JP2011525489A - ラサリジン塩基の精製方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
ラサジリンとしても知られるR(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダン(「R−PAI」)は、酵素であるモノアミンオキシダーゼ(「MAO−B」)のB型の選択的阻害剤であることが報告されており、且つパーキンソン病および種々の他の状態の治療において有用である。
対象発明は、無色結晶により特徴づけられる結晶性R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンおよびラセミN−プロパルギル−1−アミノインダンを提供する。
a)かなりの量のN−プロパルギル−1−アミノインダン塩基を昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること;
b)昇華貯蔵器を冷却し、且つ昇華貯蔵器における真空度を増大すること;
c)N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華し、且つN−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華形態から再結晶化するために、昇華貯蔵器を加熱すること;
d)昇華ヘッドからの再結晶化されたN−プロパルギル−1−アミノインダンと、加熱され液体に収集された昇華されたラサジニン塩基を収集すること;
e)液体ラサジリン塩基を溶媒と混合すること;
を含む。
a)かなりの量の粗N−プロパルギル−1−アミノインダンを蒸留装置に導入すること;
b)蒸留装置の真空度を増大すること;
c)N−プロパルギル−1−アミノインダンを蒸発するために蒸留装置を加熱すること;
d)蒸留された液体N−プロパルギル−1−アミノインダンを収集すること;
e)収集された液体N−プロパルギル−1−アミノインダンを溶媒と混合すること;
を含む。
ラサジリンおよびラセミPAI塩基精製のための昇華の使用および利点は、従来においては開示されていない。
a)かなりの量のN−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること;
b)昇華貯蔵器を冷却し、且つ昇華貯蔵器の真空度を増大すること;
c)N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華し、且つ昇華形態からN−プロパルギル−1−アミノインダンを再結晶化するために昇華貯蔵器を加熱すること;
d)昇華ヘッドからの再結晶化されたN−プロパルギル−1−アミノインダンと、加熱され液体に収集された昇華されたラサジリン塩基を収集すること;および
e)液体ラサジリン塩基を溶媒と混合すること;
を含む。
a)かなりの量の粗N−プロパルギル−1−アミノインダンを蒸留装置に導入すること;
b)蒸留装置の真空度を増大すること;
c)N−プロパルギル−1−アミノインダンを蒸留するために蒸留装置を加熱すること;
d)蒸留された液体N−プロパルギル−1−アミノインダンを収集すること;
e)収集された液体N−プロパルギル−1−アミノインダンを溶媒と混合すること;
を含む。
当該方法の更なるもう1つの態様において、工程b)において、蒸留装置における圧力は、20mbarまたは20mbar以下である。
経皮用製剤は、皮膚に配置される接着性のパッチに処方され、皮膚を介して血流に薬物の時間放出用量を送達する。広範な種類の医薬、例えば、禁煙のためのニコチン、動揺病のためのスコポラミン、月経停止のためのエストロゲン、および骨粗鬆症の予防、狭心症のためのニトログリセリン、帯状疱疹による痛み緩和のためのリドカインなど、が経皮パッチを介して送達される。幾つかの医薬は、それらの皮膚への浸透性の能力を増大するために、他の物質、例えば、アルコールと組み合わされる。しかしながら、インスリンの分子および多くの他の医薬は皮膚を介する通貨が大きすぎる。経皮パッチは、幾つかの重要な成分を有し、保存中にパッチを保護するための裏打ち、薬物、接着剤、(貯蔵器からの薬物の放出を制御するための)膜、外部環境からパッチを保護するための裏あてを含む。2つの最も共通する種類の経皮パッチは、マトリックスと貯蔵器タイプである。(「経皮パッチ」 Wikipedia, November 15, 2007, Wikipedia Foundation, Inc., December 13, 2007 http://en.wikipedia.org/wiki/Transderma_patch; and Remington, The Science and Practice of Pharmacy., 20th Edition、2000)。
セット1:ラサジリン結晶の初期製造
例1−分離および抽出によるラサジリン塩基の単離
ラサジリンメシレートを、酒石酸塩がNaOHの添加によって分離され、ラサジリン遊離塩基を油として単離したことを除いて、米国特許5,532,415の例6Bに記述されるように実質的に製造した。次に、メシレート塩をメタンスルホン酸の添加によって形成した。
米国特許5,532,415の例6Bに記述されるように実質的に製造された155gのラサジリン酒石酸と例1に記述のように製造された20gのラサジリンメシレートとを800mlの水に溶解した。400mlのトルエンを前記溶液に添加し、その混合物を25%NaOH水溶液でpH約14に塩基性化し、45±5℃に加熱した。
15gのラサジリンメシレートを150mlの水に攪拌しながら溶解した。その溶液を5℃に冷却し、25%NaOH溶液をゆっくり添加した。添加の間、バッチ温度を3〜5℃の間に維持した。固体沈澱がpH7.5に到達した後に観測された。pH11に到達後、NaOH添加を停止し、バッチを1時間に亘って冷却しながら攪拌し、濾過した。濾過を速やかに行った。その固体生成物をフィルタ上で水で洗浄し、真空下で乾燥した。
トルエン蒸発後、例1からのシロップ様形態の6gのラサジリン塩基液体を20mlのイソプロパノールに溶解した。その溶液を回転エバポレータを用いて12mbar真空下にて温かい水浴上で完全に溶媒を除去するまで蒸発した。その残渣を次に更なる20mlのイソプロパノールに溶解し、蒸発を繰り返した。その得られた残渣は、僅かな時間の後に室温にて自然発生的に結晶化した。その固体結晶性残渣をラサジリン塩基であると測定した。5.2gの固体結晶性塩基を獲得した。収量は、定量的であった。
例1からの2.4gのラサジリン塩基を2.4gのエタノールに溶解した。溶液を攪拌しながら、5mlの冷水(0−5℃)に滴加し、その添加中に白色沈澱物が形成された。得られた混合物を約30分間に亘って冷却しながら、攪拌し、濾過した。濾過を速やかに行い、固体生成物を真空下で一定量にまで乾燥した。
例6−水に対するラサジリンのエタノール性溶液への添加
溶液を室温で攪拌し、4.5mlの水を添加した。沈澱は全く生じなかった。得られた溶液を冷却し、12℃で白色物質の沈澱が観測された。混合物を0℃まで冷却し、この温度で30分間攪拌し、濾過した。濾過は迅速に進めた。固体生成物をフィルタ上にて水で洗浄し、真空下で乾燥した。
例1からの8.2gのラサジリン塩基を10mlのイソプロパノールに溶解し、溶液を室温で攪拌した。14mlの水を添加した。沈澱は全く起きなかった。得られた溶液を冷却し、17℃で白色物質の沈澱が観測された。混合物を0℃まで冷却し、20mlの脱イオン水を混合物に添加し、混合物をさらに〜0℃まで冷却し、この温度で30分間攪拌し、濾過した。
例8−水のラサジリンのイソプロパノール性溶液への添加
収穫物A
148gのラサジリン塩基(例1から48.0gおよび例2から100.0g)を180mlのイソプロパノールに溶解した。溶液を17℃に冷却し、252mlnの脱イオン水をこの温度で添加した。溶液を10℃に冷却し、かつ固体ラサジリン塩基で種晶を入れた。迅速な結晶化が観測された。100mlの水をそれから混合物に添加した。混合物を1℃に冷却し、この温度で30分間攪拌し、濾過した。固体をフィルタ上で200mlの水にて洗浄し、真空下で乾燥した。
収穫物B
収穫物Aからの母液および洗浄液を併用し、固体生成物が混合物から沈澱された。帯黄色物質をフィルタで分離し、真空下で乾燥した。
例3−8で合成された固体結晶ラサジリン塩基は、高純度であることが分かった。
速度:5 deg./min。
(1)〜10−15%残留溶媒および0.7%S−異性体を含む湿潤サジリンヘミ酒石酸。
70.0gのラサジリン酒石酸塩(1)を撹拌にて320ml脱イオン水で懸濁した。懸濁液を加熱し、31mlの25%NaOH水溶液を160mlトルエンと共に添加した。混合物を撹拌し、結果として得られたエマルジョンを静置した。2つの相を分離した。水相(pH=13−14)を廃棄した。上部トルエン相を45℃にて100ml脱イオン水で洗浄し、静置した。下部水相(pH=9−10)を廃棄した。
例10−イソプロパノール−水からの分離および沈殿、溶液イソプロパノール−水からの種入れ結晶化
100.0gのラサジリン酒石酸 (1)を458ml脱イオン水に懸濁し、229mlトルエンを添加し、46mlの25%NaOH溶液を撹拌しながら導入した。混合物を45℃に加熱し、45℃で15分間撹拌し、この温度で静置した。
例11−イソプロパノール−水からのラセミPAI塩基結晶化(AF−8026)沈殿
51.0gのラセミPAI塩基油(2)を50mlイソプロパノールに溶解した。溶媒をエバポレータにて真空下で溶液から蒸留した。
考察
上に表された例9,10および11は、室温で結晶化するための能力が純粋ラサジリン塩基(R−異性体)の内因性特性であることを示す。ラセミPAI塩基は室温にて液体形態でのみ存在し、その融点は1と18℃の間である(例11)。
上記の実験は、結晶性 R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの多様な方法を証明する。
例12−2−3mbarおよび21℃の温度でのラサジリン塩基の昇華
約4グラムのラサジリン塩基を標準的なシグマ−アルドリッチガラス昇華装置(standard Sigma-Aldrich glass sublimation apparatus, (Cat. No. Z221171-1EA))の内部直径3cmの昇華貯蔵器に導入した。この装置は、真空ポンプ、バキュメーターおよび装置の昇華ヘッドを冷却するための還流氷水浴を装備する。装置を次に閉じて、0−1℃で冷却剤の循環を開始した。真空度を圧力(「P」)を2−3mbarに増大させて、貯蔵器を温度(「T」)21度で維持された恒温水浴に導入した。
平均昇華率Rs2:Rs2=m/S・t [gm−2hr−1]
平均昇華率R:R=m・100/M・t [%/hr]
m −昇華された物質の質量, g
M =出発物質の質量, g
t =昇華時間, hrs
S =昇華領域(装置セクション領域), m2
8時間後、10mgの昇華されたラサジリン塩基を、収量0.25%で獲得した。平均昇華率はRs1=3.12x10−5gg−1hr−1;Rs2=1.333gm−2hr−1;およびR=0.0312%/hrであった。
T=35℃であることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。
T=60℃であること以外は、例1からの例示的な工程を使用した。60℃で出発ラサジリンは液体であった(融解)。
P=20mbarであることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。
P=40mbarであることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。
T=35℃およびP=35mbarであることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。
T=35℃およびP=20mbarであることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。
T=60℃およびP=40mbarであることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。60℃で出発ラサジリンは液体であった(融解)。
T=60℃およびP=20mbarであることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。60℃で出発ラサジリンは液体であった(融解)。
出発物質がラセミPAI油であり、T=22℃およびP=22mbarであることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。
出発物質がラセミPAI油であり、T=35℃およびP=20mbarであることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。
出発物質がラセミPAI油であり、T=22℃であることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。
出発物質がラセミPAI油であり、T=60℃であることを除いて、例1からの例示的な工程を使用した。
データは、ラサジリン塩基およびラセミPAI塩基が同様に昇華能力を有すること、即ち、R−異性体およびラセミ混合物の昇華率は同じであることを示した。
昇華は、従来の結晶化方法よりも高い粒子サイズで且つより色の純粋な(無色)結晶性物質を提供する。
以前の特許および出願において論じられた液体ラサジリン塩基(油)は、例えば、処理中間体としてであり、活性な薬学的成分(API)として使用するためには十分に純粋ではない。一般的な液体ラサジリン塩基(油)は、低いラサジリン力価検定(<98%)であり、且つ有機揮発性不純物(OVI)、1−アミノインダン、S−異性体などを含む高濃度の不純物が含まれる。
4gのラサジリン塩基が、昇華装置の昇華貯蔵器に導入される。次に、当該装置を閉め、冷却剤(氷水)の循環を開始する。次に、真空度を2−3mbarの圧力に増大し、当該貯蔵器を温度調節用水浴に導入する。水浴は60℃まで加熱され、当該固体は昇華され、物質の80−90℃のまでが昇華し、昇華において固体を形成する。
粗ラサジリン塩基(10g)は、ガラス高減圧蒸留ユニットのボトムフラスコに負荷される。
Claims (35)
- N−プロパルギル−1−アミノインダンの精製方法であって、
a)かなりの量の固体N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること;
b)昇華貯蔵器を冷却し、昇華貯蔵器において真空度を増大すること;
c)固体N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華し、且つN−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華形態から再結晶化させるために昇華貯蔵器を加熱すること;および
d)再結晶化されたN−プロパルギル−1−アミノインダンを回収し、それによってN−プロパルギル−1−アミノインダンを精製すること;
を含む
方法。 - 請求項1の方法であって、
請求項1の方法であって、、wherein the N−プロパルギル−l−アミノインダン is R(+)−N−プロパルギル−l−アミノインダン. - 請求項1の方法であって、当該N−プロパルギル−l−アミノインダンがラセミN−プロパルギル−l−アミノインダンである方法。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載の方法であって、当該昇華貯蔵器が35℃〜200℃に加熱される方法。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の方法であって、当該昇華貯蔵器が60℃に加熱される方法。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の方法であって、当該昇華貯蔵器での圧力が20mbarまたは20mbar以下である方法。
- 請求項1〜6の方法であって、当該昇華貯蔵器での圧力が3mbarまたは3mbar 以下である方法。
- 請求項1〜7の方法であって、当該再結晶されたN−プロパルギル−1−アミノインダンが、昇華の前のN−プロパルギル−1−アミノインダンに比較して純度が高い方法。
- 請求項1〜8の方法であって、当該再結晶された N−プロパルギル−1−アミノインダンが昇華の前のN−プロパルギル−1−アミノインダンに比較して無色である方法。
- 請求項1〜8の方法であって、当該再結晶された R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンが、昇華の前の結晶性R(+)−N−プロパルギル−l−アミノインダンよりも大きい平均サイズの結晶を有する方法。
- 結晶性N−プロパルギル−1−アミノインダンと薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物を製造する方法であって、
a)昇華装置の昇華貯蔵器にかなりの量の固体N−プロパルギル−1−アミノインダンを導入すること;
b)当該昇華貯蔵器を冷却し、当該昇華貯蔵器における真空度を増大すること;
c)当該固体N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華し、当該昇華された形態からN−プロパルギル−1−アミノインダン当該昇華貯蔵器再結晶化するために前記昇華貯蔵器を加熱すること;
d)当該再結晶化されたN−プロパルギル−1−アミノインダンを回収すること;および
e)工程d)において回収された当該再結晶化されたN−プロパルギル−1−アミノインダンを当該薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、それにより薬学的組成物を製造すること;
を含む方法。 - 分配するための結晶性N−プロパルギル−1−アミノインダンと少なくとも1の薬学的に許容可能な担体とを含む薬物製品の有効バッチを生産する方法であって、
a)当該薬物製品のバッチを生産すること;
b)当該バッチ中の当該結晶性N−プロパルギル−1−アミノインダンが無色であるか否かを判定すること;および
c)バッチ中の結晶性N−プロパルギル−1−アミノインダンが無色である場合のみ、分配のための有効なバッチとすること
を含む方法。 - 98%よりも多くの R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンを含む単離された液体 R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダン。
- 99.8%よりも多くのR(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンを含む請求項13の当該単離された液体 R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダン。
- R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンの純度がHPLCにより98%よりも大きいことが特徴づけられた単離された液体R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンを含む薬学的組成物。
- 請求項15の薬学的組成物であって、当該液体R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンがR(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンの純度がHPLCにより99.8%よりも大きいことが特徴づけられた薬学的組成物。
- 経口投与のために製剤化された請求項15または16の薬学的組成物。
- 経皮用適用のための請求項15または16の薬学的組成物。
- 経皮パッチの形態にある請求項18の薬学的組成物。
- 98%よりも多くのR(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンを含む単離された液体N−プロパルギル−l−アミノインダンを生産する方法であって、
a)かなりの量の粗N−プロパルギル−1−アミノインダンを蒸留装置の昇華貯蔵器に導入すること;
b)当該昇華貯蔵器を冷却し、当該昇華貯蔵器における真空度を増大すること;
c)当該N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華し、当該昇華された形態から当該N−プロパルギル−1−アミノインダンを再結晶化するために当該昇華貯蔵器を加熱すること;
d)昇華ヘッドからの再結晶化されたN−プロパルギル−1−アミノインダンと、加熱され液体に収集された当該昇華されたラサジニン塩基とを収集すること;および
e)当該液体ラサジリン塩基を溶媒と混合すること;
を含む方法。 - 請求項20の方法であって、工程a)において、当該昇華貯蔵器が35℃〜200℃に加熱される方法。
- 請求項20または21の方法であって、当該昇華貯蔵器が60℃に加熱される方法。
- 請求項20〜22の何れか1項に記載の方法であって、当該工程b)において、当該昇華貯蔵器での圧力が20mbarまたは20mbar以下である方法。
- 請求項23の方法であって、当該昇華貯蔵器での圧力が3mbarまたは3mbar 以下である方法。
- 請求項20の方法であって、当該工程e)において、当該溶媒が薬学的に許容可能な溶媒である方法。
- 請求項25の方法であって、当該薬学的に許容可能な溶媒がエタノール、PEG、植物油またはグリセロールである方法。
- 請求項26の方法であって、当該溶媒がエタノールである方法。
- 98%よりも多くのR(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンを含む単離された液体N−プロパルギル−l−アミノインダンを生産する方法であって、
a)かなりの量の粗N−プロパルギル−1−アミノインダンを蒸留装置に導入すること;
b)当該蒸留装置の真空度を増大すること;
c)当該N−プロパルギル−1−アミノインダンを蒸発するために当該蒸留装置を加熱すること;
d)当該蒸留された液体N−プロパルギル−1−アミノインダンを収集すること;および
e)当該収集された液体N−プロパルギル−1−アミノインダンを溶媒と混合すること;
を含む方法。 - 請求項28の方法であって、工程a)において、当該蒸留装置が35℃〜55℃に加熱される方法。
- 請求項28または29の方法であって、当該蒸留装置が40℃に加熱される方法。
- 請求項28〜30の何れか1項に記載の方法であって、工程b)において、当該蒸留装置における圧力が20mbarまたは20mbar以下である方法。
- 請求項31の方法であって、当該蒸留装置における圧力が3mbarまたは3mbar以下である方法。
- 請求項28の方法であって、工程e)において、当該溶媒が薬学的に許容可能な溶媒である方法。
- 請求項33の方法であって、当該薬学的に許容可能な溶媒がエタノールPEG 400、植物油、またはグリセロールである方法。
- 請求項34の方法であって、当該溶媒がPEG 400である方法。
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