CN105085540A - 一种制备高含量尼莫克汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备高含量尼莫克汀的方法，属于有机化学技术领域。该方法以结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀为原料，经过脱肟、还原、去保护和硅胶柱分离，获得高含量尼莫克汀，所得尼莫克汀HPLC纯度≥95.0A%，含量≥93.0wt.%。该方法应具有后处理简单，柱分离次数少以及尼莫克汀含量高等优点。

Description

一种制备高含量尼莫克汀的方法
技术领域
本发明涉及有机化学中尼莫克汀的制备技术领域，具体涉及一种制备高含量尼莫克汀的方法。
背景技术
尼莫克汀（Nemadectin）是由蓝灰链霉菌发酵产生的一种十六元大环内酯类抗生素（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1987,(6),402-404），是一种抗寄生虫药物。尼莫克汀再经进一步化学修饰，在其23位引入甲肟基团（=N-OCH3）可以获得活性更高的杀虫剂莫西克汀（Moxidectin），该产品目前广泛应于兽医临床，是一种广谱、高效、新型大环内酯类驱虫抗生素。
蓝灰链霉菌在发酵过程中除了生成尼莫克汀外，同时还产生多种结构类似物，这些杂质组分不易除去。目前制备高含量的尼莫克汀，主要的方法是通过不同类型的大孔吸附树脂进行多次柱分离进行分离纯化，然而由于发酵过程产生的结构类似物在树脂柱中的性质也非常类似，即使经过多次分离富集也不能有效除去，所得尼莫克汀含量通常＜90wt.%（CN101372492,2008；CN103588784，2013）。
然而在尼莫克汀发酵环节以及生产莫西克汀的工艺过程中需要经常用到>90Wt.%的高含量尼莫克汀（用作标准品）进行工艺评价。目前含量>90wt.%的尼莫克汀标准品价格均在数十万元/克，价格非常昂贵，而且不易购买。因此，开发一种制备含量>90wt.%的尼莫克汀方法非常具有实际意义。
发明内容
为了克服现有技术中存在的尼莫克汀产品含量低的问题，本发明提供一种制备高含量尼莫克汀的方法，该方法具有后处理简单，柱分离次数少以及尼莫克汀含量高等优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备高含量尼莫克汀的方法，该方法是以结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀为原料制备获得所述高含量尼莫克汀。其中：当以结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀为原料制备时，首先经过还原反应得到5-氧（保护基）-尼莫克汀，再经过去保护反应得到尼莫克汀粗品，最后利用硅胶柱分离即获得所述高含量尼莫克汀；当以结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀为原料制备时，首先通过脱肟反应得到5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀，然后经过还原反应得到5-氧（保护基）-尼莫克汀，再经过去保护反应得到尼莫克汀粗品，最后利用硅胶柱分离即获得所述高含量尼莫克汀。
所述5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀和5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀中的保护基为4-硝基苯甲酰基或者4-氯苯氧基乙酰基。
所述结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀是指所用原料5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀的纯度≥95％，可按专利CN1051043或CN104017001中的方法进行制备获得。
本发明制备高含量尼莫克汀过程中，所述还原反应中使用的还原试剂为硼氢化钠，反应溶剂为甲醇或乙醇；
所述还原反应具体过程为：
在5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀中加入反应溶剂（甲醇或乙醇），搅拌均匀后得到乳白色悬浊液，0~5℃条件下加入硼氢化钠，保温搅拌0.5-3.0h后，将反应液倒入水中，用二氯乙烷萃取得到5-氧（保护基）-尼莫克汀；其中：5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀与硼氢化钠的重量比例为4：（0.4-1.5）。
所述去保护反应使用的去保护试剂为3-5wt.%氢氧化钠水溶液，反应溶剂为醇类（甲醇或乙醇）与二氯甲烷或二氯乙烷组成的混合溶剂；
所述去保护反应具体过程为：
将所述5-氧（保护基）-尼莫克汀用反应溶剂溶清后冷却至-10~-7℃，加入氢氧化钠溶液，保温搅拌5-8h，将所得反应液倒入水中，用二氯乙烷萃取获得尼莫克汀粗品；其中：5-氧（保护基）-尼莫克汀与氢氧化钠溶液的重量比例为4：（0.4-1.0）。
所述脱肟反应使用的脱肟试剂为盐酸（氯化氢），反应溶剂为二氧六环、二氯乙烷或甲醇与水组成的混合溶剂体系；
所述脱肟反应具体过程为：
在所述5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀中加入反应溶剂溶清，随后加入浓度36wt.%的盐酸，加热至50-60℃保温搅拌8-10h；将所得反应液倒入水中，用二氯乙烷萃取获得5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀；其中：5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀与36wt.%盐酸的重量比例为4：（8-12）。
所述硅胶柱分离过程中，使用硅胶目数为100~300目，洗脱剂为石油醚或正庚烷与乙酸乙酯组成的混合溶剂。
采用本发明上述工艺获得的高含量尼莫克汀，其纯度≥95.0A%，尼莫克汀含量≥93.0wt.%。
本发明原理如下：
5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀及5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀可以利用结晶进行分离纯化，有效除去由于发酵产生的结构类似物（CN1051043，1990；CN104017001，2014）。本发明以结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀（纯度≥95％）为原料首先经过还原反应得到5-氧（保护基）-尼莫克汀，再经过去保护反应即可得到尼莫克汀，最后利用硅胶柱简单分离即可获得高含量尼莫克汀。由于原料经过结晶提纯，发酵产生的结构类似物大部分已除去，而化学反应过程并不会像发酵过程那样增加结构类似物杂质，因此，所得尼莫克汀粗品经过简单硅胶柱分离即可得到高含量尼莫克汀。同样如果以结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀（纯度≥95％）为原料只需要增加一步脱肟反应得到5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀，随后步骤与以5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀为原料制备过程相同。其反应流程如下式（1）：
（1）
式（1）中，P为保护基，具体为4-硝基苯甲酰基或4-氯苯氧基乙酰基，其分子式分别如下式（2）和（3）。
（2）（3）
本发明的有益效果是：
本发明制备高含量尼莫克汀的方法，是以经过结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀为原料，在结晶过程中由发酵产生的结构类似物大部分已除去，而化学反应过程并不会象发酵过程那样增加结构类似物杂质，因此，所得尼莫克汀粗品经过硅胶柱分离即可得到高含量尼莫克汀（纯度≥96.0%，含量≥93.0wt.%），具有后处理简单，柱分离次数少以及尼莫克汀含量高等优点。
附图说明
图1为高含量尼莫克汀HPLC谱图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详述本发明。
实施例1
本实施例制备高含量尼莫克汀的工艺流程如下：
（1）还原反应：
100mL三口瓶中加入5-氧（4-硝基苯甲酰基）-23-氧代尼莫克汀4.0g（5.0mmol，1.0eq，HPLC纯度95.0A%，白色粉末），加入甲醇40.0g搅拌均匀后得到乳白色悬浊液，放入冰水浴冷却至0~5℃，分批加入硼氢化钠567mg（15.0mmol，3.0eq），加完后保温搅拌1.0h，将反应液倒入40.0g水中，用二氯乙烷40.0g分两次萃取，所得油层负压旋蒸脱干溶剂得到淡黄色5-氧（4-硝基苯甲酰基）-尼莫克汀4.0g（4.9mmol，HPLC纯度94.0A%）。
（2）去保护反应：
将步骤（1）所得5-氧（4-硝基苯甲酰基）-尼莫克汀4.0g（4.9mmol，1.0eq）用二氯乙烷（20.0g）和甲醇（20.0g）的混合溶剂溶清后转移至100mL三口瓶，放入低温浴冷却至-10~-7℃，加入4%氢氧化钠溶液0.5g（0.5mmol，0.1eq），保温搅拌6.0h，将所得反应液倒入40.0g水中，用二氯乙烷20.0g分两次萃取，所得油层负压旋蒸脱干溶剂得到淡黄色尼莫克汀粗品4.1g（扣除副产4-硝基苯甲酸甲酯后HPLC纯度95.2A%）。
（3）硅胶柱分离：
尼莫克汀粗品上样至装有硅胶20.0g（200~300目）的层析柱中，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂体系进行洗脱得到高含量尼莫克汀3.0g（HPLC纯度96.1A%，含量93.4wt.%，白色固体），谱图如图1。
实施例2
本实施例制备高含量尼莫克汀的工艺流程如下：
（1）还原反应：
250mL三口瓶中加入5-氧（4-氯苯氧基乙酰基）-23-氧代尼莫克汀8.1g（10.0mmol，1.0eq，HPLC纯度96.2A%，白色粉末），加入甲醇81.0g搅拌均匀后得到乳白色悬浊液，放入冰水浴冷却至0~5℃，分批加入硼氢化钠1135mg（30.0mmol，3.0eq），加完后保温搅拌1.0h，将反应液倒入80.0g水中，用二氯乙烷80.0g分两次萃取，所得油层负压旋蒸脱干溶剂得到淡黄色5-氧（4-氯苯氧基乙酰基）-尼莫克汀8.0g（9.8mmol，HPLC纯度96.0A%）。
（2）去保护反应：
上述5-氧（4-氯苯氧基乙酰基）-尼莫克汀8.0g（9.8mmol，1.0eq）用二氯乙烷40.0g，甲醇40.0g溶清后转移至250mL三口瓶，放入低温浴冷却至-10~-7℃，加入4%氢氧化钠溶液0.5g（1.0mmol，0.1eq），保温搅拌6.0h，将反应液倒入80.0g水中，用二氯乙烷40.0g分两次萃取，所得油层负压旋蒸脱干溶剂得到淡黄色尼莫克汀粗品8.2g（扣除副产4-氯苯氧基乙酸甲酯后HPLC纯度95.9A%）。
（3）硅胶柱分离：
上述粗品上样至装有硅胶40.0g（200~300目）的层析柱中，使用石油醚、乙酸乙酯混合溶剂体系进行洗脱得到尼莫克汀6.1g（HPLC纯度96.3A%，含量94.0wt.%，白色固体）。
实施例3
本实施例制备高含量尼莫克汀的工艺流程如下：
（1）脱肟反应：
100mL三口瓶中加入5-氧（4-硝基苯甲酰基）-23-甲肟尼莫克汀4.0g（4.9mmol，1.0eq，HPLC纯度97.02A%，白色粉末），加入二氧六环40.0g溶清，随后加入3.6g盐酸（9.9g，97.6mmol，20.0eq，含量36wt.%），随后加热至50℃保温搅拌10.0h。将反应液倒入水40.0g中，用二氯乙烷40.0g分两次萃取，所得油层负压旋蒸脱干溶剂得到淡黄色5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀3.8g（4.8mmol，HPLC纯度96.5A%，收率98.0%）。
（2）还原反应、去保护反应及硅胶柱分过程与实施例1相同，最后获得尼莫克汀2.8g（HPLC纯度96.5A%，含量93.7wt.%，白色固体）。
实施例4
本实施例制备高含量尼莫克汀的工艺流程如下：
（1）脱肟反应：
100mL三口瓶中加入5-氧（4-氯苯氧基乙酰基）-23-甲肟尼莫克汀4.2g（5.0mmol，1.0eq，HPLC纯度96.9A%，白色粉末），加入二氧六环40.0g溶清，随后加入3.6g盐酸（10.1g，100.0mmol，20.0eq，含量36wt.%），随后加热至50℃保温搅拌12.0h。将反应液倒入水40.0g中，用二氯乙烷40.0g分两次萃取，所得油层负压旋蒸脱干溶剂得到淡黄色5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀4.0g（4.9mmol，HPLC纯度96.0A%，收率98.0%）。
（2）还原反应、去保护反应及硅胶柱分过程与实施例2相同，最后获得尼莫克汀2.8g（HPLC纯度96.1A%，含量94.0wt.%，白色固体）。

Claims (10)

1.一种制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：该方法是以结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀为原料制备获得所述高含量尼莫克汀。
2.根据权利要求1所述的制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：所述5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀是指5-氧（4-硝基苯甲酰基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（4-氯苯氧基乙酰基）-23-氧代尼莫克汀；所述5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀是指5-氧（4-硝基苯甲酰基）-23-甲肟尼莫克汀或5-氧（4-氯苯氧基乙酰基）-23-甲肟尼莫克汀。
3.根据权利要求1或2所述的制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：所述结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀是指所用原料5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀的HPLC纯度≥95.0A%。
4.根据权利要求1所述的制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：所述还原反应中使用的还原试剂为硼氢化钠，反应溶剂为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1或4所述的制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：所述还原反应具体过程为：
在5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀中加入反应溶剂，搅拌均匀后得到乳白色悬浊液，0~5℃条件下加入硼氢化钠，保温搅拌0.5-3.0h后，将反应液倒入水中，用二氯乙烷萃取得到5-氧（保护基）-尼莫克汀；其中：5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀与硼氢化钠的重量比例为4：（0.4-1.5）。
6.根据权利要求1所述的制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：所述去保护反应中使用的去保护试剂为3-5wt.%氢氧化钠水溶液，反应溶剂为醇类与二氯甲烷或二氯乙烷组成的混合溶剂。
7.根据权利要求1或6所述的制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：所述去保护反应具体过程为：
将所述5-氧（保护基）-尼莫克汀用反应溶剂溶清后冷却至-10~-7℃，加入氢氧化钠溶液，保温搅拌5-8h，将所得反应液倒入水中，用二氯乙烷萃取获得尼莫克汀粗品；其中：5-氧（保护基）-尼莫克汀与氢氧化钠溶液的重量比例为4：（0.4-1.0）。
8.根据权利要求1所述的制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：所述脱肟反应使用的脱肟试剂为盐酸，反应溶剂为二氧六环、二氯乙烷或甲醇与水组成的混合溶剂体系。
9.根据权利要求1或8所述的制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：所述脱肟反应具体过程为：
在所述5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀中加入反应溶剂溶清，随后加入浓度36wt.%的盐酸，加热至50-60℃保温搅拌8-10h；将所得反应液倒入水中，用二氯乙烷萃取获得5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀；其中：5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀与36wt.%盐酸的重量比例为4：（8-12）。
10.根据权利要求1所述的制备高含量尼莫克汀的方法，其特征在于：所述硅胶柱分离过程中，使用硅胶目数为100~300目，洗脱剂为石油醚或正庚烷与乙酸乙酯组成的混合溶剂。
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