KR20180026580A - 함량 균일성이 개선된 라사길린 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명에는 함량 균일성이 향상된 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염의 약제학적 제제, 이 조성물의 제조 방법 및 그들의 용도가 개시되어 있다.

Description

함량 균일성이 개선된 라사길린 제형{RASAGILINE FORMULATIONS OF IMPROVED CONTENT UNIFORMITY}
본 출원 전체에 걸쳐서 각종 간행물, 특허 공보 및 특허 공개 공보가 인용되어 있다. 이들 문헌의 개시 내용은 본 발명이 속하는 기술 분야의 상황을 더욱 충분히 기술하기 위해서 그들의 전문이 본 명세서에 참조로 반영된다.
본 발명은 예를 들어, 파킨슨병의 치료를 위해서 사용되는 효소 모노아민 옥시다제의 B-형태의 선택적인 비가역적 억제제인 거울상 이성질체 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단(이하, "R(+)PAI" 또는 "라사길린"이라고도 칭함)의 제형에 관한 것이다. 효소 모노아민 옥시다제는 본 명세서에서 MAO라 칭하고, 그의 B-형태는 MAO-B라 칭한다.
미국 특허 제5,532,415호는 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단, 그의 제제 및 그의 각종 약제학적으로 허용가능한 염을 개시하고 있다. 미국 특허 제 6,126,968호는 R(+)PAI를 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다. R(+)PAI 및 그의 염은 파킨슨병 및 각종 기타 증상을 치료하는 데 유용한 MAO-B의 선택적 억제제인 것으로 나타나 있다.
R(+)PAI에 대한 문제로서 이전에 확인된 것은 없지만, 약물 물질은 정제 블렌드 내의 약물 물질의 균질한 분포에 대해서 예를 들어 크기 및 형태로 인해 장해로 되는 입자로 구성될 수 있다. 이러한 약물 물질이 더 이상의 가공 없이 정제 제조에 사용된 경우, 그와 같이 제조된 정제는 함량 균일성이 부족하여 허용가능한 약물 함량을 갖지 못한다(예를 들어, 미국 특허 제5,622,720호 공보 참조). 불량한 함량 균일성은 생체이용률의 현저한 감소를 초래하는 것으로 밝혀져 있다. 또, 불량한 함량 균일성은 약물 물질의 양이 너무 높은 경우 독성을 일으킬 수도 있다.
생체이용률 및 안전성의 증가된 인식으로 인해, USP(the United States Pharmacopoeia: 미국 약전)와 같은 개요 승인 사항은 다단계 함량 균일성 시험을 수행하고, 이는 1) 활성 함량의 상대 표준 편차(relative standard deviation: RSD)가 6.0% 이하이고, 어떠한 수치도 85-115%를 벗어나지 않는 것을 확실하게 하기 위해 10개의 정제를 검정하는 것과; 2) 30개의 정제 모두에 대한 RSD가 7.8% 이하이고, 하나 보다 많은 수치가 85 내지 115%를 벗어나지 않으며, 어떠한 수치도 명시된 함량의 75 내지 125%를 벗어나지 않는 확실하게 하기 위해 20개 이상의 정제를 검정하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 소정의 입자크기분포가 R(+)PAI의 고형의 약제학적 조성물의 함량 균일성에 대해 유리한 효과를 가지는 것은 놀라운 발견이었다. 약품의 함량의 균일성을 더욱 크게 하기 위해서 밀링(milling)뿐만 아니라 기타 방법을 이용해서 R(+)PAI의 입자크기분포(이하 "PSD"라 약칭함)를 변경할 수 있다.
본 발명의 목적은 입자 크기를 감소시키기 위해 R(+) 입자를 밀링시키는 것을 포함하는, R(+)PAI를 함유하는 약품의 함량 균일성을 제공하는 데 있다.
본 발명은 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양이 250 미크론 미만의 크기를 갖는, R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염 입자의 혼합물을 제공한다.
본 발명은 또한 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자 크기를 250 미크론 미만의 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함하는 조성물의 제조방법을 제공한다.
도 1은 밀링 전의 R(+)PAI 메실산염 입자를 나타낸 사진이다. 이 현미경 사진은 파라핀 오일 현탁액으로서 제조되어 80× 배율로 촬영된 것이다.
도 2는 밀링 후의 R(+)PAI 메실산염 입자를 나타낸 사진이다. 이 현미경 사진은 파라핀 오일 현탁액으로서 제조되어 80× 배율로 촬영된 것이다.
본 발명은 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양이 250 미크론 미만의 크기를 갖는, R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염 입자의 혼합물을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양은 240 미크론 미만의 크기를 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양은 230 미크론 미만의 크기를 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양은 220 미크론 미만의 크기를 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양은 210 미크론 미만의 크기를 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양은 200 미크론 미만의 크기를 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 입자의 총 체적량의 적어도 90%는 6 미크론보다 큰 크기를 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 주석산염, 에실산염, 메실산염 또는 황산염이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 메실산염이다.
또, 본 발명은 소정량의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 입자 및 담체를 포함하는 고형 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 고형 조성물은 치료상 유효량의 상기 입자의 혼합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 입자의 혼합물 및 담체는 과립(granulate)을 구성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 고형 투약 형태이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 경구 투약 형태이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 정제이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 고형 투약 형태 간의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 함량의 상대 표준 편차(RSD)는 4% 미만이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 함량의 상대 표준 편차(RSD)는 3% 미만이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단염 함량의 상대 표준 편차(RSD)는 2% 미만이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 함량 균일성은 95% 내지 105%이다.
본 발명은 상기 조성물의 어느 것을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 앓고 있는 대상체의 치료 방법도 제공한다.
또, 본 발명은 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자 크기를 250 미크론 미만의 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함하는 조성물의 제조방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 입자 크기는 200 미크론 미만이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 감소시키는 단계는 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자의 분쇄를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 입자를 담체와 혼합하여 과립을 형성하는 단계를 더 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 과립의 블렌드 균일성은 90% 내지 110%이고, 상기 블렌드 균일성의 상대 표준 편차(RSD)는 2% 미만이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 블렌드 균일성은 95% 내지 105%이고, 상기 블렌드 균일성의 상대 표준 편차(RSD)는 2% 미만이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 입자 크기가 250 미크론 미만인 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자를 포함하는 과립을 고형 투약 형태로 압착하는 단계를 더 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 고형 투약 형태는 정제이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 고형 조성물의 제조 방법은
a) R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자의 배취(batch)를 분쇄하는 단계;
b) 상기 a) 단계의 생성물을 담체와 혼합해서 과립을 형성하는 단계;
c) 상기 과립의 블렌드 균일성을 결정하는 단계; 및
d) 상기 과립의 블렌드 균일성이 소정의 기준을 만족할 경우에만 상기 과립으로부터 조성물을 성형하여 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 소정의 기준은, 블렌드 균일성이 90% 내지 110%이고 상대 표준 편차가 2% 미만이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 소정의 기준은, 블렌드 균일성이 95% 내지 105%이고 상대 표준 편차가 2% 미만이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 성형 공정 c)는 고형 투약 형태의 제조를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 성형 공정 c)는 경구 투약 형태의 제조를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 정제이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 고형 투약 형태의 함량 균일성을 결정하는 단계를 더 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 함량 균일성이 소정의 기준을 만족시킬 경우에만 상기 고형 투약 형태를 허용가능한 조성물로서 규정하는(qualifying) 단계를 더 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 소정의 기준은 95% 내지 105%의 함량 균일성이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 소정의 기준은 4% 미만의 함량 균일성의 상대 표준 편차이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 소정의 기준은 3% 미만의 함량 균일성의 상대 표준 편차이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 소정의 기준은 2% 미만의 함량 균일성의 상대 표준 편차이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 c) 단계 후에, 상기 소정의 기준을 만족시키지 않는 소정의 배취 중의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자 크기를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 b) 단계는 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 감소시키는 단계는 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자를 밀링하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 전술한 어느 하나의 방법에 의해 제조된 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료상 유효량 포함하는 고형 약제학적 조성물을 제공한다.
또, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체의 파킨슨병을 치료하는 데 유효한 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병을 앓고 있는 대상체의 치료방법을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 단독으로 파킨슨병을 치료하는 데 이용될 수 있거나, 또는 대안적으로는 이들은 통상의 L-DOPA 치료에 대한 보조로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 다른 약물, 예컨대, 도파민 작용제, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 리수라이드(lisuride)뿐만 아니라, 카테콜아민 옥시다제 메틸 전이효소 억제제도 함께 병용 사용하는 파킨슨병의 치료 방법도 본 발명의 범위 내이다.
이러한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 함께 R(+)PAI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함할 수도 있다. 본 발명의 실시에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염으로서는 메실산염, 말레산염, 푸말산염, 주석산염, 하이드로브로마이드, 에실산염, p-톨루엔설폰산염, 벤조산염, 아세트산염, 인산염 및 황산염을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. R(+)PAI 염의 입자는 본 명세서에 있어서 "R(+)PAI 입자" 또는 활성 성분 또는 약물 물질이라 칭한다.
상기 조성물은 경구, 비경구, 직장 혹은 경피 방식으로 투여되는 약제로서 제조될 수 있다. 적절한 경구 투여 형태로는 정제, 압착 혹은 코팅 환제, 당의정, 세세(sachet), 경질 혹은 연질 젤라틴 캡슐, 설하 정제, 시럽 및 현탁액을 들 수 있고; 비경구 투여를 위해서는 본 발명은 수성 혹은 비수성 액제 혹은 유제를 포함하는 앰플 혹은 바이알을 제공하며; 직장 투여를 위해서는, 친수성 혹은 소수성 비히클을 가진 좌제가 제공되고; 국소 적용을 위해서는 연고를 들 수 있으며; 경피 전달을 위해서는 당업계에 공지된 적절한 전달 시스템이 제공된다.
본 발명의 경구 투약 형태를 조제하는 데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체예는 예를 들어 미국특허 제6,126,968호(Peskin et al.; 발행일: 2000년 10월 3일)에 기재되어 있다. 본 발명에 유용한 투약 형태를 제조하는 기술 및 조성물은 이하의 문헌에 기재되어 있다: 문헌[7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel , Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack PublishingCompany, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)].
정제는 적절한 바인더, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미료, 흐름유발제 및 용융 작용제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제 혹은 캡슐의 투약 단위 형태에서의 경구 투여를 위해서, 활성 약물 성분은 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 솔비톨, 미세결정성 셀룰로스 등의 경구용, 비독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 적절한 바인더로는 전분, 젤라틴, 천연당, 예컨데 글루코스 혹은 베타-락토스, 옥수수 전분, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아 고무, 트래거캔스 고무, 또는 알킨산 나트륨, 포비돈, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스 등을 들 수 있다. 이들 투약 형태에 사용되는 윤활제로는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨, 스테아르산, 스테아릴 푸말산 나트륨, 탤크 등을 들 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 고무, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
R(+)PAI는 경구 고형 투약 형태, 특히, 정제 형태로서 제형화되도록 의도되어 있다. 정제 형성은 가장 일반적으로는 다이 공동 내에 2개의 펀치에 의해 과립화된 분말 형태의 측량된 체적의 약품을 압축하는 것을 포함한다. 정제는 펀치 및 다이 공동의 크기 및 형상을 가정한다(문헌[Rudnic et al. Chpt. 45, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000)] 참조).
R(+)PAI의 형성 과정 동안 일어나는 주된 문제는 약품 함량의 균일성을 유지하기가 곤란하다는 점이었다. R(+)PAI의 단위 용량은 정제의 총 중량에 대해서 상당히 낮고, 즉, 전형적인 제형은 예를 들어 200 ㎎을 넘는 전체 중량을 가진 정제 중에 1 ㎎의 R(+)PAI로 구성되어 있었다. 그와 같이, 유동성 혹은 분리문제로 인한 R(+)PAI의 양에 있어서의 소량의 변동은 1㎎으로부터 큰 퍼센트 편차를 초래할 수 있었다.
이러한 문제의 다른 요인은 염 결정화로부터 기인하는 R(+)PAI 입자의 커다란 불규칙한 형상이다. 약물 물질이 통상 중량으로 계측되지만, 체적도 정제 형성 과정에서 중요한 역할을 한다. 그와 같이 커다란 불규칙한 형상의 입자는 쉽게 함량 균일성을 저감시킬 수 있다. 따라서, 입자 크기는 정제 함량의 균일성을 확보하기 위해서 저감되어 더욱 균일하게 되었다.
입자 크기의 감소는 분쇄, 또는 절삭, 치핑(chipping), 분쇄, 연마, 밀링, 미분화(micronizing) 및 분말화 중의 어느 하나 이상을 포함하는 입자의 크기를 감소시키는 기계적 처리를 통해 얻어진다. 통상적으로, 분쇄를 통해 입자크기를 감소시키는 가장 통상적인 동기화는 용해를 증가시키는 것이다. 작은 입자의 용해 속도는 약물 물질의 커다란 표면적이 액체 매질과 접촉하기 때문에 커다란 입자의 용해속도보다 통상 빠르다. 이 효과는 난용성 약물의 미분화 후 관찰되는 우수한 용해 속도에 의해 각광받고 있다(문헌[Abdou et al. Chpt. 35, Remington's, infra.] 참조). 따라서, 낮은 용해속도를 가진 약물을 조제할 경우, 용해를 증가시키기 위해 입자 크기를 감소시키고, 이에 따라 신속한 위장관 혹은 경구 흡수를 용이하게 하는 것이 바람직하다.
그러나, R(+)PAI 메실산염은 물에 신속하게 가용성이다(25℃에서 대략 617 ㎎/㎖). 이러한 신속한 용해 거동은 위장관 흡수 및 생체이용률과 관련된 문제를 최소화한다. 따라서, 용해도를 증가시키는 것은 R(+)PAI의 분쇄를 위한 동기화 인자는 아니다.
약물 물질이 이미 높은 용해도를 가진 그러한 경우에 있어서, 입자 크기 감소는 상책이 아니며 심지어 유해할 수 있다. 분쇄에 의해 표면적을 증가시키는 것은 활성의 분해 속도를 증가시킬 수 있다. 미국 특허 제6,126,968호에 개시된 바와 같이, R(+)PAI는 분해에 민감하다. 약물 물질은 또한 분쇄 동안 원치 않는 다형성 변환을 받을 수도 있다. 그 결과, 분쇄는 약물 물질의 효능 및 안전성에 영향을 미칠 수 있다.
분쇄의 단점은 단순한 낮은 요로 감염의 치료에서 사용되는 항균제인 나이트로푸란토인 약물에 의해 예시되어 있다. 그의 흡수속도는 결정 크기에 좌우된다. 거대결정 형태의 나이트로푸란토인은 용해속도 및 흡수 속도가 느리고, 낮은 혈청 농도를 산출하여, 미세결정 형태(Martindale)보다 소변 중의 피크 농도를 얻는 데 긴 시간이 걸린다. 그러나, 18년의 연구는 미세결정성 형태가 구토 및 위장관 문제 등의 부정적인 부작용("역효과")을 산출하는 것을 나타내고 있다. 이러한 부정적인 부작용은 거대결정성 형태 제형을 먹는 대상체에서는 발현되지 않았다(문헌[Brumfitt, W. and J. M. T. Hamilton-Miller, J. Antimicrobial Chemotherapy 42:363-371 (1998)] 참조).
분쇄가 용이하게 가용성인 R(+)PAI의 용해도를 증가시키는 데 불필요하다는 사실에도 불구하고, 분쇄를 통한 입자 크기의 감소가 정제의 함량 균일성을 향상시킨 것은 예기치 않은 발견이었다.
분쇄 방법은 융점, 취성(brittleness), 경도 및 수분 함량뿐만 아니라 초기 입자 크기 및 바람직한 입자 크기 등의 재료의 특성을 기초로 해서 결정된다(O' Conner et al. Chpt. 37, Remington's, infra.). 밀링은 약품의 함량 균일성을 제공하기 위해 PSD를 변경하는 데 적합하도록 결정되어 왔다.
많은 분석 기구는 PSD를 결정하는 데 유용할 수 있다. 초기의 개발 단계에서, PSD의 분석은 현미경 및 체 분석(sieve analysis)을 통해 수행되었다. 레이저 회절은 PSD를 측정하는 최종 분석 방법으로서 채택되었다. 커다란 입자가 주된 문제로 되었기 때문에, PSD의 중요 특징은 입자의 90 체적%가 발견되는 크기 이하의 크기(미크론)인 d(0.9) 및 입자의 10 체적%가 발견되는 크기 이하의 크기(미크론)인 d(0.1)이었다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "블렌드 균일성"이란 정제 제형 전에 R(+)PAI 입자를 포함하는 과립의 균일성을 의미하며, 하나의 샘플 또는 하나 이상의 샘플의 평균치를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "함량 균일성"이란 제형화 후 투약 형태, 예컨대 정제 간의 R(+)PAI 함량의 균질성을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "입자"란 R(+)PAI 화합물의 집합된 물리적 단위, 즉, R(+)PAI의 단편 혹은 알갱이를 의미한다. 예를 들어, 도 1 및 도 2는 다양한 R(+)PAI 입자의 사진을 제공한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "상대 표준 편차" 또는 "RSD"란 블렌드 균일성 또는 함량 균일성의 계측이 얼마나 정확한지, 즉, 각 개별의 단위가 그룹으로부터 얼마나 많이 벗어나는지를 나타내는 계측치를 의미한다.
실험적 상세
실시예 1
밀링 전의 R(+)PAI 메실산염 샘플은 각종 크기의 커다란 불규칙한 판형상 입자(도 1 참조)를 함유한다. 4개의 상이한 배취의 PSD는 밀링 전 및 밀링 후에 측정되었다. PSD는 매스터 사이저(Mastersizer) S 모델을 이용하여 말버른 레이저 회절을 사용해서 측정하였다. 레이저 회절은 광의 회절각이 입자크기에 반비례하는 사실에 의존한다. 입자의 성질은 구의 계측치로서 측정되어 해석된다(구는 하나의 유일한 개수로 기술될 수 있는 유일한 형태이다). 또한, 레이저 회절은 대략 체적 환산을 기초로 한 입자크기분포를 산출하고, 이에 따라 입자 크기의 결정치로부터 입자 계수치를 제거한다. 매스터사이저 S 모델은 단일 기술 및 단일 범위 설정치를 이용해서 입자를 계측한다.
표에 나타낸 수치들은 2개의 계측치의 평균치를 나타낸다. 각 계측치는 14 시간 위치에서 속도 제어되는 재순환 3분 후에 취하였다. 희석 매질은 n-헥세인 중의 1% 다이옥틸 설포숙신산 나트륨 용액이었다. 이 계측에 사용된 약물 물질의 농도는 0.05 체적% 내지 0.35 체적%였다. 이들 결과는 현미경 관측에 의해 확인되었다. 광학 현미경을 위해서, 희석된 혹은 희석되지 않은 유제 혹은 현탁액을 슬라이드 혹은 궤선 셀(ruled cell) 상에 장착하였다. 현미경 접안 렌즈를 마이크로미터에 끼움으로써, 입자의 크기를 추정할 수 있었다. 실험 결과는 하기 표 1에 표시되어 있다.
d(0.1)은 모집단의 체적분포로 10 %가 발견되는 크기 이하의 입자 크기(미크론)이고, d(0.9)는 모집단의 체적분포로 90 %가 발견되는 크기 이하의 입자 크기(미크론)이다.
밀링전 배취수/밀링후 배취수 D197/197 D297/297 D222/223 D211/212
밀링전 d(0.1) 21 20 18 104
밀링전 d(0.9) 443 386 573 598
밀링후 d(0.1) 14 11 10 16
밀링후 d(0.9) 168 160 156 189
결과:
실시예 1로부터, 약물 물질의 밀링이 PSD를 변화시키고, 이에 따라, 더 작은 입자가 얻어진 것은 명백하다.
실시예 2
실시예 1에서 사용된 방법에 의해 결정된 제어된 PSD를 가진 수개의 배취의 R(+)PAI를 이용해서, 이하의 공정에 따라 제형을 제조하였다:
Figure pat00001
윤활제를 제외한 모든 부형제를 R(+)PAI 메실산염과 혼합하고, 혼합하는 동안 물을 첨가하였다. 이 과립이 균질화된 경우, 유동상 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 이어서 진동 과립기에서 밀링하였다. 다음에, 텀블러 블렌더를 이용해서 윤활된 블렌드를 제조하였다. 그 후, 이 혼합물을 210.0 g으로 칭량된 정제로 압착시켰다.
정제의 평균 블렌드 균일성 및 함량 균일성을 구하였다. 상기 과립의 각 배취의 평균 블렌드 균일성은, 샘플 내 활성 성분의 양을 측정하기 위해 HPLC 분석을 수행하는 최종 블렌드(정제전)의 각 배취의 상부층, 중간층 및 하부층을 대표하는 10개의 샘플을 취하여, 각 샘플 내 활성 성분의 양을 활성 성분의 표지된 양과 비교함으로써 구하였다. 다음에, 표준 편차 및 상대 표준 편차는 이하의 식에 따라 구하였다:
Figure pat00002
식 중, s는 표준 편차; RSD는 상대 표준 편차; x1, x2, x3 ... xn은 각 샘플에 있어서의 약물 물질의 표지량의 백분율로서 표현된 시험 샘플의 개별의 양; X(위에 줄표 넣은 것)는 각 샘플에 있어서의 약물 물질의 표지량의 백분율로서 표현된 시험된 샘플로부터 얻어진 값의 평균치; n은 시험된 단위의 수이다.
정제의 함량 균일성은 10개의 랜덤한 정제를 이용해서 HPLC 분석을 수행하여 각 정제 중의 활성 성분의 양을 측정하고, 각 정제 중의 활성 성분의 양을 표지된 양의 활성 성분의 양과 비교함으로써 구하였다. 표준 편차와 상대 표준 편차는 전술한 바와 같이 구하였다.
d(0.1) 및 d(0.9)는 실시예 1에서와 마찬가지로 구하였다. 그 결과는 하기 표 2에 표시되어 있다.
약물 물질 배취 번호 100 200 300 400
약품 배취 번호 021 022 023 063
d(0.1)(미크론) 12.5 12.9 12.1 12.1
d(0.9)(미크론) 190.3 111.9 121.0 121.0
블렌드 균일성/RSD(%) 98.2/1.7 99.8/0.8 98.7/1.1 98.1/0.7
함량 균일성/RSD(%) 99.3/1.6 99.0/1.4 98.6/1.3 100.6/1.2
결과:
시험된 배취의 함량 균일성의 범위는 98.6% 내지 100.6%였다. RSD(상대 표준 편차, 평균치의 백분율로서 표현됨)는 정제의 모든 배취에 대해서 2.0% 미만이었고, 이것은 정제의 균일성이 각 정제의 활성 성분이 소량임에도 불구하고 높은 것을 나타내었다. 그와 같이, 이들 결과는 USP 함량 균일성 시험의 제1 단계에 의해 설정된 허용 기준을 통과하였다.

Claims (25)

  1. 치료상 유효량의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자의 혼합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 고형 조형물로서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자의 혼합물은 입자 크기 분포(particle size distribution)를 가지되, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양은 200 미크론 미만인 입자 크기를 가지고, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자 혼합물의 총 체적량의 적어도 90%는 6 미크론 보다 큰 입자 크기를 가지며, 상기 입자 크기 분포는 d(0.9) 및 d(0.1) 값에 의해 결정되는 것으로서 상기 입자를 밀링함으로써 얻어지고, 상기 입자 크기는 레이저 회절을 이용하여 측정되는 것인, 고형 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 고형의 투약 형태인 것인 고형 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 경구 투약 형태인 것인 고형 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 경구 투약 형태는 정제인 것인 고형 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 고형 투약 형태 간의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 함량의 상대표준편차(relative standard deviation: RSD)가 4% 미만인 것인 고형 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 상대표준편차는 3% 미만인 것인 고형 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 상대표준편차는 2% 미만인 것인 고형 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 함량 균일성이 95% 내지 105%인 것인 고형 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 파킨슨병을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 것인 고형 조성물.
  10. 제1항의 고형 조성물을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하되, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양은 200 미크론 미만인 입자 크기를 가지고, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자 혼합물의 총 체적량의 적어도 90%는 6 미크론 보다 큰 입자 크기를 갖도록 하고, 상기 입자 크기는 레이저 회절을 이용하여 측정되는 것인 고형 조성물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 입자크기를 감소시키는 단계는 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자의 분쇄를 포함하는 것인, 고형 조성물의 제조방법.
  12. 제10 또는 제11항에 있어서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자를 담체와 혼합하여 과립을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 고형 조성물의 제조방법.
  13. 고형 조성물의 제조방법으로서,
    a) R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자의 배취(batch)를 분쇄하는 단계로서, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자의 크기를 감소시킴으로서 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자의 총 체적량의 90%를 초과하는 양은 200 미크론 미만인 입자 크기를 가지고, 상기 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자 혼합물의 총 체적량의 적어도 90%는 6 미크론 보다 큰 입자 크기를 갖도록 하는 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염 입자의 분쇄 단계;
    b) 상기 a) 단계의 생성물을 담체와 혼합하여 과립을 형성하는 단계;
    c) 상기 과립의 블렌드 균일성을 결정하는 단계; 및
    d) 상기 과립의 블렌드 균일성이 소정의 기준을 만족할 경우에만 상기 과립으로부터 상기 고형 조성물을 성형하는 단계를 포함하되, 상기 입자 크기는 레이져 회절을 이용하여 측정하는, 고형 조성물의 제조방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 과립의 블렌드 균일성이 90% 내지 110%이고, 상기 블렌드 균일성의 상대표준편차(RSD)는 2% 미만인 것인, 고형 조성물의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 블렌드 균일성이 95% 내지 105% 이고, 상기 블렌드 균일성의 상대표준편차(RSD)는 2% 미만인 것인, 고형 조성물의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 성형 d)단계는 고형 투약 형태를 제조하는 것을 포함하는, 고형 조성물의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 성형 d)단계는 경구 투약 형태를 제조하는 것을 포함하는, 고형 조성물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 경구 투약 형태는 정제(tablet)인, 고형 조성물의 제조방법.
  19. 제17 또는 제 18항에 있어서, 상기 고형 투약 형태의 함량 균일성을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 고형 조성물의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 함량 균일성이 소정의 기준을 만족시킬 경우에만 상기 고형 투약 형태를 허용가능한 조성물로서 규정하는 단계를 추가로 포함하는 고형 조성물의 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 소정의 기준은 95% 내지 105%의 함량 균일성인 고형 조성물의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 소정의 기준은 함량 균일성의 상대 표준 편차가 4% 미만인 고형 조성물의 제조방법.
  23. 제13항에 있어서, 상기 c) 단계 후에, 상기 소정의 기준을 만족시키지 않는 소정의 배취의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염의 입자 크기를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 고형 조성물의 제조방법.
  24. 제13항에 있어서, 상기 b) 단계는 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염의 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는 고형 조성물의 제조방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 감소시키는 단계는 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자를 밀링하는 단계를 포함하는 고형 조성물의 제조방법.
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