CN108129355A - 一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108129355A
CN108129355A CN201810047134.7A CN201810047134A CN108129355A CN 108129355 A CN108129355 A CN 108129355A CN 201810047134 A CN201810047134 A CN 201810047134A CN 108129355 A CN108129355 A CN 108129355A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrochloric acid
alpha
leonurine
crystal form
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810047134.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108129355B (zh
Inventor
徐自奥
李德刚
李晓祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui New Star Pharmaceutical Development Co ltd
Original Assignee
Jingde Xinxing Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jingde Xinxing Biological Technology Co Ltd filed Critical Jingde Xinxing Biological Technology Co Ltd
Priority to CN201810047134.7A priority Critical patent/CN108129355B/zh
Publication of CN108129355A publication Critical patent/CN108129355A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108129355B publication Critical patent/CN108129355B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用，该晶型用衍射角2θ表示的粉末X射线衍射图中显示的较强衍射峰为11.57(100％)、12.44(25％)、13.34(16％)、16.85(31％)、19.85(16％)、21.35(16％)、22.31(19％)、23.18(37％)、24.50(25％)、25.61(67％)、26.36(20％)和30.14(17％)。本发明制备获得的盐酸益母草碱α晶型具有稳定性好的特点，能够在高光照、高温、高湿以及长时间存放条件下保持稳定，可用于制备药物组合物。

Description

一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用。
背景技术
益母草为唇形科植物益母草(Leonurus Japonicus Houtt)的新鲜或干燥的地上部分，原名茺蔚，始载于《神农本草经》，别名益母艾、苦草、坤草等，其味辛苦、微苦、性微寒，归肝、心包经；具有活性调瘀、利尿消肿的功效，临床上用于月经不调，产后瘀痛、血液病、心脑血管疾病的治疗，素有“血家圣药”“经产良方”之称。
益母草碱(Leonurine)是益母草的主要活性物质之一，具有显著的直接扩张外周血管、增加血流量、抗血小板聚集等作用，可有效的降低血液黏度和提高红细胞的变形能力，还可调经止血，保护心肌缺血再灌注损伤。益母草碱在生药中的含量仅为0.02～0.12％，而且提取工艺较复杂，样品提纯困难，环境污染较为严重，而通过生物富集的方法不但很难得到足量的产品来满足生产生活需要，而且可能会在利益的驱使下对相关生态和环境造成难以估量的损害。
盐酸益母草碱的结构式如下：
目前，关于盐酸益母草碱合成方面的研究不少，例如：
Sugiura S等(Structure and synthesis of leonurine,Tetrahedron 25:5155,1969)公开了益母草碱的结构和合成方法；K.F.Cheng等(Leonurine，an improvedsynthesis，Experientia，1979，Vol35，pp571-714)公开了一种益母草碱的合成改进方法。
申请公布号为CN 1415602A的发明专利申请文献公开了一种益母草碱的合成方法，该方法以丁香酸为起始原料，依次经羰基化反应，酰氯化反应，酯化反应和氨化反应后，制备得到中间体益母草胺，最后由中间体益母草胺同甲基异硫脲合成得到益母草碱。
申请公布号为CN 1415603A的发明专利申请文献公开了一种益母草碱盐及其制剂，该益母草碱盐由提取的或合成的益母草碱同无机酸或者有机酸或者多元酸的酸式盐反应生成的可溶性的盐，其pH为4～7；该益母草碱盐可加工成多种制剂。
但是，对于盐酸益母草碱的晶型研究却未见报道。此外，固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的,但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。因此，研究固体化学药物的同质异晶现象在药物研究中是十分重要的内容。
发明内容
本发明提供了一种盐酸益母草碱新的α晶型以及α晶型的制备方法和应用，该盐酸益母草碱α晶型可用于制备药物组合物，且具有较好的溶解性和稳定性。
具体内容如下：
一种盐酸益母草碱α晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下衍射峰：
所述X-射线粉末衍射采用Cu Kα放射性进行测量。
所述盐酸益母草碱α晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明还提供了一种盐酸益母草碱α晶型的制备方法，包括以下步骤：将盐酸益母草碱溶于水中，加热回流使其完全溶解，趁热抽滤得到滤液，控制滤液降温速度令其缓慢冷却至0～5℃，静置析出晶体，待晶体完全析出后，过滤后得到晶体，经减压真空干燥，得到所述盐酸益母草碱α晶型。
所述盐酸益母草碱是指现有技术中可以市售或者能够根据已公开合成方法合成获得的各种非结晶状态的盐酸益母草碱。
盐酸益母草碱的浓度对制备的盐酸益母草碱α晶型的产率有影响。作为优选，所述盐酸益母草碱与水的用量比为1g:5～9mL；更优选，用量比为1g:9mL。
本发明中，滤液降温速度对晶体的析出以及盐酸益母草碱α晶型的纯度产生影响，作为优选，所述降温速度为0.5～2℃/min。
作为优选，所述静置的时间为0.5～10h；更优选，时间为4～6h。适宜的静置时间会影响盐酸益母草碱α晶型的产率和纯度。
为了去除产物盐酸益母草碱α晶型的色度，作为优选，将盐酸益母草碱溶于水中之后，再添加活性炭，然后进行加热。
作为优选，所述盐酸益母草碱与活性炭的质量比为1:0.01～0.05；更优选，质量比为1:0.02。
所述盐酸益母草碱α晶型还可用于制备药物组合物，该药物组合物包括有效活性成分和至少一种惰性无毒载体，所述有效活性成分为含有效治疗量的如权利要求1所述的盐酸益母草碱α晶型。
所述的惰性无毒载体包括药学上所用的稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂以及包裹剂等，例如磷酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、淀粉和明胶等。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明制备获得的盐酸益母草碱α晶型具有稳定性好的特点，能够在高光照、高温、高湿以及长时间存放条件下保持稳定，可用于制备药物组合物。
附图说明
图1为实施例1制得的盐酸益母草碱α晶型的XRPD图谱；
其中，横坐标为衍射角，纵坐标为衍射强度。
图2为实施例1制得的盐酸益母草碱α晶型的DSC图谱；
其中，横坐标为温度，纵坐标为流向样品的热流数值。
图3为实施例1制得的盐酸益母草碱α晶型的IR图谱；
其中，横坐标为波长，纵坐标为透光率。
具体实施方式
下面结合具体实施案例对本发明作进一步地详细说明。
实验条件：
XRPD谱图：测定仪器为X’Pert PRO型衍射仪，PHILIPS；测定条件为：连续扫描，0-2θ联动，起始角度为0°，终止角度为60°，扫描速度为0.02°/秒，采样时间为1秒，靶材为Cu，波长值为1.54056，管电压为40KV，管电流为200mA，发散狭缝为1度。
IR谱图：采用仪器为Nicolet 8700，Thermo Scientific Instrument Co.U.S.A,扫描范围为400～4000cm-1；测定方法为：取样品适量，参照中国药典2015年版附录IVC的有关要求，采用溴化钾压片，测定样品的红外光谱。
DSC谱图：采用仪器为岛津DTG-60热重-差热分析仪，环境气体为氮气，升温速度为10.00℃/min。
实施例1盐酸益母草碱α晶型的制备
将10g盐酸益母草碱加入到250mL圆底烧瓶中，然后加入90mL纯化水和0.2g活性炭，加热至回流30分钟，趁热过滤，滤液以2℃/min速度冷却至5℃，静置5h析出晶体，待析晶完全后过滤，滤液回收套用，合并所得结晶，于60℃减压真空干燥，得到白色固体，即为盐酸益母草碱α晶型，重量为8.4g，收率为84％。
对盐酸益母草碱α晶型进行X-射线粉末衍射、红外光谱和DSC表征。结果如图1～3和表1所示。
表1盐酸益母草碱α晶型的X-衍射分析数据
如图2所示，盐酸益母草碱α晶型的吸收峰转变约在198℃左右。
如图3所示，在使用红外光谱的KBr压片分析时，在3351cm-1、3181cm-1、2969cm-1、2945cm-1、2844cm-1、1701cm-1、1666cm-1、1614cm-1、1514cm-1、1471cm-1、1425cm-1、1401cm-1、1342cm-1、1272cm-1、1205m-1、1114cm-1、988m-1、888cm-1、760cm-1和640cm-1处有吸收峰存在，其中3351cm-1、3181cm-1、2969cm-1、2945cm-1、1666cm-1、1614cm-1、1514cm-1、1205m-1、1114cm-1、988m-1和640cm-1峰为盐酸益母草碱α晶型呈现晶型特征的吸收位置。
对上述制备获得的盐酸益母草碱α晶型做溶解性和稳定性方面的探究。
1、溶解度试验：(结果见表2)
表2盐酸益母草碱α晶型的溶解性结果
2、稳定性试验：具体方法参照《中国药典(四部)》通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则。
(1)强光照射(4500lx±500lx)稳定性的考察
表3强光照射条件下盐酸益母草碱α晶型的稳定性结果
(2)高温(60℃)稳定性的考察
表4高温条件下盐酸益母草碱α晶型的稳定性结果
(3)高湿(RH92.5％)稳定性的考察
表5高湿条件下盐酸益母草碱α晶型的稳定性结果
(4)稳定性试验
将盐酸益母草碱α晶型置于平皿中，40℃/相对湿度75％条件下，在密封状态储存6和12个月，结果如表6所示。
表6盐酸益母草碱α晶型的稳定性结果
结论：由上述实验结果可知，盐酸益母草碱α晶型在高温、高湿、高光照以及长时间存放条件下X-射线粉末衍射结果均未发生变化，仍保持原本晶型，具有较好的稳定性。

Claims (8)

1.一种盐酸益母草碱α晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下衍射峰：
所述X-射线粉末衍射采用Cu Kα放射性进行测量。
2.一种如权利要求1所述的盐酸益母草碱α晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将盐酸益母草碱溶于水中，加热回流使其完全溶解，趁热抽滤得到滤液，控制滤液降温速度令其缓慢冷却至0～5℃，静置析出晶体，待晶体完全析出后，过滤后得到晶体，经减压真空干燥，得到所述盐酸益母草碱α晶型。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸益母草碱与水的用量比为1g:5～9mL。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述降温速度为0.5～2℃/min。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述静置的时间为0.5～10h。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将盐酸益母草碱溶于水中之后，再添加活性炭，然后进行加热。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸益母草碱与活性炭的质量比为1:0.01～0.05。
8.一种药物组合物，包括有效活性成分和至少一种惰性无毒载体，其特征在于，所述有效活性成分为含有效治疗量的如权利要求1所述的盐酸益母草碱α晶型。
CN201810047134.7A 2018-01-18 2018-01-18 一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用 Active CN108129355B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810047134.7A CN108129355B (zh) 2018-01-18 2018-01-18 一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810047134.7A CN108129355B (zh) 2018-01-18 2018-01-18 一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108129355A true CN108129355A (zh) 2018-06-08
CN108129355B CN108129355B (zh) 2020-12-15

Family

ID=62399893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810047134.7A Active CN108129355B (zh) 2018-01-18 2018-01-18 一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108129355B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3685834A4 (en) * 2017-10-23 2020-12-09 Zhuhai Hengqin New District Zhongzhu Zhengtai Medical Management Co. Ltd. LEONURIN CRYSTAL AND ITS USE IN THE PREPARATION OF AN INSULIN SENSITIZER, HYPOGLYCEMATING DRUG AND LIPID REDUCTION DRUG

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3046280A (en) * 1955-11-24 1962-07-24 Philips Corp Primary, secondary and tertiary amines having a spasmolytic effect and method of producing these compounds
CN1415603A (zh) * 2002-09-02 2003-05-07 李晓祥 益母草碱盐及其制剂
CN102659639A (zh) * 2012-04-11 2012-09-12 董小平 一种益母草碱的制备工艺
CN105481724A (zh) * 2015-12-11 2016-04-13 安徽省科学技术研究院 一种合成益母草碱的方法
CN106866464A (zh) * 2017-03-20 2017-06-20 绵阳市润土农业科技开发有限公司 一种益母草碱的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3046280A (en) * 1955-11-24 1962-07-24 Philips Corp Primary, secondary and tertiary amines having a spasmolytic effect and method of producing these compounds
CN1415603A (zh) * 2002-09-02 2003-05-07 李晓祥 益母草碱盐及其制剂
CN102659639A (zh) * 2012-04-11 2012-09-12 董小平 一种益母草碱的制备工艺
CN105481724A (zh) * 2015-12-11 2016-04-13 安徽省科学技术研究院 一种合成益母草碱的方法
CN106866464A (zh) * 2017-03-20 2017-06-20 绵阳市润土农业科技开发有限公司 一种益母草碱的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S. SUGKJRA等: "STRUCWRE AND SYNTHESIS OF LEONURINE", 《TETRAHEDRON》 *
邵国贤等: "益母草碱及丁香酸氨基醇醋的合成", 《药学学报》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3685834A4 (en) * 2017-10-23 2020-12-09 Zhuhai Hengqin New District Zhongzhu Zhengtai Medical Management Co. Ltd. LEONURIN CRYSTAL AND ITS USE IN THE PREPARATION OF AN INSULIN SENSITIZER, HYPOGLYCEMATING DRUG AND LIPID REDUCTION DRUG
US11446270B2 (en) 2017-10-23 2022-09-20 Zhuhai Hengqin New District Zhongzhu Zhengtai Medical Management Co., Ltd. Leonurine crystal and use thereof in preparation of insulin sensitizer, hypoglycemic drug and lipid-lowering drug

Also Published As

Publication number Publication date
CN108129355B (zh) 2020-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19603797C2 (de) Neue Formen von Paroxetin-Hydrochlorid
IL180373A (en) Crystalline forms A of (-) - (R 1, R 2) –3– (3 – dimethylamino – 1 – ethyl – 2 – methylpropyl) –phenol hydrochloride, process for its manufacture and pharmaceutical preparations containing it
JP2011524907A (ja) 固体ラサギリン塩基を調製および乾燥する方法
JP2011525489A (ja) ラサリジン塩基の精製方法
CN111148729A (zh) 苯烯莫德的晶型及其用途与制备方法
WO2022007629A1 (zh) 乌帕替尼的晶型及其制备方法和用途
KR101632369B1 (ko) 센텔라 아시아티카로부터 고순도 아시아티코사이드 조성물의 제조 방법 및 그 사용 방법
CN108129355A (zh) 一种盐酸益母草碱α晶型及其制备方法和应用
CN1633439A (zh) 阿托伐他汀半钙脱溶剂的方法和基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀半钙
CN108276308A (zh) 一种盐酸益母草碱β晶型及其制备方法和应用
CN108503560B (zh) 柳胺酚晶型ii、其制备方法及其应用
CN108699083A (zh) 喹啉酮类似物及其盐的结晶形式
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
CN102282125A (zh) 新方法和纯的多晶型物
TWI758287B (zh) 一種鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白抑制劑的胺溶劑合物及其製備方法和應用
CN111303097A (zh) 二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型c及其制备方法
CN110283142B (zh) 一种非布索坦-吲哚美辛的共无定形物及其制备方法
KR20190053490A (ko) 클로로필 함유 천연물로부터 고순도 페오피틴의 제조방법 및 그 페오피틴을 이용한 클로린 e6, 클로린 e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체 제조방법
CN106146326B (zh) 一种乙酰水杨酸衍生物晶体及其制备方法和用途
CN111378003B (zh) 一种环黄芪醇晶型g及其制备方法
CN104211693B (zh) 一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途
CN104119314B (zh) 一种稳定的苯磺酸贝他斯汀晶体及其制备方法
JP2022540466A (ja) 非晶質ウムブラリシブモノトシレート
JP7348214B2 (ja) Ｈｄａｃ６選択的阻害剤の結晶形及びその使用
CN113214207A (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221216

Address after: 230031 West of F9A, Factory Building F, No. 110, Science Avenue, Hefei Hi tech Industrial Development Zone, Anhui Province

Patentee after: ANHUI NEW STAR PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Address before: 242600 Jingba Road, Huangjia Park, Jingde Economic Development Zone, Xuancheng City, Anhui Province

Patentee before: JINGDE XINXING BIOLOGY TECHNOLOGY Co.,Ltd.