JP2011525489A - ラサリジン塩基の精製方法 - Google Patents

Abstract

無色結晶により特徴づけられる結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンおよびラセミＮ−プロパルギル−１−アミノインダン、同一物を含む薬学的組成物、およびその製造方法および有効性を確認する方法が開示される。また、純粋な液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンおよび同一物を含む薬学的組成物、並びにその製造方法が開示される。
【選択図】図１

Description

本出願は、2008年6月19日に出願された米国仮出願６１／１３２，５１２の優先権を主張するものであり、その内容は引用により組み込まれる。

本出願を通して、種々の出版物および公開特許が引用される。それらの全体に亘るこれら出版物の開示は、引用により本発明に組み込まれ、それにより本発明が属する技術分野の水準がより十分に記載される。

［発明の背景］
ラサジリンとしても知られるR(+)−N−プロパルギル−１−アミノインダン(「R−PAI」)は、酵素であるモノアミンオキシダーゼ(「MAO−B」)のＢ型の選択的阻害剤であることが報告されており、且つパーキンソン病および種々の他の状態の治療において有用である。

ラサジリンメシレートは、パーキンソン病を治療するための単独療法剤、もしくは他の治療を伴う補助剤の何れかとして承認されている（例えば、AGILECT（登録商標）、Physician’s Desk Reference (2007)、61^st Edition、Thomson Healthcare参照）。

ラサジリンの合成は、米国特許５，５３２，４１５に開示され、そこにおいて例３は、クロマトグラフィによる分離の後に油としてのラサジリン塩基の回収を記述する。米国特許５，５３２，４１５における他の合成例は、その粗形態またはそのラセミ酸形態からラサジリン塩を製造することを示し、それは更に、適切な酸と反応され、薬学的に許容可能な塩が形成される。

ラサジリン塩基およびその対応するラセミ塩基の精製についての必要性は、開示されてはおらず、それらはそのような精製のために適切な方法でもない。

［本発明の概要］
対象発明は、無色結晶により特徴づけられる結晶性R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンおよびラセミN−プロパルギル−1−アミノインダンを提供する。

対象発明はまた、無色結晶により特徴づけられる結晶性R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンと薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物を提供する。

対象発明はまた、N−プロパルギル−1−アミノインダンの精製方法を提供し、その方法は、ａ）かなりの量の固体N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること；ｂ）昇華貯蔵器を冷却し、且つ昇華貯蔵器における真空度を増大すること；ｃ）固体N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華し、且つN−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華形態から再結晶化するために昇華貯蔵器を加熱すること；ｄ）N−プロパルギル−1−アミノインダンを再結晶化し、それによりN−プロパルギル−1−アミノインダンを精製することを含む。

対象発明はまた、結晶性N−プロパルギル−１−アミノインダンと薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物の製造方法を提供し、その方法はａ）かなりの量の固体N−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること；ｂ）昇華貯蔵器を冷却し、且つ昇華貯蔵器における真空度を増大すること；ｃ）固体N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華し、且つN−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華形態から再結晶化するために昇華貯蔵器を加熱すること；ｄ）再結晶化されたN−プロパルギル−1−アミノインダンを回収すること；およびｅ）工程ｄ）で回収された再結晶化N−プロパルギル−1−アミノインダンを薬学的に許容可能な担体と組合せて、それによって薬学的組成物を製造することを含む。

対象発明はまた、結晶性N−プロパルギル−１−アミノインダンと少なくとも１の薬学的に許容可能な担体とを含む、分配のための薬物製品の有効バッチの生産方法を提供し、その方法はａ）薬物製品のバッチを生産すること；ｂ）バッチ中の結晶性N−プロパルギル−１−アミノインダンが無色であるか否かを判定すること；およびｃ）バッチ中の結晶性N−プロパルギル−１−アミノインダンが無色である場合のみ、分配のための有効なバッチとすることを含む。

対象発明はまた、R(+)−N−プロパルギル−１−アミノインダンを98％より多く含む単離された液体R(+)−N−プロパルギル−１−アミノインダンを提供する。

対象発明はまた、HPLCによる98％より多い純粋のR(+)−N−プロパルギル−１−アミノインダンで特徴づけられる液体R(+)−N−プロパルギル−１−アミノインダンを含む薬学的組成物をまた提供する。

対象発明はまた、単離された液体R(+)−N−プロパルギル−１−アミノインダンを製造する方法を提供し、その方法は、
ａ）かなりの量のN−プロパルギル−1−アミノインダン塩基を昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること；
ｂ）昇華貯蔵器を冷却し、且つ昇華貯蔵器における真空度を増大すること；
ｃ）N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華し、且つN−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華形態から再結晶化するために、昇華貯蔵器を加熱すること；
ｄ）昇華ヘッドからの再結晶化されたN−プロパルギル−1−アミノインダンと、加熱され液体に収集された昇華されたラサジニン塩基を収集すること；
ｅ）液体ラサジリン塩基を溶媒と混合すること；
を含む。

対象発明はまた、単離された液体N−プロパルギル−１−アミノインダンを製造する方法を提供し、その方法は、
ａ）かなりの量の粗N−プロパルギル−1−アミノインダンを蒸留装置に導入すること；
ｂ）蒸留装置の真空度を増大すること；
ｃ）N−プロパルギル−1−アミノインダンを蒸発するために蒸留装置を加熱すること；
ｄ）蒸留された液体N−プロパルギル−1−アミノインダンを収集すること；
ｅ）収集された液体N−プロパルギル−1−アミノインダンを溶媒と混合すること；
を含む。

図1は、60℃での液体ラサジリン塩基の蒸発／昇華比における圧力の影響を示す。 図２は、固体ラサジリン塩基昇華率における圧力および温度の影響を示す。 図３は、昇華のために使用されてよい例示的な装置を示す。

［発明の詳細な説明］
ラサジリンおよびラセミＰＡＩ塩基精製のための昇華の使用および利点は、従来においては開示されていない。

対象出願は、無色結晶により特徴づけられる結晶性R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンおよびラセミN−プロパルギル−1−アミノインダンを提供する。

対象出願はまた、無色結晶により特徴づけられる結晶性R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンと薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物を提供する。

無色によって、結晶性R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンが、ここで述べられる昇華による精製工程の後において、より白色であることを意味する。

１つの態様において、薬学的組成物は、経口投与のために製剤化される。もう１つの態様において、薬学的組成物は、経皮的適用のために製剤化される。さらにもう１つの態様において、薬学的組成物は経皮用パッチの形態にある。

対象発明はまた、N−プロパルギル−1−アミノインダンの精製方法を提供し、その方法は、ａ）かなりの量の固体N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること；ｂ）昇華貯蔵器を冷却し、昇華貯蔵器において真空度を増大すること；ｃ）固体N−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華し、且つN−プロパルギル−1−アミノインダンを昇華形態から再結晶化させるために昇華貯蔵器を加熱すること；および再結晶化されたN−プロパルギル−1−アミノインダンを回収し、それによってN−プロパルギル−1−アミノインダンを精製すること；を含む。

１つの形態において、昇華貯蔵器は３５℃−２００℃の間に加熱される。もう１つの態様において、昇華貯蔵器は４５℃−１００℃の間に加熱される。更なるもう１つの態様において、昇華貯蔵器は５５℃−７５℃の間に加熱される。更なるもう１つの態様において、昇華貯蔵器は６０℃−７０℃の間に加熱される。更なるもう１つの別の態様において、昇華貯蔵器は６０℃−１００℃の間に加熱される。更なるもう１つの態様において、昇華貯蔵器は６０℃に加熱される。

１つの態様において、昇華貯蔵器での圧力は２０ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒ以下である。別の態様において、昇華貯蔵器での圧力は１０ｍｂａｒまたは１０ｍｂａｒ以下である。

さらに別の態様において、昇華貯蔵器での圧力は５ｍｂａｒまたは５ｍｂａｒ以下である。さらに別の態様において、昇華貯蔵器での圧力は３ｍｂａｒまたは３ｍｂａｒ以下である。さらに別の態様において、昇華貯蔵器での圧力は２ｍｂａｒまたは２ｍｂａｒ以下である。

態様において、昇華貯蔵器は３５℃−２００℃の間に加熱され、かつ昇華貯蔵器での圧力は２０ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒ以下である。別の形態において、昇華貯蔵器は４５℃−１００℃の間に加熱され、かつ昇華貯蔵器での圧力は１０ｍｂａｒまたは１０ｍｂａｒ以下である。さらに別の形態において、昇華貯蔵器は５５℃−７５℃の間に加熱され、かつ昇華貯蔵器での圧力は５ｍｂａｒまたは５ｍｂａｒ以下である。さらに別の形態において、昇華貯蔵器は６０℃−７０℃の間に加熱され、かつ昇華貯蔵器での圧力は３ｍｂａｒまたは３ｍｂａｒ以下である。さらに別の形態において、昇華貯蔵器は６０℃−１００℃の間に加熱され、かつ昇華貯蔵器での圧力は３ｍｂａｒまたは３ｍｂａｒ以下である。さらに別の形態において、昇華貯蔵器は６０℃−７０℃の間に加熱され、かつ昇華貯蔵器での圧力は２ｍｂａｒまたは２ｍｂａｒ以下である。さらに別の形態において、昇華貯蔵器は６０℃−１００℃の間に加熱され、かつ昇華貯蔵器での圧力は２ｍｂａｒまたはそれ以下である。

対象発明または、結晶性Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンおよび薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物の製造方法をまた提供し、その方法はａ）かなりの量の固体Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること；ｂ）昇華貯蔵器を冷却し、且つ昇華貯蔵器で真空度を増大すること；ｃ）固体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華し、且つＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華形態から再結晶化するために昇華貯蔵器を加熱すること；ｄ）再結晶化されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを回収すること；およびｅ）工程ｄ）で回収された再結晶化されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを薬学的に許容可能な担体と組合せ、それによって薬学的組成物を製造することを含む。

対象発明はまた、結晶性Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンと少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む分配のための薬物製品の有効バッチの生産方法をまた提供し、その方法はａ）薬物製品のバッチを生産すること；ｂ）バッチ中の結晶性Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンが無色であるか否かを判定すること；およびｃ）バッチ中の結晶性Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンが無色である場合のみ、分配のために有効なバッチとすること；を含む。

対象発明はまた、９８％より多いＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む単離された液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを提供する。

１つの態様において、単離された液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンは、９９，８％より多いＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む。

１つの態様において、単離された液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンは１００％のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを含む。

対象発明はまた、ＨＰＬＣにより９８％より高い純粋のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンにより特徴づけられた液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを含む薬学的組成物を提供する。

１つの態様において、薬学的組成物、９９．８％より多いＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの純度のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンで特徴づけられる単離された液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン。

別の態様において、薬学的組成物、単離された液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは１００％Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの純度のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンにより特徴づけられる。

１つの態様において、薬学的組成物は経口投与のために製剤化される。

もう１つの態様において、薬学的組成物は経皮的適用のために製剤化される。

更なるもう１つの態様において、薬学的組成物は経皮的パッチの形態で存在する。

対象発明はまた、単離された液体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの製造方法を提供し、当該方法は、
ａ）かなりの量のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること；
ｂ）昇華貯蔵器を冷却し、且つ昇華貯蔵器の真空度を増大すること；
ｃ）Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華し、且つ昇華形態からＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを再結晶化するために昇華貯蔵器を加熱すること；
ｄ）昇華ヘッドからの再結晶化されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンと、加熱され液体に収集された昇華されたラサジリン塩基を収集すること；および
ｅ）液体ラサジリン塩基を溶媒と混合すること；
を含む。

当該方法の１つの態様において、工程ａ）において、昇華貯蔵器は、３５℃−２００℃まで加熱される。

当該方法のもう１つの態様において、昇華貯蔵器は６０℃ｎ加熱される。

当該方法の更なるもう１つの態様において、工程ｂ）において、昇華貯蔵器での圧力は、２０ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒ以下である。

当該方法の更なるもう１つの態様において、昇華貯蔵器の圧力は３ｍｂａｒまたは３ｍｂａｒ以下である。

当該方法の更なるもう１つの態様において、工程ｅ）において、溶媒は薬学的に許容可能な溶媒である。

更なるもう１つの態様において、溶媒はエタノールである。

対象発明はまた、単離された液体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの製造方法を提供し、当該方法は、
ａ）かなりの量の粗Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを蒸留装置に導入すること；
ｂ）蒸留装置の真空度を増大すること；
ｃ）Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを蒸留するために蒸留装置を加熱すること；
ｄ）蒸留された液体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを収集すること；
ｅ）収集された液体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを溶媒と混合すること；
を含む。

当該方法の態様において、工程ａ）において、蒸留装置は、３５℃−５５℃まで加熱される。

当該方法のもう１つの態様において、蒸留装置は、４０℃に加熱される。

更なるもう１つの態様において、
当該方法の更なるもう１つの態様において、工程ｂ）において、蒸留装置における圧力は、２０ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒ以下である。

当該方法の更なるもう１つの態様において、蒸留装置における圧力は３ｍｂａｒまたは３ｍｂａｒ以下である。

当該方法の更なるもう１つの態様において、工程ｅ）において、溶媒は薬学的に許容可能な溶媒である。

当該方法の更なるもう１つの態様において、薬学的に許容可能な溶媒はエタノール、ＰＥＧ ４００、植物油またはグリセロールである。

当該方法の更なるもう１つの態様において、薬学的に許容可能な溶媒は、ＰＥＧ ４００である。

３５℃−２００℃の温度により、その範囲に含まれる全ての小数点以下第１位と整数の摂氏度が本発明の特異的な一部であることを意味する。従って、３５．１、３５．２、３５．２℃・・・１９９．８、１９９．９、および３６、３７、３８℃、・・・１９７、１９８、１９９℃が、本発明の態様として記載される。同様に、２０ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒ以下の圧力によって、その範囲に含まれる全ての小数点以下第１位と整数のパーセンテージが特異的に本発明の一部分として開示されることを意味する。従って、１９．９、１９．８、１９．７ｍｂａｒ・・・および１９、１８、１７ｍｂａｒ・・・などが、本発明の態様として含まれる。

ここにおいて使用される場合、「ＰＡＩ」はＮ−プロパルギル−１−アミノインダンをいう。

ここにおいて使用される場合、「原体（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」は、薬物製品における活性成分をいい、薬理学的活性または疾患の診断、治療法、緩和または予防における他の直接的な影響を提供するか、或いはヒトまたは動物の何れかの機能の構成に影響を与える。

ここにおいて使用される場合、「薬物製品」は、最終単位投与量形態における薬学的組成物をいい、原体および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。

ここにおいて使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、担体または賦形剤をいい、これは、甚だしい有害な副作用（例えば、毒性、炎症およびアレルギー応答など）を伴わずにヒトおよび／または動物での使用のために適切であり、妥当な利益／リスク比で釣り合っている。

ここにおいて使用される場合、「安定性試験」は、特定の間隔および種々の環境条件（例えば、温度および湿度）で行われる試験をいい、その設計された貯蔵寿命の期間に亘り、薬物製品が劣化しないか否か、およびどの程度劣化したかを見るために行われる。当該試験の特定の条件および時間は、薬物製品がそれらの貯蔵寿命に亘り遭遇することが予想される条件を加速するような条件および時間である。

Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは、２つのシータ±０．２の範囲で８．５、１２．６、１６．１および１６．９でのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる結晶性形態で得られる。更に、２つのシータ±０．２の範囲で２０．３、２０．９、２５．４、２６．４および２８．３でピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；または３８−４１℃の融点により特徴づけられる。

結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの製造方法は、： ａ） Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの塩を水に溶解して溶液を形成すること；ｂ）約０−１５℃の温度に前記溶液を冷却すること；ｃ）前記溶液を約１１のｐＨ値にまで塩基性化して懸濁液を形成すること；およびｄ）前記懸濁液から当該結晶性ラサジリンＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンをえること；を含む。

更なる結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの製造方法は、ａ）液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの第１の有機溶液を得ること；ｂ）当該溶媒を第１の有機溶液から減圧下で完全に蒸発させて、残渣を得ること；ｃ）当該残渣を第２の溶媒に溶解して、第２の有機溶液を得ること；ｄ）減圧下で第２の有機溶液から第２の有機溶媒を完全に蒸発して第２の残渣を形成すること；およびｅ）当該第２の残渣を０−２５℃の温度で維持することにより、結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを形成すること；を含む。

更にもう１つの結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの製造方法は、ａ）水可溶性有機溶媒中のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの溶液を得ること；ｂ）前記溶液を水と合わせること；ｃ）前記溶液を０−２０℃の温度に冷却して結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを形成すること；およびｄ）結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを単離すること；を含む。

結晶性ラサジリン塩基は、多くのラサジリン塩、特に、メシレート塩（これは水可溶性である）などよりも低い水溶解性である。ラサジリンメシレートの水での溶解度は、共に２５℃での測定で、ｐＨ６．７で９２ｍｇ／ｍｌであり、ｐＨ３．３で５７０ｍｇ／ｍｌである。同じ温度で、ラサジリン塩基の水での溶解度は、ｐＨ１１で５．５ｍｇ／ｍｌである。

結晶性ラサジリン塩基は、ラサジリン塩、例えば、ラサジリンメシレートまたはラサジリン酒石酸塩を獲得するために使用される合成中間体として使用されてよい。当該結晶性ラサジリン塩基は、溶媒において溶解されてもよく、酸と反応して、薬学的に許容可能な酸付加塩を形成してもよい。ラサジリン塩基の結晶化は、更なる酸付加塩の精製を提供する。

水溶解性は、多くの場合、活性な薬学的成分、特に、経口用組成物を製剤化する場合に重要な特徴である。時には、活性な薬学的成分の親油性が、他の薬学的組成物を製剤化する際に要求される。結晶性ラサジリン塩基は、水での低溶解性が望まれる薬学的組成物を製剤化するために使用されてもよい。例えば、経皮投与のための組成物が親油性化合物から製剤化される。そのような経皮用組成物は、軟膏、クリームおよびパッチを含む。

経口単位投与量形態の製剤化のために使用されてよい薬学的に許容可能な担体および賦形剤の特定の例は、例えば、２０００年１０月３日発行のPeskinらへの米国特許６，１２６，９６８に記載される。本発明において有用な単位投与量形態を形成するための技術および組成は、以下の参考文献において記載される；7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors、1979)； Pharmaceutical dosage forms： Tablets (Lieberman et al., 1981)； Ansel, Introduction to Pharmaceutical dosage forms 2nd Edition (1976)； Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985)； Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)； Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)； Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical dosage forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)； Pharmaceutical Particulate Carriers： Therapeutic Applications： Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993)； Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology； J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)； Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes,Eds.)。

錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤および溶解剤（melting agents）を含んでよい。例えば、経口投与のための錠剤またはカプセルの単位投与量形態において、活性薬物化合物は、経口、非毒性、薬学的に許容可能な、不活性担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロール、と組み合わせることが可能である。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβ−ラクトース、コーンスターチ、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの単位投与量形態において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクなどを含む。崩壊剤は、これらに限定するものではないが、デンプン、メチルセルロール、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、スターチグリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）などを含む。

米国特許６，１２６，９６８は、引用によりその全体の内容がここにおいて組み込まれ、これは、PAIを含む製剤の安定性が、比較的な量のあるアルコールの組み合わせにより、有意に改善されたことを開示する。特に、アルコールは、ペンタハイドリックアルコールまたはヘキサハイドリックアルコールの群から選択される（米国特許6,126,968）。アルコールは、典型的にマンニトール、キシリトールまたはソルビトールから選択される（米国特許6,126,968）当該組成物は更にクエン酸を含んでもよい（米国特許6,126,968）。

R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンは、例えば、ＷＯ９５／１１０１６の例６Ｂにおいて記載される方法に従って製造されてもよい。

経皮用製剤および経皮用パッチ
経皮用製剤は、皮膚に配置される接着性のパッチに処方され、皮膚を介して血流に薬物の時間放出用量を送達する。広範な種類の医薬、例えば、禁煙のためのニコチン、動揺病のためのスコポラミン、月経停止のためのエストロゲン、および骨粗鬆症の予防、狭心症のためのニトログリセリン、帯状疱疹による痛み緩和のためのリドカインなど、が経皮パッチを介して送達される。幾つかの医薬は、それらの皮膚への浸透性の能力を増大するために、他の物質、例えば、アルコールと組み合わされる。しかしながら、インスリンの分子および多くの他の医薬は皮膚を介する通貨が大きすぎる。経皮パッチは、幾つかの重要な成分を有し、保存中にパッチを保護するための裏打ち、薬物、接着剤、（貯蔵器からの薬物の放出を制御するための）膜、外部環境からパッチを保護するための裏あてを含む。２つの最も共通する種類の経皮パッチは、マトリックスと貯蔵器タイプである。（「経皮パッチ」 Wikipedia, November 15, 2007, Wikipedia Foundation, Inc., December 13, 2007 http://en.wikipedia.org/wiki/Transderma_patch; and Remington, The Science and Practice of Pharmacy., 20^th Edition、2000)。

貯蔵器タイプのパッチにおいて、薬物は、非揮発性、不活性液体、例えば、ミネラルオイルなどと組み合わされるのに対して、マトリックスタイプのパッチにおいて薬物は、親油性または親水性のポリマーマトリックス、例えば、アクリル系またはビニル系ポリマーなどに分散される。粘着性ポリマー、例えば、ポリイソブチレンなどは、皮膚上に配置されてパッチを保持するために使用される。(Stanley Scheindlin, (2004) “transdermal drug Delivery: PAST PRESENT、FUTURE,” Molecular Interventions, 4:308−312)。

経皮性薬物送達の主な制限は、皮膚の内因性の障壁特性である。浸透増強剤は、多くの場合において経皮性薬物製剤に対して、皮膚表面を乱すために使用され、薬物のより早い送達を齎す。典型的に、浸透増強剤は、高沸騰アルコール、ジオール脂肪酸エステル、オレイン酸およびグリセリドを基礎とする溶媒を含み、一般に20パーセント（ｗ／ｗ）に対して１の濃度で添加される。(Melinda Hopp, “Developing Custom Adhesive Systems for transdermal drug Delivery Products,” Drug Deliver)。

ラサジリンはまた、経皮パッチにおいて他の薬物、例えば、レボドパ、Ｌ−カルビドパ、バンスラジド（benserazide）、ラドスチジル（ladostigil）またはリルゾール（riluzole）などとの組み合わせにおいて使用されてもよい。

実験の詳細
セット１：ラサジリン結晶の初期製造
例１−分離および抽出によるラサジリン塩基の単離
ラサジリンメシレートを、酒石酸塩がＮａＯＨの添加によって分離され、ラサジリン遊離塩基を油として単離したことを除いて、米国特許５，５３２，４１５の例６Ｂに記述されるように実質的に製造した。次に、メシレート塩をメタンスルホン酸の添加によって形成した。

１２０ｇのサジリンメシレートを７００ｍｌの脱イオン水に溶解した。４００ｍｌのトルエンを添加し、その混合物を２５％ＮａＯＨ溶液でｐＨ約１４に塩基性化した。攪拌後、２つの相を分離した。下位の水相を２００ｍｌのトルエンで抽出した。相を分離し、水相を廃棄した。

２つのトルエン抽出物を合わせ、溶媒を真空下で蒸留した。ラサジリン塩基の産生は、２０℃を下回る融点の帯黄色油を８８．５ｇであった。

２５．１ｇの液体ラサジリン塩基が試料採取された。この試料をエタノールに混合し、溶媒を真空下で蒸留した。エタノールの蒸発後、２２．６ｇのラサジリン塩基残渣が帯黄色油の形態で残留した。油形態のラサジリン塩基の形成は、数週間に亘って油に維持され、自然発生的には結晶化しなかった。

例２−分離および抽出によるラサジリン塩基の単離
米国特許５，５３２，４１５の例６Ｂに記述されるように実質的に製造された１５５ｇのラサジリン酒石酸と例１に記述のように製造された２０ｇのラサジリンメシレートとを８００ｍｌの水に溶解した。４００ｍｌのトルエンを前記溶液に添加し、その混合物を２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１４に塩基性化し、４５±５℃に加熱した。

攪拌後、２つの相を分離した。下位の水相を４５±５℃にて３００ｍｌのトルエンで２回抽出した。有機相を合わせ、水相を廃棄した。

合わせた有機相を２００ｍｌの脱イオン水で洗浄した。次に、溶媒を真空下で蒸留し、５０ｍｌイソプロパノールを、その結果として得た残渣に添加した。溶媒を真空により取り除き、５０ｍｌイソプロパノールを添加し、次に真空によって取り除いた。１００ｇのシロップ様液体ラサジリン塩基が形成された。

例３−水からの分離と自然発生的な結晶化
１５ｇのラサジリンメシレートを１５０ｍｌの水に攪拌しながら溶解した。その溶液を５℃に冷却し、２５％ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加した。添加の間、バッチ温度を３〜５℃の間に維持した。固体沈澱がｐＨ７．５に到達した後に観測された。ｐＨ１１に到達後、ＮａＯＨ添加を停止し、バッチを１時間に亘って冷却しながら攪拌し、濾過した。濾過を速やかに行った。その固体生成物をフィルタ上で水で洗浄し、真空下で乾燥した。

８．８ｇの固体乾燥ラサジリン塩基を獲得した。収率は、９１．６％であった。固体の融点は３８．２−３８．４℃と測定された。

例４−溶融結晶化
トルエン蒸発後、例１からのシロップ様形態の６ｇのラサジリン塩基液体を２０ｍｌのイソプロパノールに溶解した。その溶液を回転エバポレータを用いて１２ｍｂａｒ真空下にて温かい水浴上で完全に溶媒を除去するまで蒸発した。その残渣を次に更なる２０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、蒸発を繰り返した。その得られた残渣は、僅かな時間の後に室温にて自然発生的に結晶化した。その固体結晶性残渣をラサジリン塩基であると測定した。５．２ｇの固体結晶性塩基を獲得した。収量は、定量的であった。

例５−ラサジリンエタノーリック溶液の水への添加
例１からの２．４ｇのラサジリン塩基を２．４ｇのエタノールに溶解した。溶液を攪拌しながら、５ｍｌの冷水（０−５℃）に滴加し、その添加中に白色沈澱物が形成された。得られた混合物を約３０分間に亘って冷却しながら、攪拌し、濾過した。濾過を速やかに行い、固体生成物を真空下で一定量にまで乾燥した。

２．１５ｇの固体結晶性ラサジリンが８９．６％の収率で獲得された。

分析：ＨＰＬＣ〜１００％によるクロマトグラフィ純度、ＨＰＬＣ−９９．０％による力価評価（assay）
例６−水に対するラサジリンのエタノール性溶液への添加
溶液を室温で攪拌し、４．５ｍｌの水を添加した。沈澱は全く生じなかった。得られた溶液を冷却し、１２℃で白色物質の沈澱が観測された。混合物を０℃まで冷却し、この温度で３０分間攪拌し、濾過した。濾過は迅速に進めた。固体生成物をフィルタ上にて水で洗浄し、真空下で乾燥した。

２．７２の固体結晶性ラサジリンが９０．０％の収率で、獲得された。

分析：ＨＰＬＣ〜１００％によるクロマトグラフィ純度、ＨＰＬＣ−１００．０％による力価評価。

例７−ラサジリンのイソプロパノール性溶液の水への添加
例１からの８．２ｇのラサジリン塩基を１０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶液を室温で攪拌した。１４ｍｌの水を添加した。沈澱は全く起きなかった。得られた溶液を冷却し、１７℃で白色物質の沈澱が観測された。混合物を０℃まで冷却し、２０ｍｌの脱イオン水を混合物に添加し、混合物をさらに〜０℃まで冷却し、この温度で３０分間攪拌し、濾過した。

濾過は迅速に進めた。固体生成物をフィルタ上にて水で洗浄し、真空下で乾燥した。

５．９６の固体結晶性ラサジリンが７２．７％の収率で、獲得された。

分析：ＨＰＬＣ〜１００％によるクロマトグラフィ純度、ＨＰＬＣ−９９．７％による力価評価
例８−水のラサジリンのイソプロパノール性溶液への添加
収穫物Ａ
１４８ｇのラサジリン塩基（例１から４８．０ｇおよび例２から１００．０ｇ）を１８０ｍｌのイソプロパノールに溶解した。溶液を１７℃に冷却し、２５２ｍｌｎの脱イオン水をこの温度で添加した。溶液を１０℃に冷却し、かつ固体ラサジリン塩基で種晶を入れた。迅速な結晶化が観測された。１００ｍｌの水をそれから混合物に添加した。混合物を１℃に冷却し、この温度で３０分間攪拌し、濾過した。固体をフィルタ上で２００ｍｌの水にて洗浄し、真空下で乾燥した。

１３８．９ｇの結晶ラサジリンを収率９３．８％で獲得した。開毛細管での融点は３９．０−３９．２℃であると測定された。

分析：ＨＰＬＣ〜１００％によるクロマトグラフィ純度、ＨＰＬＣ−９８．５％による力価評価
収穫物Ｂ
収穫物Ａからの母液および洗浄液を併用し、固体生成物が混合物から沈澱された。帯黄色物質をフィルタで分離し、真空下で乾燥した。

１．５ｇの固体、結晶性ラサジリン塩基、を収率１．０％で、獲得した。

考察
例３−８で合成された固体結晶ラサジリン塩基は、高純度であることが分かった。

同じ融点値（示差走査カロリーメータ（ＤＳＣ）により４１℃、または開毛細管で３８−３９℃）を結晶性ラサジリン塩基の全てのバッチに対して測定した。低レベルの揮発性物質がカールフィッシャ（ＫＦ）によって、および熱重量分析（ＴＧＡ）法によって分かった。これは、結晶性ラサジリン塩基が吸湿性でないことを示す。

結晶性ラサジリン塩基は極性および非極性有機溶媒−アルコール、アセトン、エチルアセトン、トルエン、ジエチルエーテル、ジオクサン、ヘキサンおよびｎ−ヘプタンに大量に溶解可能に見出される。

固体ラサジリン塩基の全てのバッチは粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）およびＤＳＣ法によって高結晶性と見出される。特徴的なＸＲＤおよびフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）パターン、再現可能狭溶融範囲およびエンタルピーは例３−８からの全ての実験バッチの同じ多形組成物を示す。結晶形はＩ型として設計された。

使用されるＸ線回折装置は、シンタッグＸ線粉末回折計モデルＸ’ＴＲＡ， Ｃｕ管， ソリッドステート検出器であった。

試料ホルダー：２５（径）×０．５（深さ）ｍｍのキャバティを有するラウンドゼロバックグラウンドクオーツプレートを持伴うラウンドスタンダードアルミニウム試料ホルダー。

走査パラメータ：範囲：２−４０°２θ。

走査モード：連続走査。

ステップサイズ：０．０５ｄｅｇ．
速度：５ ｄｅｇ．／ｍｉｎ。

例４によって製造される試料のピークは、下に掲げる。最も特徴的なピークは太字で掲載される。

試料のＦＴＩＲ分析は次のように遂行される。

装置：パーキンエルマースペクトル１つのＦＴ−ＩＲ分光計Ｓ／Ｎ ５８００１。

パラメータ：サンプルをＤＲＩＦＴモードで調査した。全てのスペクトルを１６走査で測定した。分解：４．０ ｃｍ^−１。

この研究で製造された固体ラサジリン塩基の全ての試料は、白色結晶性粉末（帯黄色粉末として単離される例からの収穫物Ｂの除去を持つ）として現れる。顕微鏡観測は結晶化条件が粒子サイズおよび形態学に強く影響することを示す。シード結晶化は自然発生的析出が小さな凝集粒子の形態をもたらす間に、大きな規則的凝集結晶を提供する。

上の例からの結晶性ラサジリン塩基の形態学および粒子サイズを、下記表に示す。形態学および粒子サイズは、顕微鏡観測から測定される。

例９，１０および１１のための出発物質：
（１）〜１０−１５％残留溶媒および０．７％Ｓ−異性体を含む湿潤サジリンヘミ酒石酸。

（２）ラセミＲＡＩ塩基，油，ＰＡＩ含有量− ＨＰＬＣによる９４％。

例９−イソプロパノール−水からの分離および沈殿、種入れエマルジョン結晶化
７０．０ｇのラサジリン酒石酸塩（１）を撹拌にて３２０ｍｌ脱イオン水で懸濁した。懸濁液を加熱し、３１ｍｌの２５％ＮａＯＨ水溶液を１６０ｍｌトルエンと共に添加した。混合物を撹拌し、結果として得られたエマルジョンを静置した。２つの相を分離した。水相（ｐＨ＝１３−１４）を廃棄した。上部トルエン相を４５℃にて１００ｍｌ脱イオン水で洗浄し、静置した。下部水相（ｐＨ＝９−１０）を廃棄した。

トルエニック溶液をエバポレータで真空下にて蒸発し、溶媒蒸発完了後に５０ｍｌイソプロパノールを残渣に添加し、蒸発を続行した。

蒸発完了後、２５ｍｌイソプロパノールを添加し、同様な条件下で蒸留した。

残渣、Ｒ−ＰＡＩ塩基（３３．９ｇ）の油を４１ｍｌイソプロパノールに溶解した。

溶液を１５℃に冷却し、５８ｍｌの脱イオン水を冷却および撹拌しながら、２時間掛けて分割して添加した。水の添加の間に、油状沈殿物を形成した。水中の油の結果として得られたエマルジョンを１−３℃で１時間撹拌し、結晶化が全く観察されなかった。

バッチを１−３℃にて結晶性ラサジリン塩基で種入れし、速やかな発熱を伴う結晶化を行った５０ｍｌの水を得られたスラリーに添加し、攪拌能および流動能を改善した。当該バッチを更に３０分間攪拌し、濾過した。その固体を水で洗浄し、室温、減圧下で乾燥した。

３１．５ｇの固体乾燥Ｒ−ＰＡＩ塩基を油ベース上に９２％の収率で獲得した。図１１はラサジリン塩基の顕微鏡写真を示す。

分析：融点（ＤＳＣによる）−４０．８％，ＨＰＬＣ ０．０２％によるＳ−異性体、ＨＰＬＣ−１００％のよる純度、ＨＰＬＣ−９８％による力価評価
例１０−イソプロパノール−水からの分離および沈殿、溶液イソプロパノール−水からの種入れ結晶化
１００．０ｇのラサジリン酒石酸 （１）を４５８ｍｌ脱イオン水に懸濁し、２２９ｍｌトルエンを添加し、４６ｍｌの２５％ＮａＯＨ溶液を撹拌しながら導入した。混合物を４５℃に加熱し、４５℃で１５分間撹拌し、この温度で静置した。

２つの相を分離した。底部水相（ｐＨ＝１３−１４）を廃棄し、上部トルエン相を１４０ｍｌ脱イオン水で洗浄した。結果として得られたエマルジョンを静置し、２つの相を分離した。下部水相（ｐＨ＝９−１０）を廃棄し、トルエン溶液をエバポレータにて真空下で蒸発した。

溶媒蒸発完了後、６０ｍｌイソプロパノールを残渣に添加し、蒸発を続行した。

蒸発完了後、５０ｍｌのイソプロパノールを添加し、同様な条件下で蒸留した。

残渣、Ｒ−ＰＡＩ塩基の油（４６．４ｇ）を５６ｍｌイソプロパノールに溶解した。

溶液を１６℃に冷却し、１４７．５ｍｌの脱イオン水を冷却、撹拌しながら３時間掛けて分割して添加した。水の添加の間に、沈殿形成が観測され、バッチを速やかに結晶性Ｒ−ＰＡＩ塩基で種入れした。

結果として得られた懸濁液を２℃に冷却し、この温度で一昼夜撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空下、室温で乾燥した。

４８．１ｇの固体乾燥Ｒ−ＰＡＩ塩基を油ベース上に９６％の収率で獲得した。図１２はこのラサジリン塩の顕微鏡写真である。

分析：融点（ＤＳＣによる）−４１．３％，ＨＰＬＣ０．０１％によるＳ−異性体、ＨＰＬＣ−１００％のよる純度、ＨＰＬＣ−９６％による力価評価
例１１−イソプロパノール−水からのラセミＰＡＩ塩基結晶化（ＡＦ−８０２６）沈殿
５１．０ｇのラセミＰＡＩ塩基油（２）を５０ｍｌイソプロパノールに溶解した。溶媒をエバポレータにて真空下で溶液から蒸留した。

残渣（４９．４ｇ）を６０ｍｌイソプロパノールに溶解し、撹拌し、冷却した。１５６ｍｌの脱イオン水を冷却、撹拌しながら３時間掛けて分割して添加した。水の添加の間に、脂状沈殿物を形成した。バッチを結晶性ラサジリン塩基で種入れし、結晶化が全く観測されなかった。

水中の油の結果として得られたエマルジョンを３℃で１時間撹拌し、結晶化が全く観測されなかった。

バッチは、１℃で一昼夜撹拌する間に自然発生的に結晶化された。固体を濾過したが、濾過の間に融解が始まった。室温で固体生成物を１−２分間、フィルタ上で完全に液化した。

物質は融解完了前に試料採取された。

分析：ＨＰＬＣ４９．４％によるＳ−異性体、ＨＰＬＣ−８７％のよる力価評価
考察
上に表された例９，１０および１１は、室温で結晶化するための能力が純粋ラサジリン塩基（Ｒ−異性体）の内因性特性であることを示す。ラセミＰＡＩ塩基は室温にて液体形態でのみ存在し、その融点は１と１８℃の間である（例１１）。

例は、またＳ−異性体で汚染されるラサジリン塩基の結晶化が結晶化された生成物の十分な精製を提供することを示す。０．７％のＳ−異性体を含む出発物質を０．０１−０．０２％のＳ−異性体のみを持つ固体結晶性ラサジリン塩基に処理した。

緩慢に種晶を入れる１０−１６℃での結晶化（例９）は、１−３℃での結晶化した場合（例１０）よりも、ラサジリン塩基の特に高粒子サイズを提供する。

例９，１０および１１はまた先の例に記載されたように、結晶化された生成物の粒子サイズで同様な傾向を示す。10-16℃での緩慢な種入れ結晶化（例９）は1-3℃でのエマルジョン結晶化（例１０）に比べてラサジリン塩基のより高い粒子サイズを提供する。

結論
上記の実験は、結晶性 R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの多様な方法を証明する。

結晶性R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンの第1の製造方法は、ａ）R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンの塩を水に溶解して溶液を形成すること；ｂ）前記溶液を約０−１５℃の温度に冷却すること；ｃ）前記溶液をｐＨ約１１に塩基性化し、懸濁液を形成すること；およびｄ）前記結晶性ラサジリンR(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンを当該懸濁液から得ること；を含む。

もう1つの結晶性R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンの製造方法は、ａ）液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの第１の有機溶液を得ること；ｂ）当該溶媒を当該第１の有機溶液から減圧下で完全に蒸発させて、残渣を得ること；ｃ）当該残渣を第２の溶媒に溶解して、第２の有機溶液を得ること；ｄ）減圧下で当該第２の有機溶液から当該第２の有機溶媒を完全に蒸発して第２の残渣を形成すること；およびｅ）当該第２の残渣を０−２５℃の温度で維持することにより、結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを形成すること；を含む。

更にもう１つの結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの製造方法は、ａ）水可溶性有機溶媒中の結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの溶液を得ること；ｂ）前記溶液を水と合わせること；ｃ）前記溶液を０−２０℃の温度に冷却して結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを形成すること；およびｄ）結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを単離すること；を含む。

得られれた結晶性 R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンは、２つのシータ±０．２の範囲で８．５、１２．６、１６．１および１６．９でのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。

結晶性ラサジリン塩基は更に、２つのシータ±０．２の範囲で２０．３、２０．９、２５．４、２６．４および２８．３でピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；または３８−４１℃の融点により特徴づけられる。

結晶性ラサジリン塩基は更に、開毛細管において測定された場合の３８−３９℃、または示唆操作カロリーメータにより測定された場合の４１℃の融点により特徴づけられる。

しかしながら、前記の例を使用して得られた結晶性ラサジリン塩基は、無色ではなかった。従って、更に、精製する方法を計画した。

セット２：昇華によるN-プロパルギル-1-アミノインダンの精製
例１２−２−３mbarおよび２１℃の温度でのラサジリン塩基の昇華
約４グラムのラサジリン塩基を標準的なシグマ−アルドリッチガラス昇華装置（standard Sigma-Aldrich glass sublimation apparatus, (Cat. No. Z221171-1EA)）の内部直径３ｃｍの昇華貯蔵器に導入した。この装置は、真空ポンプ、バキュメーターおよび装置の昇華ヘッドを冷却するための還流氷水浴を装備する。装置を次に閉じて、０−１℃で冷却剤の循環を開始した。真空度を圧力（「Ｐ」）を２−３ｍｂａｒに増大させて、貯蔵器を温度（「Ｔ」）２１度で維持された恒温水浴に導入した。

当該方法は、昇華ヘッドにおいて形成される昇華した固体の視覚的観察により制御された。昇華が完了した後に、操作時間を記録し、装置を開けて昇華された固体をヘッドから除去して重量を測定した。

昇華率の平均値は以下のように計算した。

平均昇華率Ｒ_ｓ１：Ｒ_ｓ１＝ｍ／Ｍ・ｔ ［ｇｇ^−１ｈｒ^−１］
平均昇華率Ｒ_ｓ２：Ｒ_ｓ２＝ｍ／Ｓ・ｔ ［ｇｍ^−２ｈｒ^−１］
平均昇華率Ｒ：Ｒ＝ｍ・１００／Ｍ・ｔ ［％／ｈｒ］
ｍ −昇華された物質の質量， ｇ
Ｍ ＝出発物質の質量， ｇ
ｔ ＝昇華時間， ｈｒｓ
Ｓ ＝昇華領域（装置セクション領域）， ｍ^２
８時間後、１０ｍｇの昇華されたラサジリン塩基を、収量０．２５％で獲得した。平均昇華率はＲ_ｓ１＝３．１２ｘ１０^−５ｇｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝１．３３３ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．０３１２％／ｈｒであった。

例１３− ２−３ｍｂａｒ圧力および３５℃温度でのラサジリン塩基の昇華
Ｔ＝３５℃であることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。

５．３３時間後、２５ｍｇの昇華したラサジリンが収率０．６２％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝１．１７ｘ１０^−３ｇｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝４．９７８ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．１１６％／ｈｒであった。

例１４−ラサジリン塩基の２−３ｍｂａｒ圧力および６０℃温度での昇華
Ｔ＝６０℃であること以外は、例１からの例示的な工程を使用した。６０℃で出発ラサジリンは液体であった（融解）。

４．０時間後、８９０ｍｇの昇華されたラサジリンが収量２２．４％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝５．６２ｘ１０^−２ｇ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝２３６．１９ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝５．６％／ｈｒであった。

例１５−ラサジリン塩基の２０ｍｂａｒ圧力および２１℃温度での昇華
Ｐ＝２０ｍｂａｒであることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。

８．５時間後、０ｍｇの昇華されたラサジリンが、収量０．０％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝０．０ｇ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝０．０ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。

例１６−ラサジリン塩基の４０ｍｂａｒ圧力および２１℃温度での昇華
Ｐ＝４０ｍｂａｒであることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。

８．５時間後、０ｍｇの昇華されたラサジリンが、収量０．０％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝０．０ｇ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝０．０ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。

例１７−ラサジリン塩基の４０ｍｂａｒ圧力および３５℃温度での昇華
Ｔ＝３５℃およびＰ＝３５ｍｂａｒであることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。

５．３３時間後、８ｍｇの昇華されたラサジリンが、収量０．２０％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝３．７５ｘ１０^−４ｇ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝１．５９３ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．０３７５％／ｈｒであった。

例１８−ラサジリン塩基の２０ｍｂａｒ圧力および３５℃温度での昇華
Ｔ＝３５℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。

５．３３時間後、１１ｍｇの昇華されたラサジリンが、収量０．２７％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝５．１５ｘ１０^−４ｇ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝２．１９２ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．０５０６％／ｈｒであった。

例１９−ラサジリン塩基の４０ｍｂａｒ圧力および６０℃温度での昇華
Ｔ＝６０℃およびＰ＝４０ｍｂａｒであることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。６０℃で出発ラサジリンは液体であった（融解）。

５．３３時間後、２５ｍｇの昇華されたラサジリンが、収量０．６２％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝１．１７ｘ１０^−３ｇ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝４．９７８ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．１１６％／ｈｒであった。

例２０−ラサジリン塩基の２０ｍｂａｒ圧力および６０℃温度での昇華
Ｔ＝６０℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。６０℃で出発ラサジリンは液体であった（融解）。

５．３３時間後、１６２ｍｇの昇華されたラサジリンが、収量４．１％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝７．６４ｘ１０^−３ｇ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝４．３２．２６ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．７６９％／ｈｒであった。

例２１−ラサジリン塩基の２０ｍｂａｒ圧力および２１℃温度での昇華
出発物質がラセミＰＡＩ油であり、Ｔ＝２２℃およびＰ＝２２ｍｂａｒであることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。

８時間後、０ｍｇの昇華されたラセミＰＡＩが、収量０．０％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝０．０ｇ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝０．０ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。

例２２−ラサジリン塩基の２０ｍｂａｒ圧力および３５℃温度での昇華
出発物質がラセミＰＡＩ油であり、Ｔ＝３５℃およびＰ＝２０ｍｂａｒであることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。

５．３３時間後、０ｍｇの昇華されたラセミＰＡＩが、収量０．０％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝０．０ｇ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝０．０ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．０％／ｈｒであった。

例２３−ラセミＰＡＩ油の２−３ｍｂａｒ圧力および２２℃温度での昇華
出発物質がラセミＰＡＩ油であり、Ｔ＝２２℃であることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。

３．０時間後、１０ｍｇの昇華されたラセミＰＡＩが、収量０．２５％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝８．３３ｇｘ１０^−４ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝３．５３７ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝０．０８％／ｈｒであった。

例２４−ラセミＰＡＩ油の２−３ｍｂａｒ圧力および６０℃温度での昇華
出発物質がラセミＰＡＩ油であり、Ｔ＝６０℃であることを除いて、例１からの例示的な工程を使用した。

１．３時間後、１３０ｍｇの昇華されたラセミＰＡＩが、収量３．２５％で獲得された。平均昇華率は、Ｒ_ｓ１＝２．５０ｇｘ１０^−２ ｇ^−１ｈｒ^−１；Ｒ_ｓ２＝１０１．１６ｇｍ^−２ｈｒ^−１；およびＲ＝２．５％／ｈｒであった。

結果の概要
例の出発物質（固体ラサジリン塩基、融解ラサジリン塩基またはラセミＰＡＩ）、昇華条件、昇華後の収量および平均昇華率を以下の表１に列記する。

考察
データは、ラサジリン塩基およびラセミＰＡＩ塩基が同様に昇華能力を有すること、即ち、Ｒ−異性体およびラセミ混合物の昇華率は同じであることを示した。

昇華されたラセミＰＡＩ塩基は、０±１℃では無色結晶であったが、室温ではそれは無色油に液化された。この観察は、この化合物の融点が約８℃であるという知見と矛盾がない。

昇華されたラサジリン塩基は、融点３９−４１℃の大きい（数ミリメートルサイズ）無色結晶として得られ、実験の詳細のセット１において溶液から直接的に結晶化された固体と同じ多形性の変更を有する。

ラサジリン塩基およびラセミＰＡＩ塩基の昇華率における減圧と温度の影響は、図１および図２においてグラフで示した。

図１は、高い減圧（３ｍｂａｒよりも小さい圧力）および高い温度（６０℃および６０℃以上）で、高い昇華率が観察されたことを示す。

図２は、穏やかな減圧（２０ｍｂａｒよりも高い圧力）および低い温度（２２℃よりも低い温度）で、ゼロ昇華率が観察された。

結論
昇華は、従来の結晶化方法よりも高い粒子サイズで且つより色の純粋な（無色）結晶性物質を提供する。

高い減圧（３ｍｂａｒよりも小さい圧力）および高い温度（６０℃よりも高い温度）がラサジリンおよびラセミＰＡＩ塩基の昇華による精製のための条件として適切である。

セット３−液体ラサジリン塩基の精製のための方法
以前の特許および出願において論じられた液体ラサジリン塩基（油）は、例えば、処理中間体としてであり、活性な薬学的成分（ＡＰＩ）として使用するためには十分に純粋ではない。一般的な液体ラサジリン塩基（油）は、低いラサジリン力価検定（＜９８％）であり、且つ有機揮発性不純物（ＯＶＩ）、１−アミノインダン、Ｓ−異性体などを含む高濃度の不純物が含まれる。

許容可能に純度な液体ラサジリン塩基は、その貯蔵、輸送および特質の混合のために、薬物製品においてＡＰＩとして有用であるであろう。

以下、例において記載される手順が、ラサジリン塩基の液体原体の精製および安定化の方法を開示する。

許容可能に純度な液体ラサジリン塩基（力価評価＞９８％）は、低い融点（３８−４０℃）を有する純粋なラサジリン塩基を融解することと、当該融解物に対して少量の添加物（薬学的に許容可能な溶媒）の添加することにより得られる。得られる液体生成物は、低い温度（２−２５℃）では結晶とならず、冷蔵庫内での貯蔵を可能にする。

添加物として使用可能である溶媒は、ラサジリン塩基融解物と混和性の薬学的に許容可能な液体であり、エタノール、ＰＥＧ、植物油、グリセロールなどを含む。添加物の量は、０．５〜５０％であってよい。

保存剤と抗酸化剤、例えば、ＢＨＴ、トコフェロール、カロチノイドなどもまた、液体生成物に対して添加されて、化学的安定性を改善できる。

例２５−昇華により薬学的に純度な安定な液体ラサジリン塩基の製造
４ｇのラサジリン塩基が、昇華装置の昇華貯蔵器に導入される。次に、当該装置を閉め、冷却剤（氷水）の循環を開始する。次に、真空度を２−3ｍｂａｒの圧力に増大し、当該貯蔵器を温度調節用水浴に導入する。水浴は６０℃まで加熱され、当該固体は昇華され、物質の８０−９０℃のまでが昇華し、昇華において固体を形成する。

昇華が完了した後に、加熱を終了し、当該装置における雰囲気圧を増大し、装置を開放した。

昇華固体を伴う昇華ヘッドを、ガラス容器に移し、循環冷却剤の温度を５０℃に上昇させて、昇華されたラサジリン塩基を液体に溶解させる。

３．２ｇの液体ラサジリン塩基を得て、サンプルをＨＰＬＣによる力価評価と純度について分析した。

その後、ＵＳＰグレードのエタノール０．１６ｇ（５．０重量％）を当該液体生成物に対して添加し、混合した。その液体を不活性ガス（窒素）で脱気して、封をした。

得られた液体は、室温まで冷却され、凝固または結晶沈殿の兆候なく、＋５℃の冷蔵庫内で１週間に亘り貯蔵される。

例２６−蒸留による薬学的純度の安定な液体ラサジリン塩基の製造
粗ラサジリン塩基（１０ｇ）は、ガラス高減圧蒸留ユニットのボトムフラスコに負荷される。

そのフラスコは、湯浴により加熱され、コンデンサーおよび蒸留物受け器が水浴からの水の循環により冷却される。

真空度（１−２ｍｍＨｇ）が増大される。次に当該ボトムフラスコが、加熱され、循環水の温度は＋１〜＋１０℃の間で維持される。ラサジリン塩基は減圧下で蒸留され始める。

低沸騰のヘッドフラクションを回収し、破棄し、その後、循環水の温度を＋４０℃に上昇し、蒸留物の結晶化を防止する。

メインフラクションの蒸留が完了した後に、ボトムフラスコの加熱を停止し、当該システムにおける雰囲気圧を不活性ガス（窒素）で確立した。

液体蒸留物は、ＨＰＬＣによる力価評価と純度についてサンプリングされ、分析される。

熱蒸留物（８．５ｇ）を次に、０．３９ｇのＰＥＧ４００（４．５重量％）と共に、ガラス瓶に移し、混合する。この液体を不活性ガス（窒素）で脱気し、封をする。

得られた液体は、室温にまで冷却され、凝固または結晶沈殿の兆候なく、＋５℃の冷蔵庫内で１週間に亘り貯蔵される。

Claims (35)

1. Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの精製方法であって、
   ａ）かなりの量の固体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華装置の昇華貯蔵器に導入すること；
   ｂ）昇華貯蔵器を冷却し、昇華貯蔵器において真空度を増大すること；
   ｃ）固体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華し、且つＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華形態から再結晶化させるために昇華貯蔵器を加熱すること；および
   ｄ）再結晶化されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを回収し、それによってＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを精製すること；
   を含む
   方法。
2. 請求項１の方法であって、
   請求項１の方法であって、、ｗｈｅｒｅｉｎ ｔｈｅ Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダン ｉｓ Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダン．
3. 請求項１の方法であって、当該Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンがラセミＮ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンである方法。
4. 請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、当該昇華貯蔵器が３５℃〜２００℃に加熱される方法。
5. 請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、当該昇華貯蔵器が６０℃に加熱される方法。
6. 請求項１〜５の何れか１項に記載の方法であって、当該昇華貯蔵器での圧力が２０ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒ以下である方法。
7. 請求項１〜６の方法であって、当該昇華貯蔵器での圧力が３ｍｂａｒまたは３ｍｂａｒ 以下である方法。
8. 請求項１〜７の方法であって、当該再結晶されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンが、昇華の前のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンに比較して純度が高い方法。
9. 請求項１〜８の方法であって、当該再結晶された Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンが昇華の前のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンに比較して無色である方法。
10. 請求項１〜８の方法であって、当該再結晶された Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンが、昇華の前の結晶性Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンよりも大きい平均サイズの結晶を有する方法。
11. 結晶性Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンと薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物を製造する方法であって、
    ａ）昇華装置の昇華貯蔵器にかなりの量の固体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを導入すること；
    ｂ）当該昇華貯蔵器を冷却し、当該昇華貯蔵器における真空度を増大すること；
    ｃ）当該固体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華し、当該昇華された形態からＮ−プロパルギル−１−アミノインダン当該昇華貯蔵器再結晶化するために前記昇華貯蔵器を加熱すること；
    ｄ）当該再結晶化されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを回収すること；および
    ｅ）工程ｄ）において回収された当該再結晶化されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを当該薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、それにより薬学的組成物を製造すること；
    を含む方法。
12. 分配するための結晶性Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンと少なくとも１の薬学的に許容可能な担体とを含む薬物製品の有効バッチを生産する方法であって、
    ａ）当該薬物製品のバッチを生産すること；
    ｂ）当該バッチ中の当該結晶性Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンが無色であるか否かを判定すること；および
    ｃ）バッチ中の結晶性Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンが無色である場合のみ、分配のための有効なバッチとすること
    を含む方法。
13. ９８％よりも多くの Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む単離された液体 Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン。
14. ９９．８％よりも多くのＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む請求項１３の当該単離された液体 Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン。
15. Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの純度がＨＰＬＣにより９８％よりも大きいことが特徴づけられた単離された液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む薬学的組成物。
16. 請求項１５の薬学的組成物であって、当該液体Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンがＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの純度がＨＰＬＣにより９９．８％よりも大きいことが特徴づけられた薬学的組成物。
17. 経口投与のために製剤化された請求項１５または１６の薬学的組成物。
18. 経皮用適用のための請求項１５または１６の薬学的組成物。
19. 経皮パッチの形態にある請求項１８の薬学的組成物。
20. ９８％よりも多くのＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む単離された液体Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを生産する方法であって、
    ａ）かなりの量の粗Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを蒸留装置の昇華貯蔵器に導入すること；
    ｂ）当該昇華貯蔵器を冷却し、当該昇華貯蔵器における真空度を増大すること；
    ｃ）当該Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを昇華し、当該昇華された形態から当該Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを再結晶化するために当該昇華貯蔵器を加熱すること；
    ｄ）昇華ヘッドからの再結晶化されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンと、加熱され液体に収集された当該昇華されたラサジニン塩基とを収集すること；および
    ｅ）当該液体ラサジリン塩基を溶媒と混合すること；
    を含む方法。
21. 請求項２０の方法であって、工程ａ）において、当該昇華貯蔵器が３５℃〜２００℃に加熱される方法。
22. 請求項２０または２１の方法であって、当該昇華貯蔵器が６０℃に加熱される方法。
23. 請求項２０〜２２の何れか１項に記載の方法であって、当該工程ｂ）において、当該昇華貯蔵器での圧力が２０ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒ以下である方法。
24. 請求項２３の方法であって、当該昇華貯蔵器での圧力が３ｍｂａｒまたは３ｍｂａｒ 以下である方法。
25. 請求項２０の方法であって、当該工程ｅ）において、当該溶媒が薬学的に許容可能な溶媒である方法。
26. 請求項２５の方法であって、当該薬学的に許容可能な溶媒がエタノール、ＰＥＧ、植物油またはグリセロールである方法。
27. 請求項２６の方法であって、当該溶媒がエタノールである方法。
28. ９８％よりも多くのＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む単離された液体Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダンを生産する方法であって、
    ａ）かなりの量の粗Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを蒸留装置に導入すること；
    ｂ）当該蒸留装置の真空度を増大すること；
    ｃ）当該Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを蒸発するために当該蒸留装置を加熱すること；
    ｄ）当該蒸留された液体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを収集すること；および
    ｅ）当該収集された液体Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを溶媒と混合すること；
    を含む方法。
29. 請求項２８の方法であって、工程ａ）において、当該蒸留装置が３５℃〜５５℃に加熱される方法。
30. 請求項２８または２９の方法であって、当該蒸留装置が４０℃に加熱される方法。
31. 請求項２８〜３０の何れか１項に記載の方法であって、工程ｂ）において、当該蒸留装置における圧力が２０ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒ以下である方法。
32. 請求項３１の方法であって、当該蒸留装置における圧力が３ｍｂａｒまたは３ｍｂａｒ以下である方法。
33. 請求項２８の方法であって、工程ｅ）において、当該溶媒が薬学的に許容可能な溶媒である方法。
34. 請求項３３の方法であって、当該薬学的に許容可能な溶媒がエタノールＰＥＧ ４００、植物油、またはグリセロールである方法。
35. 請求項３４の方法であって、当該溶媒がＰＥＧ ４００である方法。

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