CN104292239A - 一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法 - Google Patents

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戴耀
李贺先
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Abstract

本发明公开了一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，属于化工生产技术领域。该方法是在生产莫西克汀的过程中，在氧化反应步骤结束后，向氧化反应液中加入过量的水淬灭反应液，随后采用鼓吹气体脱溶或负压脱溶的方式将氧化步骤中产生的副产物二甲基硫醚与所用溶剂经过冷凝器一起转移至次氯酸钠吸收釜中，通过次氯酸钠吸收釜中的次氯酸钠溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反应溶剂。在2-4小时内，可将氧化反应中含有的二甲基硫醚含量快速降至≤1.0％，溶剂回收率>60％。本发明具有原料成本低、吸收工艺简单等优点。

Description

一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法
技术领域
本发明涉及化工生产技术领域，具体涉及一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法。
背景技术
莫西克汀是一种半合成的大环内酯类药物，有着良好的驱虫活性，同时具有长效、安全等特性，是一种目前广泛用于兽医临床的广谱、高效、新型大环内酯类驱虫抗生素(参见：Parasites & Vectors2009,2(Suppl2)，S5)。目前，生产莫西克汀的主要途径是以尼莫克汀为原料，依次经过上保护、氧化、肟化及去保护四步化学反应步骤得到(参见：中国专利申请201410272172；AU2006203459，2006；US4988824，1991)，具体化学反应流程见图1。
上述生产莫西克汀的过程中，氧化步骤在很多工艺路线中使用“活化二甲基亚砜试剂”(参见：Synthesis，1990，857-870；Synthesis，1981，165-185；)作为氧化体系，例如，二甲基亚砜/二氯磷酸苯酯、二甲基亚砜/三氧化硫吡啶、二甲基亚砜/五氧化二磷等体系(参见：US4988824，1991；CN1051043，1991)，这些体系为非金属氧化体系，避免了金属残留污染最终产品的缺点，但是氧化过程产生的副产物二甲基硫醚具有沸点低、易挥发、易燃、恶臭、对鼻吼具有刺激性等特点(参见：常用化学危险品安全手册，第一卷，第一版，中国医药科技出版社，1992)，严重影响氧化及后续步骤生产操作环境。因此，研究莫西克汀生产工艺氧化反应工艺环节生成副产物二甲基硫醚的消除工艺非常有必要，也是环保达标的内在要求。
发明内容
为了克服现有莫西克汀生产工艺中生成副产物二甲基硫醚存在的弊端，本发明提供一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，该方法利用次氯酸钠水溶液为吸收剂消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚，可以优化生产环境，减少污染，具有原料成本低、吸收工艺简单等优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，该方法是在以尼莫克汀为原料，依次经过上保护、氧化、肟化及去保护四步化学反应步骤生产莫西克汀的过程中，在氧化反应结束后，向氧化反应液中加入过量的水淬灭反应液，随后采用鼓吹气体脱溶或负压脱溶的方式将氧化步骤中产生的副产物二甲基硫醚与所用溶剂经过冷凝器一起转移至次氯酸钠吸收釜中，通过次氯酸钠吸收釜中的次氯酸钠溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反应溶剂；所述氧化步骤在氧化反应釜中进行，氧化反应釜依次连接冷凝器和次氯酸钠吸收釜；所述氧化反应使用活化二甲基亚砜试剂作为氧化体系。
所述氧化步骤具体过程为：所述尼莫克汀原料经上保护反应后获得带有保护基团的尼莫克汀，将其与所述活化二甲基亚砜试剂以及氧化步骤中所用溶剂混合并发生氧化反应，同时生成副产物二甲基硫醚，获得的氧化产物(经过本发明方法处理后)再依次用于肟化反应及去保护反应得到莫西克汀；氧化步骤中所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等溶剂。
所述鼓吹气体脱溶的方式是指：将气体通入氧化反应釜内的氧化反应液中，在加热搅拌条件下鼓吹气体，通过鼓吹气体将二甲基硫醚与所用溶剂先经过冷凝器再转移至次氯酸钠吸收釜中，再通过次氯酸钠吸收釜中的次氯酸钠溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反应溶剂。鼓吹气体脱溶方式中，所用气体为空气、氮气或氩气。
所述负压脱溶的方式是指：在负压条件下，氧化步骤中产生的副产物二甲基硫醚与所用溶剂经过冷凝器一起转移至次氯酸钠吸收釜中，通过次氯酸钠吸收釜中的次氯酸钠溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反应溶剂；所述负压脱溶的方式中压力为-0.10～-0.05MPa。
所述活化二甲基亚砜试剂氧化体系为二甲基亚砜/二氯磷酸苯酯、二甲基亚砜/三氧化硫吡啶或二甲基亚砜/五氧化二磷。
所述氧化反应釜内反应温度为10～50℃，冷凝器内温度控制在-10～10℃，次氯酸钠溶液的温度控制在-10～10℃。
所述次氯酸钠溶液中其有效氯含量范围为1～10wt.％。
所述次氯酸钠吸收釜内次氯酸钠溶液的加入量按照其所含次氯酸钠摩尔数为氧化反应产生理论二甲基硫醚摩尔数的1～10倍计算。
本发明设计思想如下：
本发明所用次氯酸钠水溶液，俗称漂白水，是一种强氧化剂，能够杀灭细菌，在化学工业中有着广泛的用途，例如，织物漂白、水净化杀菌、农业畜牧业的消毒剂和除臭剂。在本发明特定条件下，次氯酸钠水溶液可以快速氧化二甲基硫醚，生成无臭、高沸点的二甲基亚砜。因此，以次氯酸钠水溶液为吸收剂，吸收莫西克汀生产工艺中氧化反应工艺环节所生成的二甲基硫醚可以优化生产环境、减少污染。
本发明的优点及有益效果为：
1、本发明方法是将莫西克汀生产工艺中使用“活化二甲基亚砜试剂”作氧化体系的氧化反应液加水淬灭后，连接反应釜至二甲基硫醚吸收装置，采用鼓吹气体脱溶或负压脱溶的方式将二甲基硫醚与溶剂经过冷凝器一起转移至次氯酸钠吸收釜中，从而同时达到氧化吸收二甲基硫醚及回收反应溶剂的效果。吸收釜中加入次氯酸钠的量为氧化反应理论生成二甲基硫醚量的1-10倍，在2-4小时内，可将氧化反应中含有的二甲基硫醚含量快速降至≤1.0％，溶剂回收率>60％。
2、本发明方法具有原料成本低、吸收工艺简单等优点。
附图说明
图1是莫西克汀合成路线图。
图2是鼓吹氮气脱溶吸收二甲基硫醚装置示意图。
图3是负压脱溶吸收二甲基硫醚装置示意图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
以下实施例中，莫西克汀生产过程均是以尼莫克汀为原料，依次经过上保护、氧化、肟化及去保护四步化学反应步骤生成莫西克汀；所述氧化反应具体为：所述尼莫克汀原料经上保护反应后获得带有保护基团的尼莫克汀；然后进行氧化反应步骤，即将带有保护基团的尼莫克汀、活化二甲基亚砜试剂以及氧化步骤中所用溶剂混合并发生氧化反应，同时生成副产物二甲基硫醚，获得的氧化产物(经过本发明方法处理后)再依次用于肟化反应及去保护反应得到莫西克汀；所述氧化步骤在氧化反应釜中进行。
以下实施例中，所述鼓吹气体脱溶的方式是指：将气体通入氧化反应釜内的氧化反应液中，在加热搅拌条件下鼓吹气体，通过鼓吹气体将二甲基硫醚与所用溶剂先经过冷凝器再转移至次氯酸钠吸收釜中，再通过次氯酸钠吸收釜中的次氯酸钠溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反应溶剂。鼓吹气体脱溶方式中，所用气体为空气、氮气或氩气。鼓吹气体脱溶的方式所用装置如图2所示，所用气体置于钢瓶内，钢瓶内气体通过管道通入氧化反应釜内的氧化反应液中，管道上设有流量计，用于调控通入氧化反应釜的气体流量。氧化反应釜再依次连接冷凝器和次氯酸钠吸收釜。
所述负压脱溶的方式是指：在负压条件下，氧化步骤中产生的副产物二甲基硫醚与所用溶剂经过冷凝器一起转移至次氯酸钠吸收釜中，通过次氯酸钠吸收釜中的次氯酸钠溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反应溶剂。负压脱溶的方式所用装置如图3所示，氧化反应釜依次连接真空泵、冷凝器和次氯酸钠吸收釜，通过真空泵调控压力。
实施例1
将尼莫克汀溶解在反应溶剂二氯甲烷中，随后加入缚酸剂三乙胺及上保护试剂4-氯苯氧基乙酰氯，充分搅拌至反应结束，加入过量的水淬灭反应液，分出油层，经过干燥脱溶得到带有保护基团的尼莫克汀，将其与活化二甲基亚砜试剂(二甲基亚砜/二氯磷酸苯酯)、缚酸剂三乙胺以及氧化步骤中所用溶剂二氯甲烷混合进行氧化反应，达到反应终点后，加入过量的水淬灭氧化反应液，随后接入氮气鼓吹脱溶装置，氮气流量控制在30mL/min，氧化反应釜温度控制在25-30℃，装有次氯酸钠溶液50g(为理论生成二甲基硫醚物质量的5倍)的吸收釜及冷凝器温度控制在0-5℃，随后开始加热搅拌鼓吹氮气脱溶，3.0h脱溶至断流，氧化反应液釜残取样气相色谱法检测剩余二甲基硫醚含量，吸收釜上层次氯酸吸收液取样测试有效氯含量，随后分出下层二氯甲烷计算溶剂回收率。
实施例2
将尼莫克汀溶解在反应溶剂二氯甲烷中，随后加入缚酸剂三乙胺及上保护试剂4-氯苯氧基乙酰氯，充分搅拌至反应结束，加入过量的水淬灭反应液，分出油层，经过干燥脱溶得到带有保护基团的尼莫克汀，将其与活化二甲基亚砜试剂(二甲基亚砜/二氯磷酸苯酯)、缚酸剂三乙胺以及氧化步骤中所用溶剂二氯甲烷混合进行氧化反应，达到反应终点后，加入过量的水淬灭氧化反应液，随后接入氮气鼓吹脱溶装置，氮气流量控制在300mL/min，氧化反应釜温度控制在18-22℃，装有次氯酸钠溶液150g(为理论生成二甲基硫醚物质量的7倍)的吸收釜及冷凝器温度控制在0-5℃，随后开始加热搅拌鼓吹氮气脱溶，2.0h脱溶至断流，氧化反应液釜残取样气相色谱法检测剩余二甲基硫醚含量，吸收釜上层次氯酸吸收液取样测试有效氯含量，随后分出下层二氯甲烷计算溶剂回收率。
实施例3
将尼莫克汀溶解在反应溶剂二氯甲烷中，随后加入缚酸剂三乙胺及上保护试剂4-氯苯氧基乙酰氯，充分搅拌至反应结束，加入过量的水淬灭反应液，分出油层，经过干燥脱溶得到带有保护基团的尼莫克汀，将其与活化二甲基亚砜试剂(二甲基亚砜/二氯磷酸苯酯)、缚酸剂三乙胺以及氧化步骤中所用溶剂二氯甲烷混合进行氧化反应，达到反应终点后，加入过量的水淬灭氧化反应液，随后接入负压脱溶装置，氧化反应釜温度控制在25-30℃，装有次氯酸钠溶液100g的吸收釜及冷凝器温度控制在0-5℃，随后开始加热搅拌负压脱溶，3.0h脱溶至断流，氧化反应液釜残取样气相色谱法检测剩余二甲基硫醚含量，吸收釜上层次氯酸吸收液取样测试有效氯含量，随后分出下层二氯甲烷计算溶剂回收率。
实施例4
将尼莫克汀溶解在反应溶剂二氯甲烷中，随后加入缚酸剂三乙胺及上保护试剂4-氯苯氧基乙酰氯，充分搅拌至反应结束，加入过量的水淬灭反应液，分出油层，经过干燥脱溶得到带有保护基团的尼莫克汀，将其与活化二甲基亚砜试剂(二甲基亚砜/五氧化二磷)、缚酸剂三乙胺以及氧化步骤中所用溶剂二氯甲烷混合进行氧化反应，达到反应终点后，加入过量的水淬灭氧化反应液，随后接入负压脱溶装置，氧化反应釜温度控制在25-30℃，装有次氯酸钠溶液100g的吸收釜及冷凝器温度控制在0-5℃，随后开始加热搅拌负压脱溶，3.5h脱溶至断流，氧化反应液釜残取样气相色谱法检测剩余二甲基硫醚含量，吸收釜上层次氯酸吸收液取样测试有效氯含量，随后分出下层二氯甲烷计算溶剂回收率。
实施例5
将尼莫克汀溶解在反应溶剂二氯甲烷中，随后加入缚酸剂三乙胺及上保护试剂4-氯苯氧基乙酰氯，充分搅拌至反应结束，加入过量的水淬灭反应液，分出油层，经过干燥脱溶得到带有保护基团的尼莫克汀，将其与活化二甲基亚砜试剂(二甲基亚砜/二氯磷酸苯酯)、缚酸剂三乙胺以及氧化步骤中所用溶剂二氯甲烷混合进行氧化反应，达到反应终点后，加入过量的水淬灭氧化反应液，随后接入负压脱溶装置，氧化反应釜温度控制在20-25℃，装有次氯酸钠溶液1000g的吸收釜及冷凝器温度控制在-5-0℃，随后开始加热搅拌负压脱溶，4.0h脱溶至断流，氧化反应液釜残取样气相色谱法检测剩余二甲基硫醚含量，吸收釜上层次氯酸吸收液取样测试有效氯含量，随后分出下层二氯甲烷计算溶剂回收率。
上述实施例1-5实施过程涉及到的参数及实验结果如表1-2所示。
表1 实施例1-2中各参数及实验结果
备注：aDMS—二甲基硫醚；bDCM—二氯甲烷；c理论倍数—NaOCl的量为氧化反应理论生成DMS的倍数；
表2 实施例3-5中各参数及实验结果

Claims (10)

1.一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：该方法是在以尼莫克汀为原料，依次经过上保护、氧化、肟化及去保护四步化学反应步骤生产莫西克汀的过程中，在氧化反应步骤结束后，向氧化反应液中加入过量的水淬灭反应液，随后采用鼓吹气体脱溶或负压脱溶的方式将氧化步骤中产生的副产物二甲基硫醚与所用溶剂经过冷凝器一起转移至次氯酸钠吸收釜中，通过次氯酸钠吸收釜中的次氯酸钠溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反应溶剂；所述氧化步骤在氧化反应釜中进行，氧化反应釜依次连接冷凝器和次氯酸钠吸收釜；所述氧化反应使用活化二甲基亚砜试剂作为氧化体系。
2.根据权利要求1所述的消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：所述氧化步骤具体过程为：所述尼莫克汀原料经上保护反应后获得带有保护基团的尼莫克汀，将其与所述活化二甲基亚砜试剂以及氧化步骤中所用溶剂混合并发生氧化反应，同时生成副产物二甲基硫醚，获得的氧化产物再依次用于肟化反应及去保护反应得到莫西克汀。
3.根据权利要求1所述的消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：所述氧化步骤中所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等溶剂。
4.根据权利要求1所述的消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：所述鼓吹气体脱溶的方式是指：将气体通入氧化反应釜内的氧化反应液中，在加热搅拌条件下鼓吹气体，通过鼓吹气体将二甲基硫醚与所用溶剂先经过冷凝器再转移至次氯酸钠吸收釜中，再通过次氯酸钠吸收釜中的次氯酸钠溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反应溶剂。
5.根据权利要求4所述的消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：所述鼓吹气体脱溶方式中，所用气体为空气、氮气或氩气。
6.根据权利要求1所述的消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：所述负压脱溶的方式是指：在负压条件下，氧化步骤中产生的副产物二甲基硫醚与所用溶剂经过冷凝器一起转移至次氯酸钠吸收釜中，通过次氯酸钠吸收釜中的次氯酸钠溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反应溶剂；所述负压脱溶的方式中压力为-0.10～-0.05MPa。
7.根据权利要求1所述的消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：所述活化二甲基亚砜试剂氧化体系为二甲基亚砜/二氯磷酸苯酯、二甲基亚砜/三氧化硫吡啶或二甲基亚砜/五氧化二磷。
8.根据权利要求1所述的消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：所述氧化反应釜内反应温度为10～50℃，冷凝器内温度控制在-10～10℃，次氯酸钠溶液的温度控制在-10～10℃。
9.根据权利要求1所述的消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：所述次氯酸钠溶液中其有效氯含量范围为1～10wt.％。
10.根据权利要求1或9所述的消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法，其特征在于：所述次氯酸钠吸收釜内次氯酸钠溶液的加入量按照其所含次氯酸钠摩尔数为氧化反应产生理论二甲基硫醚摩尔数的1～10倍计算。
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