BRPI0608209A2 - mistura de partìculas, composição sólida, método para tratamento de um paciente com mal de parkinson, processo para preparação de uma composição, e, composição farmacêutica sólida - Google Patents

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Abstract

MISTURA DE PARTìCULAS, COMPOSIçãO SóLIDA, MéTODO PARA TRATAMENTO DE UM PACIENTE COM MAL DE PARKINSON, PROCESSO PARA PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA SóLIDA São divulgadas preparações farmacêuticas de sais de R (+) -N-propargil- 1 -aminoindano tendo uniformidade de conteúdo melhorada, processos para preparação das composições, e seus usos.

Description

"MISTURA DE PARTÍCULAS, COMPOSIÇÃO SÓLIDA, MÉTODOPARA TRATAMENTO DE UM PACIENTE COM MAL DE PARKINSON,PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO, E,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA"
Neste pedido há referências de várias publicações, pedidos depatente publicados, e patentes publicadas. As divulgações destas publicaçõesem sua totalidade são incorporados por referência neste pedido para descrevermais completamente o estado da arte ao qual pertence esta invenção.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a formulações do enantiômero
R(+) -N-propargil-l-aminoindano (referido aqui como R(+) PAI ourasagilina) que é um inibidor seletivo irreversível da forma B da enzimamonoamina oxidase usado, por exemplo, para o tratamento do mal deParkinson. A enzima monoamina oxidase é aqui referida como MAO e aforma B da mesma como MAO-B.
Fundamentos da invenção
Patente US Número 5.532.415 divulga R(+)-N- propargil-1-aminoindano, sua preparação, e vários sais farmaceuticamente aceitáveis domesmo. Patente US Número 6.126.968 divulga composições farmacêuticascontendo R(+)PAI. R(+)PAI e sais do mesmo mostraram ser inibidoresseletivos de MAO-B, úteis no tratamento de mal de Parkinson e várias outrascondições.
Embora não previamente identificado como problema paraR(+)PAI, um medicamento pode ser composto de partículas que nãopermitem, devido ao tamanho e formato, por exemplo, uma distribuiçãohomogênea do medicamento em uma combinação de comprimido. Se essemedicamento, sem processamento adicional, fosse usado na fabricação decomprimidos, os comprimidos assim produzidos não possuiriam uniformidadeno conteúdo e não possuiriam teor de medicamento adequado (por exemplo,Patente US No. 5 622 720). Uniformidade de teor deficiente mostrou causarmarcada redução de biodisponibilidade. Uniformidade de conteúdo deficientepode também causar toxicidade, se o montante de medicamento for altodemais.
Devido a crescente preocupação com biodisponibilidade esegurança, autoridades como a United States Pharmacopoeia (USP)implementaram um teste de uniformidade de conteúdo multiestágios, queinclui: 1) testar dez comprimidos para assegurar que o desvio padrão relativo(relative standard deviation (RSD)) do conteúdo de ativo seja menor ou igual6,0 % e nenhum valor esteja fora da faixa 85-115%; e 2) testar mais 20comprimidos para assegurar que o RSD para todos os trinta comprimidos sejainferior ou igual a 7,8%, não mais que um valor esteja fora da faixa de 85-115% e nenhum valor esteja fora da faixa de 75-125 % do conteúdo indicado.
Sumário da invenção
De acordo com a invenção foi surpreendentemente verificadoque certas distribuições de tamanho de partícula possuem um efeito benéficona uniformidade de conteúdo de composições farmacêuticas sólidas deR(+)PAI. Moagem, bem como outros métodos, podem ser usados para alterara distribuição do tamanho de partícula (particle size distribution (a partirdaqui "PSD")) de R(+)PAI para prover maior uniformidade de conteúdo domedicamento.
O objetivo da presente invenção é prover uniformidade deconteúdo de medicamentos contendo R(+)PAI, incluindo moagem departículas R(+) para reduzir o tamanho de partícula.
A presente invenção fornece uma mistura de partículas de umsal farmaçeuticamente aceitável de R (+) -N-propargil-1- aminoindano, emque mais de 90 % do montante total por volume de partículas de sal R(+) -N-propargil-1-aminoindano possui um tamanho de menos de 250 mícrons.
A presente invenção também provê um processo para preparode uma composição que inclui reduzir o tamanho de partícula de um salfarmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-1- aminoindano a umtamanho de partícula de menos de 250 mícrons.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra partículas de mesilato de R(+)PAI antes damoagem. A micrografia foi preparada como uma suspensão de óleo parafínicoe obtida com uma ampliação de 80X.
A Figura 2 mostra partículas de mesilato de R(+)PAI apósmoagem. A micrografia foi preparada como uma suspensão de óleo parafínicoe obtida com uma ampliação de 80X.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção fornece uma mistura de partículas de umsal farmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-1- aminoindano, emque mais de 90 % do montante total por volume de partículas de sal R (+) -N-propargil-1 -aminoindano possuem um tamanho inferior a 250 mícrons.
Em um outro modo de realização mais de 90% do montantetotal por volume das partículas de sal de R (+) -N-propargil-1-aminoindanopossuem um tamanho inferior a 240 mícrons.
Em um outro modo de realização mais de 90% do montantetotal por volume das partículas de sal de R (+) -N-propargil-1-aminoindanopossuem um tamanho inferior a 230 mícrons.
Em um outro modo de realização mais de 90% do montantetotal por volume das partículas de sal de R (+) -N-propargil-1-aminoindanopossuem um tamanho inferior a 220 mícrons.
Em um outro modo de realização mais de 90% do montantetotal por volume das partículas de sal de R (+) -N-propargil-1-aminoindanopossuem um tamanho inferior a 210 mícrons.
Em um outro modo de realização mais de 90% do montantetotal por volume das partículas de sal de R (+) -N-propargil-1-aminoindanopossuem um tamanho inferior a 200 mícrons.
Em um outro modo de realização mais de 90% do montantetotal por volume das partículas de sal de R (+) -N-propargil-l-aminoindanopossuem um tamanho superior a 6 mícrons.
Em um outro modo de realização, o sal farmaceuticamenteaceitável é sal tartarato, esilato, mesilato, ou sulfato.
Em um outro modo de realização, o sal farmaceuticamenteaceitável é sal mesilato.
A presente invenção também provê uma composição sólidacontendo um montante de partículas de sal de R (+) -N-propargil-l-aminoindano e um carreador.
Em um outro modo de realização, a composição sólida incluium montante terapeuticamente eficaz da mistura de partículas com umcarreador.
Em um outro modo de realização, a mistura de partículas como carreador constitui um granulado.
Em um outro modo de realização, a composição está em formade dosagem sólida.
Em um outro modo de realização, a composição está em formade dosagem oral.
Em um outro modo de realização, a forma de dosagem oral éum comprimido.
Em um outro modo de realização, o desvio padrão relativo(RSD) do conteúdo de sal de R (+) -N-propargil-l-aminoindano entre asformas de dosagem sólidas é inferior a 4 %.
Em um outro modo de realização, o desvio padrão relativo(RSD) do conteúdo de sal de R (+) -N-propargil-l-aminoindano é inferior a 3 %.
Em um outro modo de realização, o desvio padrão relativo(RSD) do conteúdo de sal de R (+) -N-propargil-l-aminoindano é inferior a 2 %.
Em um outro modo de realização, a uniformidade de conteúdofica entre 95 % e 105 %.
A presente invenção também fornece um método detratamento de um paciente com mal de Parkinson compreendendo administrao pacientes qualquer uma das composições acima.
A presente invenção também fornece um processo parapreparação de uma composição que inclui reduzir o tamanho de partícula deum sal farmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-1- aminoindano aum tamanho de partícula inferior a 250 mícrons.
Em um outro modo de realização, o tamanho de partícula éinferior a 200 mícrons.
Em um outro modo de realização, a etapa de redução incluicominuição das partículas do sal farmaceuticamente aceitável de R (+) -N-propargil-1 -aminoindano.
Em um outro modo de realização, o processo inclui misturarainda as partículas de R (+) -N-propargil-l-aminoindano com um carreadorpara formar um granulado.
Em um outro modo de realização, a uniformidade dacombinação do granulado fica entre 90 % e 110 % e o desvio padrão relativo(RSD) da uniformidade da combinação é inferior a 2 %.
Em um outro modo de realização, a uniformidade dacombinação fica entre 95 % e 110 % e o desvio padrão relativo (RSD) dauniformidade da combinação é inferior a 2 %.
Em um outro modo de realização, o processo incluiadicionalmente comprimir o granulado contendo partículas de um salfarmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-1- aminoindano tendo umtamanho de partícula inferior a 250 mícrons em uma forma de dosagemsólida.
Em um outro modo de realização, a forma de dosagem sólida éum comprimido.
Em um outro modo de realização, o processo para preparaçãode uma composição sólida inclui:
a) submeter uma batelada de partículas de um salfarmaceuticamente aceitável de R(+)-N- propargil-l-aminoindano acominuição;
b) misturar o produto da etapa a) com um carreador paraformar um granulado;
c) determinar a uniformidade de combinação do granulado; e
d) formar a composição a partir do granulado somente se auniformidade de combinação do granulado satisfizer critériospredeterminados, para preparação da composição.
Em um outro modo de realização, os critérios predeterminadossão uniformidade de combinação entre 90 % e 110 % e um desvio padrãorelativo inferior a 2 %.
Em um outro modo de realização, os critérios predeterminadossão uniformidade de combinação entre 95 % e 105 % e um desvio padrãorelativo inferior a 2 %.
Em um outro modo de realização, a etapa de formação c)inclui a preparação de uma forma de dosagem sólida.
Em um outro modo de realização, a etapa de formação c)inclui a preparação de uma forma de dosagem oral.
Em um outro modo de realização, a forma de dosagem oral éum comprimido.
Em um outro modo de realização, o processo incluiadicionalmente determinar a uniformidade de conteúdo da forma de dosagemsólida.Em um outro modo de realização, o processo incluiadicionalmente uma etapa de qualificação da forma de dosagem sólida comouma composição aceitável somente se a uniformidade de conteúdo satisfizerum critério predeterminado.
Em um outro modo de realização, o critério predeterminado éuma uniformidade de conteúdo entre 95 % e 105 %.
Em um outro modo de realização, o critério predeterminado éo de um desvio padrão relativo da uniformidade de teor inferior a 4%.
Em um outro modo de realização, o critério predeterminado éo de um desvio padrão relativo da uniformidade de teor inferior a 3 %.
Em um outro modo de realização, o critério predeterminado éo de um desvio padrão relativo da uniformidade de teor inferior a 2%.
Em um outro modo de realização, o processo incluiadicionalmente, após a etapa c), uma etapa de redução do tamanho departículas do sal farmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-1-aminoindano de qualquer batelada que não satisfaça os critériospredeterminados.
Em um outro modo de realização, a etapa b) inclui reduzir otamanho de partículas do sal farmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-l-aminoindano.
Em um outro modo de realização, a etapa de redução inclui amoagem das partículas do sal farmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-1 -aminoindano.
A presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica sólida contendo um montante terapeuticamente eficaz de um salfarmaceuticamente aceitável de R (+) -N-propargil-1 - aminoindano preparadopor quaisquer dos processos acima.
A presente invenção também fornece um método detratamento de um paciente com mal de Parkinson compreendendo aadministração ao paciente da composição farmacêutica da presente invençãoem um montante eficaz para tratar o mal de Parkinson no paciente.
As presentes composições farmacêuticas podem ser usadassozinhas para tratar o mal de Parkinson, ou alternativamente, podem serusadas como um adjunto aos tratamentos de L-DOPA convencionais.
Métodos de tratamento de mal de Parkinson que combinam ouso das presentes composições farmacêuticas com outros medicamentos,como agonistas de dopamina, bromocriptina, pergolida, lisurida, bem comoinibidores de catecolamina oxidase metil transferase também são incluídos noescopo da presente invenção.
Tais composições podem conter o composto R(+)PAI ou saisde adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, junto comcarreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Na prática destainvenção, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a,sais mesilato, maleato, fumarato, tartarato, bromidrato, esilato, p-toluenossulfonato, benzoato, acetato, fosfato e sulfato. Partículas de sais deR(+)PAI são aqui referidos como "partícula de R(+)PAI particle" ouingrediente ativo ou medicamento.
As composições podem ser preparadas como medicamentos aserem administrados oralmente, parenteralmente, retalmente outransdermicamente. Formas adequadas para administração oral incluemcomprimidos, pílulas prensadas ou revestidas, drágeas, sachês, cápsulas degelatina duras ou macias, comprimidos sublinguais, xaropes e suspensões;para administração parenteral a invenção fornece ampolas ou pequenosfrascos que incluem uma solução ou emulsão aquosa ou não aquosa; paraadministração retal são fornecidos supositórios com veículos hidrofílicos ouhidrofóbicos; e para aplicação tópica como pomadas e transferênciatransdérmica são fornecidos sistemas de transferência adequados conhecidosna arte.Exemplos específicos de carreadores e excipientesfarmacêuticos aceitáveis que podem ser usados para formular formas dedosagem oral da presente invenção são descritos, por exemplo, na Patente USNo. 6 126 968 a Peskin et al., emitida em 3 de outubro de 2000. Técnicas ecomposições para preparação de formas de dosagem úteis na presenteinvenção são descritas nas seguintes referências: 7 Modern Pharmaceutics,Capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical DosageForms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction toPharmaceutical Dosage Forms 2- Edição(1976); Remington1S PharmaceuticalSciences, 17â Edição (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985);Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds.,1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton,Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61(Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (EllisHorwood Books in the Biological Sciences. Series in PharmaceuticalTechnology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); ModernPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S.Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
Comprimidos podem conter aglutinantes, lubrificantes,desintegrantes, colorantes, flavorizantes, agentes indutores de fluxo, e agentesde fusão adequados. Por exemplo, para administração oral na forma dedosagem unitária de um comprimido ou cápsula, o componente medicamentoativo pode ser combinado com um carreador oral, inerte, não tóxico,farmaceuticamente aceitável como lactose, gelatina, ágar, amido, sacarose,glicose, metil celulose, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol,celulose microcristalina e similares. Aglutinantes adequados incluem amido,gelatina, açúcares naturais como glicose ou beta-lactose, amido de milho,gomas naturais e sintéticas como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio,povidona, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares.Lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio,estearato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, ácidoesteárico, estearil fumarato de sódio, talco e similares. Desintegrantesincluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana,croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico e similares.
R(+)PAI é projetado para ser formulado como uma forma dedosagem sólida oral, especificamente forma de comprimido. Formação decomprimido mais comumente envolve compressão de um volume medido domedicamento, em forma de pó granulado, por dois punções dentro de umacavidade de matriz. O comprimido assume o tamanho e formato dos punçõese da cavidade da matriz. (Rudnic et al. Capítulo 45, Remington1SPharmaceutical Sciences, 20- Edição, Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore, Md. (2000))
Uma preocupação importante que surgiu durante o processo deformulação para [R(+)PAI foi a dificuldade de manter a uniformidade deconteúdo do medicamento. O montante de dosagem unitária de (+)PAI ébastante baixo com relação ao peso total do comprimido; uma formulaçãotípica, por exemplo consistiu de 1 mg de R(+)PAI em um comprimido compeso total superior a 200 mg. Assim, uma pequena flutuação no montante deR(+)PAI devido a problemas de escoabilidade ou segregação poderiamresultar em um grande desvio percentual de 1 mg.
Outra causa para tal preocupação é o formato grande eirregular de partículas de R(+)PAI que resulta da cristalização do sal. Emborao medicamento seja normalmente medido por peso, volume tambémdesempenha um papel importante durante o processo de formação docomprimido. Assim, partículas grandes e de formato irregular podemfacilmente reduzir a uniformidade do conteúdo. Tamanho de partícula,portanto, foi reduzido e tornado mais uniforme para assegurar a uniformidadedo conteúdo do comprimido.
Redução do tamanho de partícula é obtida por cominuição, oupor um processo mecânico de redução de tamanho de partículas que inclui umou mais entre processos de corte, lascagem, esmagamento, esmerilhamento,moagem, micronização, e trituração. Comumente, a motivação mais comumpara reduzir o tamanho de partícula via cominuição é aumentar a dissolução.A taxa de dissolução de partículas pequena é usualmente mais rápida do que ade grandes partículas porque uma área superficial maior do medicamento estáem contato com o meio líquido. Este efeito pode ser ressaltado pela taxa dedissolução superior observada após micronização de medicamentos poucossolúveis. (Abdou et al. Capítulo. 35, Remington's, infra.). Assim, quando daformulação de um medicamento com baixa taxa de dissolução, é desejávelreduzir o tamanho de partícula para aumentar a dissolução e, assim, facilitar arápida absorção gastrointestinal ou oral.
Mesilato de R(+)PAI, entretanto, é prontamente solúvel emágua (aproximadamente 617 mg/mL a 25°C). Tal comportamento dedissolução rápida minimiza preocupações relacionadas a absorçãogastrointestinal e biodisponibilidade. Assim, solubilidade crescente não é umfator motivador para cominuição de R(+)PAI.
Nesses casos quando medicamentos já possuem altasolubilidade, redução de tamanho de partícula pode ser desaconselhável e atéprejudicial. Area superficial aumentada por cominuição pode aumentar astaxas de degradação da substância ativa. Como discutido na Patente US No.6.126.968, R(+)PAI é susceptível a degradação. Medicamentos podemtambém sofrer transformação polimórfica indesejada durante a cominuição.
Em resultado disso, cominuição pode afetar a eficácia e segurança de ummedicamento.A desvantagem da cominuição é ilustrada pelo medicamentoNitrofurantoína, um medicamento antibacteriano usado no tratamento deinfecções não complicadas do trato urinário inferior. Sua taxa de absorçãodepende do tamanho do cristal. A forma macrocristalina de Nitrofurantoínapossui taxas de dissolução e de absorção mais lentas, produz concentrações nosoro mais baixas e leva mais tempo para atingir concentração de pico na urinado que a forma microcristalina (Martindale). Entretanto, um estudo de 18anos mostrou que a forma microcristalina produz efeitos colaterais negativos("eventos adversos") como náusea e problemas gastrointestinais. Tais efeitoscolaterais negativos não se manifestaram em pacientes que tomaram umaforma de dosagem macrocristalina. (Brumfitt, W. e J. Μ. T. Hamilton-Miller3J. Antimicrobial Chemotherapy 42:363-371 (1998))
A despeito do fato que a cominuição é desnecessária paraaumentar a solubilidade de R(+)PAI prontamente solúvel, foiinesperadamente verificado que a redução do tamanho de partícula, viacominuição, melhorou a uniformidade de conteúdo do comprimido.
Um método para cominuição é determinado com base emcaracterísticas do material, como tamanho inicial de partícula e tamanhodesejado de partícula, bem como ponto de fusão, fragilidade, dureza, e teor deumidade (O' Conner et al. Capítulo. 37, Remington's, infra.).Foi determinadoque moagem é adequada para alterar a PSD de R(+)PAI para proveruniformidade de conteúdo do produto de medicamento.
Muitas ferramentas analíticas são disponíveis para determinara PSD. No primeiro estágio de desenvolvimento, a análise da PSD foirealizada através de análise microscópica e de peneira. Difração de laser foiescolhido como o método analítico final para medição da PSD. Pelo fato damaior preocupação serem as grandes partículas, as características importantesda PSD foram o d(0,9), que é o tamanho, em mícrons, abaixo do qual 90 %das partículas em volume são encontradas, e o d(0,l), que é o tamanho, emmícrons, abaixo do qual 10 % das partículas em volume são encontradas.
"Uniformidade de combinação", neste contexto, refere-se àhomogeneidade de granulado incluindo partículas de R(+)PAI antes daformulação do comprimido, e pode representar uma amostra ou a média demais de uma amostra.
"Uniformidade de conteúdo", neste contexto, refere-se àhomogeneidade do conteúdo de R(+)PAI entre as formas de dosagem, porexemplo, comprimidos, após a formulação.
"Partícula", neste contexto, refere-se a uma unidade físicaagregada do composto R(+) PAI, isto é, um pedaço ou grão do R(+) PAI. Porexemplo, as Figuras 1 e 2 fornecem representações fotográficas de váriaspartículas de R(+) PAI.
"Desvio padrão relativo" ou "RSD," neste contexto, refere-se auma medida de quão precisa cada medição da uniformidade de combinaçãoou da uniformidade de conteúdo é, isto é, quanto cada unidade individual sedesvia do grupo.
Detalhes Experimentais
Exemplo 1
Amostras de mesilato de R(+)PAI antes da moagem contêmpartículas grandes, irregulares, em forma de chapa de vários tamanhos (VerFigura 1). PSDs de quatro bateladas diferentes foram medidas antes damoagem e após a moagem. As PSDs foram medidas usando Difração deLaser em equipamento Malvern, usando o modelo Mastersizer S. Difração delaser se baseia no fato de que ângulo de difração de luz é inversamenteproporcional ao tamanho de partícula. Propriedades de partículas são medidase interpretadas como medições de uma esfera (uma esfera sendo o únicoformato que pode ser descrito por um único número). Além disso, difração delaser calcula uma distribuição de tamanho de partícula com base em volume,eliminando assim contagem de partículas da determinação do tamanho departícula. O modelo Masterizer S mede partículas usando uma técnica única eum único ajuste de faixa.
Os valores da tabela representam médias de duas medições.Cada medição foi feita após 3 minutos de recirculação com o controle develocidade na posição 14 horas. O meio de diluição foi solução a 1% dedioctil sulfosuccinato de sódio em n-hexano. A concentração de medicamentousada nas medições ficou entre 0,05 % e 0,35 % em volume. Os resultadosforam confirmados com observação ao microscópio. Para microscopia óptica,uma emulsão ou suspensão, diluída ou não diluída, foi montada em um cursorou uma célula com marcações. A ocular do microscópio foi equipada com ummicrômetro com o qual pode ser estimado o tamanho das partículas. Osresultados do experimento são mostrados na Tabela 1.
D (0,1) é o tamanho de partícula, em mícrons, abaixo do qual10 % em volume da distribuição da população é encontrada, e d(0,9) é otamanho de partícula, em mícrons, abaixo do qual 90 % em volume dadistribuição da população é encontrada
Tabela 1
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Resultados:
Observando o Exemplo 1 é evidente que a moagem domedicamento altera a PSD sendo obtidas partículas menores.
Exemplo 2
Foram preparadas formulações de acordo com o processo a
seguir, usando várias bateladas de R(+)PAI com PSD controlada determinadapelo método usado no Exemplo 1:
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
Todos os excipientes exceto os lubrificantes foram misturadoscom mesilato de R(+) PAI, sendo adicionada água durante a mistura. Quandoo granulado ficou homogêneo, este foi seco em um secador de leitofluidizado. O granulado seco foi, então, moído em um granulador oscilante.
Uma combinação lubrificada foi então, preparada usando um misturador detombamento. A mistura foi, então, prensada em comprimidos pesando 210,0g. Uniformidade média da combinação e uniformidade de conteúdo doscomprimidos foram determinadas. Uniformidade média da combinação decada batelada do granulado foi determinada tomando 10 amostras querepresentam as camadas superior, média e inferior de cada batelada dacombinação final (antes da fabricação dos comprimidos) fazendo um teste deHPLC para medir o montante de ingrediente ativo das amostras, ecomparando o ingrediente ativo de cada amostra com o montante deingrediente ativo do rótulo. O desvio padrão e desvio padrão relativo foram,então determinados de acordo com as seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Nas fórmulas acima, s é o desvio padrão; RSD é o desviopadrão relativo; Χι, X2, X3... xn são montantes individuais das amostras testadasexpressos como percentagens do montante de medicamento especificado norótulo de cada amostra; X (bar) é a média dos valores obtidos a partir dasamostras testadas, expressa como percentagem do montante de medicamentodo rótulo em cada amostra; e η é o número de unidades testadas.
A uniformidade de conteúdo dos comprimidos foi determinadausando 10 comprimidos aleatórios, realizando um teste de HPLC para medir omontante de ingrediente ativo de cada comprimido, e comparando o montantede ingrediente ativo de cada comprimido com o montante de ingrediente ativoindicado no rótulo. O desvio padrão e o desvio padrão relativo foramdeterminados como acima.
d(0,l) e d(0,9) foram determinados como no exemplo 1. Osresultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Resultados:
Uniformidade de conteúdo das bateladas testadas ficaram nafaixa de 98,6 % a 100,6 %. RSD (desvio padrão relativo, expresso como umapercentagem da média) foi inferior a 2,0 % para todas as bateladas decomprimidos, indicando que a uniformidade de comprimidos era alta adespeito da pequena quantidade de ingrediente ativo em cada comprimido.
Assim, estes resultados passariam nos critérios de aceitação fixados peloprimeiro estágio do teste de uniformidade de conteúdo USP.

Claims (41)

1. Mistura de partículas de um sal farmaceuticamente aceitávelde R(+) -N-propargil-l-aminoindano, caracterizada pelo fato de que mais de-90 % do montante total em volume de partículas de sal de R (+) -N-propargil--1 -aminoindano possui um tamanho inferior a 250 mícrons.
2. Mistura de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelofato de que mais de 90 % do montante total em volume de partículas de sal deR (+) -N-propargil-l-aminoindano possui um tamanho inferior a 220 mícrons.
3. Mistura de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelofato de que mais de 90 % do montante total em volume de partículas de sal deR (+) -N-propargil-l-aminoindano possui um tamanho inferior a 200 mícrons.
4. Mistura de acordo com quaisquer das reivindicações 1-3,caracterizada pelo fato de que pelo menos 90 % do montante total em volumede partículas de sal de R (+) -N-propargil-l-aminoindano possui um tamanhosuperior a 6 mícrons.
5. Mistura de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4,caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é saltartarato, esilato, mesilato, ou sulfato.
6. Mistura de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelofato de que o sal farmaceuticamente aceitável é sal mesilato.
7. Composição sólida, caracterizada pelo fato de que contémum montante da mistura de partículas como definido em quaisquer dasreivindicações 1-6 e um carreador.
8. Composição sólida de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que contém um montante terapeuticamente eficazda mistura de partículas e um carreador farmaceuticamente aceitável.
9. Composição sólida de acordo com quaisquer dasreivindicações 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a mistura de partículas eo carreador formam um granulado.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que está em forma de dosagem sólida.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que está em forma de dosagem oral.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral é um comprimido.
13. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10-12, caracterizada pelo fato que o desvio padrão relativo(RSD) do conteúdo de sal de R(+)-N- propargil-l-aminoindano entre asformas de dosagem sólidas é inferior a 4 %.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato que o desvio padrão relativo (RSD) do conteúdo de salde R(+) -N-propargil-1- aminoindano é inferior a 3 %.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o desvio padrão relativo (RSD) do conteúdo desal de R(+) -N-propargil-1- aminoindano é inferior a 2 %.
16. Composição de acordo com quaisquer das reivindicações-10-15, caracterizada pelo fato de que a uniformidade de conteúdo fica nafaixa de 95 % a 105 %.
17. Método para tratamento de um paciente com mal deParkinson, caracterizado pelo fato de que inclui administrar ao paciente acomposição como definida em quaisquer das reivindicações 7-16.
18. Processo para preparação de uma composição,caracterizado pelo fato de que inclui reduzir o tamanho de partícula de um salfarmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-1-aminoindano a umtamanho de partícula inferior a 250 mícrons.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que o tamanho de partícula é inferior a 200 mícrons.
20. Processo de acordo com a reivindicação 18 ou 19,caracterizado pelo fato de que etapa de redução inclui cominuição daspartículas do sal farmaceuticamente aceitável de R (+) -N-propargil- 1-aminoindano.
21. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 18-20, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente misturar as partículasde R(+) -N-propargil-1- aminoindano com um carreador para formar umgranulado.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que a uniformidade de combinação do granulado fica na faixa de 90 % a 110 % e o desvio padrão relativo (RSD) da uniformidade decombinação é inferior a 2 %
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que a uniformidade de fica na faixa de 95 % a 105 % e o desviopadrão relativo da uniformidade de combinação é inferior a 2 %.
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-23, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente prensar ogranulado contendo as partículas de um sal farmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-1-aminoindano tendo tamanho de partícula inferior a 250mícrons em uma forma de dosagem sólida.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que a forma de dosagem sólida é um comprimido.
26. Processo para preparação de uma composição sólida,caracterizado pelo fato de que inclui:a) submeter uma batelada de partículas de um salfarmaceuticamente aceitável de R(+)-N- propargil-1-aminoindano acominuição;b) misturar o produto da etapa a) com um carreador paraformar um granulado;c) determinar a uniformidade de combinação do granulado; ed) formar a composição a partir do granulado somente se auniformidade de combinação satisfizer critérios predeterminados, parapreparação da composição.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que os critérios predeterminados são uniformidade decombinação na faixa de 90 % a 110 % e desvio padrão relativo inferior a 2 %.
28. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que os critérios predeterminados são uniformidade decombinação na faixa de 95 % a 105 % e desvio padrão relativo inferior a 2 %.
29. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 26--28, caracterizado pelo fato de que a etapa de formação c) inclui a preparaçãode uma forma de dosagem sólida.
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que a etapa de formação c) inclui a preparação de uma forma dedosagem oral.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que a forma de dosagem oral é um comprimido.
32. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 29--31, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente a determinação dauniformidade de conteúdo da forma de dosagem sólida.
33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizadopelo fato de que inclui adicionalmente uma etapa de qualificação da forma dedosagem sólida como uma composição aceitável somente se a uniformidadede conteúdo satisfizer um critério predeterminado.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o critério predeterminado é uma uniformidade de conteúdona faixa de 95 % a 105 %.
35. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o critério predeterminado é um desvio padrão relativo deuniformidade de conteúdo inferior a 4 %.
36. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o critério predeterminado é um desvio padrão relativo deuniformidade de conteúdo inferior a 3 %.
37. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o critério predeterminado é um desvio padrão relativo deuniformidade de conteúdo inferior a 2 %.
38. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 26--37, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente, após a etapa c), umaetapa de redução do tamanho de partículas do sal farmaceuticamente aceitávelde R(+)-N- propargil-1 -aminoindano de qualquer batelada que não satisfaçaos critérios predeterminados.
39. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 26--37, caracterizado pelo fato de que a etapa b) inclui reduzir o tamanho departículas do sal farmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil- 1-aminoindano.
40. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 38ou 39, caracterizado pelo fato de que a etapa de redução inclui a moagem daspartículas do sal farmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil- 1-aminoindano.
41. Composição farmacêutica sólida, caracterizada pelo fato deque contém um montante terapeuticamente eficaz de um salfarmaceuticamente aceitável de R(+) -N-propargil-1-aminoindano preparadopelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 18-40.
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