿甲醚。
下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实例1
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入100g双氢青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL乙醇将其溶解，将温度降至0～2℃，再加入85g醚化试剂原乙酸三甲酯(0.707mol)，再慢慢滴加50mL含0.15mL98％硫酸的乙醇溶液，滴完后在15～20℃下反应3小时，反应完毕后向体系中加水400mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗，然后38～40℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品96克，纯度为99.3％。
实例2
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入100g双氢青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL甲醇将其溶解，将温度降至3～5℃，再加入85g醚化试剂原乙酸三甲酯(0.707mol)，再慢慢滴加50mL质量分数0.5％的氯化氢甲醇溶液，滴完后在15～20℃下反应3小时，反应完毕后向体系中加水400mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗，然后38～40℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品93克，纯度为99.3％。
实例3
在干燥的500mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入150mL甲醇将其溶解，将温度降至2～3℃，再加入36g醚化试剂原甲酸三甲酯(0.339mol)，再慢慢滴加50mL含0.1mL98％硫酸的甲醇溶液，滴完后在20～30℃下反应2小时，反应完毕后向体系中加水300mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗，然后42～45℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品46克，纯度为99.0％。
实例4
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入100g双氢青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL异丙醇将其溶解，将温度降至2～4℃，再加入95g醚化试剂原丙酸三甲酯(0.708mol)，再慢慢滴加50mL含0.2mL98％硫酸的异丙溶液，滴完后在15～20℃下反应3小时，反应完毕后向体系中加水400mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗，然后40～42℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品91克，纯度为99.2％。
实例5
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入100g双氢青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL乙醇将其溶解，将温度降至0～2℃，再加入85g醚化试剂原乙酸三甲酯(0.707mol)，再慢慢滴加50mL含0.53g高氯酸的乙醇溶液，滴完后在0～15℃下反应4小时，反应完毕后向体系中加水400mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗，然后35～40℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品90克，纯度为99.1％。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下所作的有关本发明的任何修饰或变更，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤： 
①将双氢青蒿素加入反应容器中，并加入溶剂醇将其溶解，得双氢青蒿素的醇溶液； 
②将步骤①中所述双氢青蒿素的醇溶液的温度降至0～5℃，并在此温度下加入醚化试剂； 
⑨再在0～20℃下将酸的醇溶液滴加到步骤②中所述的体系中，滴加完毕后，在0～30℃下反应2～4小时；所述反应体系的Ph值为1～3； 
④在步骤③中所述的反应完毕的体系中加水，体系析出固体，过滤，得固体，固体用水洗2～4次，得化合物； 
⑤将步骤④中所述的化合物在35-45℃下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的纯度在99％以上。 
2.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：步骤⑤中所述的β-蒿甲醚再经过一步重结晶，得到纯度为99.8％以上的β-蒿甲醚。 
3.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的溶剂醇为甲醇、乙醇或异丙醇。 
4.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比为1.0：1.5～2.5。 
5.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的醚化试剂为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯。 
6.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：步骤⑧中所述的酸为硫酸、盐酸或高氯酸。 
7.根据权利要求6所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：所述硫酸为98％硫酸。 
8.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：步骤③中所述的反应温度为15～20℃。 
9.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：步骤⑤中所述的干燥温度为38～42℃。 
10.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于：所述双氢青蒿素与酸的摩尔比为1：0.005～0.1。 
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