PT2374450E

PT2374450E - Composições de flupentixol

Info

Publication number: PT2374450E
Application number: PT10159137T
Authority: PT
Inventors: Flemming Enok Olsen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2010-04-06
Filing date: 2010-04-06
Publication date: 2012-07-26
Also published as: ES2387191T3; CY1113065T1; ME01439B; RS52461B; EP2374450B8; SMT201200040B; EP2374450B1; HRP20120583T1; EP2374450A1; SI2374450T1; DK2374450T3; PL2374450T3

Description

ΡΕ2374450 1

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇOES DE FLUPENTIXOL"

Domínio da invenção 0 flupentixol é um antipsicótico do grupo do tioxanteno. 0 flupentixol tem a estrutura representada adiante

e o nome sistemático 2-(4-{3-[2-trifluorometil-tioxanten-(9E)-ilideno]-propil}-piperazin-l-il)-etano1. 0 composto foi descrito pela primeira vez na patente GB 925.538 de Smith Kline & French Laboratories em 1963 sendo afirmado que possuía por exemplo actividade tranquilizante e de depressão do sistema nervoso central. 0 flupentixol tem sido comercializado sob a forma do sal dicloridrato da misturas dos isómeros (E) e (Z) sob a forma de comprimidos, e em solução (Fluanxol®) , bem como sob a forma de éster decanoato do isómero (Z) em formulações injectáveis de depósito (Depixol®) . 0 flupentixol é um antagonista dos receptores de dopamina Di e D2 e um antagonista do receptor 2 de serotonina. 0 flupentixol é utilizado no tratamento da 2 ΡΕ2374450 esquizofrenia, mas também no tratamento da depressão, da ansiedade e da tensão severa. 0 flupentixol também é comercializado num comprimido de uma combinação com o antidepressivo melitraceno, sob a marca comercial deanxit®) . 0 melitraceno é um antidepressivo triciclico com a estrutura que se representa adiante

x e com o nome sistemático de {3-[10,10-dimetil-10H-antracen-9-ilideno]-propil}-dimetilamina. 0 melitraceno foi descrito pela primeira vez na patente GB 939.856 a favor de Kefalas em 1963, e afirmou-se que o composto inibia a reabsorção da noradrenalina e também em parte a reabsorção da serotonina. Utiliza-se o deanxit, por exemplo no tratamento da ansiedade, da depressão e da astenia.

Tanto o deanxit® como o fluanxol® são vendidos sob a forma de comprimidos revestidos com açúcar, com um núcleo que inclui o(s) ingrediente(s) activo(s) e mono-hidrato de lactose (15-20 %) , amido de batata (35-40 %) , gelatina (1-2 %) , talco (3-5 %) e estearato de magnésio (0,1-0,5 %) . O revestimento inclui gelatina, sacarose e agentes corantes. 3 ΡΕ2374450 A invenção presente proporciona novas composições incluindo flupentixol, com melhor estabilidade.

Sumário da invenção 0 inventor presente verificou surpreendentemente que a incorporação de ciclodextrina numa composição farmacêutica sólida incluindo flupentixol origina um aumento da estabilidade do flupentixol. Além disto, estas composições são bioequivalentes a composições existentes contendo flupentixol, isto é a fluanxol® e a Deanxit®. Portanto, numa concretização, a invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica sólida incluindo flupentixol e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e ciclodextrina.

Figuras

Figura 1: Flupentixol residual em % da quantidade a t=0 após armazenagem a 40°C sob uma HR de 75 % durante 3 meses em contentores abertos. Composições incluindo 0,5 mg de base livre de flupentixol.

Figura 2: Flupentixol residual em % da quantidade a t=0 após armazenagem a 40°C sob uma HR de 75 % durante 3 meses em contentores abertos. Composições incluindo 5 mg de base livre de flupentixol.

Figure 3: Flupentixol residual (quantidade em 4 ΡΕ2374450 absoluto) após armazenagem a 40°C sob uma HR de 75 % durante 3 meses em contentores abertos. Composições incluindo 0,5 mg de base livre de flupentixol e 10 mg de base livre de melitraceno.

Descrição pormenorizada da invenção

As ciclodextrinas são oligossacáridos cíclicos de unidades α-D-glucopiranose ligadas por ligações (a-1,4), derivadas do amido. A estrutura da ciclodextrina assemelha-se à de um toro truncado com uma cavidade central, cuja dimensão depende do número de unidades de glucose. Esta estrutura origina uma superfície exterior hidrofílica e uma cavidade central hidrofóbica. As ciclodextrinas são denominadas de acordo com o número de unidades glucose, de modo gue as α, β, e γ-ciclodextrinas têm respectivamente 6, 7 e 8 unidades de glucose. Também são conhecidos numerosos derivados de ciclodextrina nos guais se incluem a dimetil-β-ciclodextrina, a 2-hidroxietil^-ciclodextrina e a 2-hidroxipropil^-ciclodextrina [Handbook of Pharmaceutical Excipients (editado por Rowe et al.), 5a ed., Pharmaceutical Press] . As diferentes ciclodextrinas, isto é, as α, β, e γ-ciclodextrinas e os derivados de ciclodextrina são referidos colectivamente, no contexto presente, como "ciclodextrinas".

Nos últimos anos, têm-se utilizado ciclodextrinas na formulação de fármacos no estado líguido e no estado sólido, por exemplo para aumentar a solubilidade dos 5 ΡΕ2374450 fármacos, e para mascarar o gosto. Crê-se que o mecanismo subjacente seja a formação de um complexo de inclusão no qual o fármaco se encontra armadilhado na cavidade central [J. Pharm. Sei., 85, 1017-1025, 1996; J. Pharm. Sei., 96, 1691-1707,2007] .

Alguns ingredientes farmacêuticos activos (API) podem ser capazes de formar complexos de inclusão deste tipo numa mistura seca de ciclodextrina com o API. Outros, por outro lado, necessitam que seja preparada uma solução de ciclodextrina e do API para se formar completamente o complexo. Enquanto um complexo de inclusão amiúde parece conferir uma maior estabilidade a um API, também já foi observado que se um API não cabe completamente dentro da cavidade, ou apenas fica parcialmente incluído, se observa de facto uma diminuição da sua estabilidade ["Cyclodextrins and Their Complexes, Chemistry, Analytical Methods, Applications", H Dodziuk (Editor), págs 393-396, Wiley-VCH, Weinheim, 2006].

Outra via para se conseguir melhorar a estabilidade de um API é diminuir a solubilidade do API no ambiente do comprimido. Uma observação habitual é a de que os compostos químicos, em geral, e os API especificamente, são mais susceptíveis a reacções químicas, isto é, são menos estáveis, em solução do que sob a forma de sólidos. O flupentixol tem uma maior solubilidade quando sob a forma de um sal (isto é a pH baixo) do que sob a forma da base livre (isto é, a pH maior) . Uma via alternativa para 6 ΡΕ2374450 aumentar a estabilidade dos comprimidos com flupentixol é portanto a de aumentar o pH nos comprimidos, por exemplo utilizando excipientes básicos, tais como o bicarbonato. 0 fabrico de comprimidos em larga escala necessita amiúde a utilização de lubrificantes, cujo efeito é o de evitar que o pó se agarre ao equipamento de processo em geral, evitando especificamente que os comprimidos colem aos punções. Incluem-se nos lubrificantes bem conhecidos o talco, a silica, o estearato de magnésio, o ácido esteárico e o óleo vegetal hidrogenado, tal como óleo de semente de algodão hidrogenado. Não 'ê de esperar que os lubrificantes tenham qualquer impacto sobre a estabilidade de um API.

Os dados apresentados no Exemplo 1 mostram que apesar do facto de não existir uma formação prévia de um complexo de inclusão do flupentixol em ciclodextrina, a utilização da ciclodextrina em composições sólidas de flupentixol origina uma maior estabilidade. De uma forma importante, a melhoria referida é marcadamente superior à melhoria da estabilidade obtida utilizando outras técnicas potenciais para melhorar a estabilidade, por exemplo um aumento do pH. Uma comparação emparelhada para composições tanto de alta como de baixa potência (M, KM; S, KS; BM, KBM; e BS, KBS) mostra que a adição de β-ciclodextrina em 7 das 8 comparações origina uma maior estabilidade do flupentixol. Também se nota que se também se adicionar sterotex, isto é, óleo vegetal hidrogenado, em vez de estearato de magnésio, a estabilidade do flupentixol também 7 ΡΕ2374450 aumenta em geral. Isto pode ser concluído do facto de que as composições KS tanto para a potência de 0,5 mg como para a de 5 mg, são as mais estáveis. Este é especialmente o caso para a composição de alta potência.

Os dados apresentados no exemplo 5 mostra que as composições da invenção presente incluindo flupentixol ou flupentixol e melitraceno apresentam uma estabilidade superior em comparação com os fármacos comercializados que incluem flupentixol ou flupentixol e melitraceno, isto é, fluanxol® e deanxit®.

Portanto, numa concretização, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica sólida que inclua flupentixol ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e ciclodextrina, tal como, por exemplo, β-ciclodextrina. Numa concretização adicional, a composição referida também inclui óleo vegetal hidrogenado, tal como óleo de semente de algodão hidrogenado, por exemplo sterotex. Incluem-se nos exemplos de flupentixol e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico o sal de ácido clorídrico e o sal dicloridrato. O flupentixol e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como por exemplo o de ácido clorídrico e o de di-ácido clorídrico, podem estar presentes na referida composição numa quantidade correspondente a 0,1 - 20 mg de base livre, tal como 0,5 - 10 mg, tal como 0,5, 1, 3 ou 5 mg.

Além da ciclodextrina e opcionalmente do óleo ΡΕ2374450 vegetal hidrogenado, uma composição da invenção presente também pode conter outros excipientes utilizados na preparação de preparações farmacêuticas sólidas. Incluem-se nestes excipientes os aglomerantes, tais como o amido, o açúcar, a celulose, a celulose microcristalina, a hidroxipropilcelulose, a lactose, o xilitol, o sorbitol e o manitol. Também se incluem os desintegrantes, tais como a PVP com ligações cruzadas (polivinilpirrolidona) , amidoglicolato de sódio e CMC com ligações cruzadas (carboximetilcelulose) , por exemplo a croscarmelose sódica. Inclui também as cargas, tais como a celulose, o fosfato de cálcio, a lactose, a sacarose, a glucose, o manitol, o sorbitol e o carbonato de cálcio. Inclui também os agentes de escorregamento, tais como o dióxido de silício, os talcos, e o carbonato de magnésio. inclui também os lubrificantes, tais como o talco, a sílica, o óleo vegetal hidrogenado e o estearato de magnésio. A composição da invenção presente pode ser apresentada por exemplo sob a forma de comprimidos, cápsulas ou pós, fazendo-se uma menção específica dos comprimidos. Estes comprimidos podem adicionalmente ser revestidos, por exemplo com películas de materiais de revestimento habituais, tais como hidroxipropilmetilcelulose, shellac, PVA (álcool polivinílico) parcialmente hidrolisado, e PEG (polietilenoglicol).

Noutra concretização, uma composição da invenção presente inclui β-ciclodextrina (5-20 %) , mono-hidrato de 9 ΡΕ2374450 lactose (10-25 %) , amido (45-60 %) , hidroxipropilcelulose (1-10 %) , celulose microcristalina (5-12 %) , e óleo vegetal hidrogenado (0,5-5 %), para além de flupentixol e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico que sejam equivalentes a 0,1-20 mg de base livre. Opcionalmente, a composição referida também pode incluir a croscarmelose sódica (1-10 %), o talco (0,1-2 %), e o estearato de magnésio (0,1-2 %) .

Numa concretização, uma composição da invenção presente inclui β-ciclodextrina (11-13 %), mono-hidrato de lactose (16-18 %) , amido (48-52 %) , hidroxipropilcelulose (3-5 %) , celulose microcristalina (7-10 %) e óleo vegetal hidrogenado (0,5-4 %) , para além do flupentixol*2HCl que corresponda a 0,5, 1, 3 ou 5 mg de base livre. Opcionalmente, a composição referida também inclui croscarmelose sódica (1-5 %), talco (0,3-0,6 %), e estearato de magnésio (0,1-0,8 %) .

Numa concretização, uma composição da invenção presente inclui β-ciclodextrina (5-20 %), mono-hidrato de lactose (10-25 %) , amido (35-45 %) , hidroxipropilcelulose (1-10 %) , celulose microcristalina (5-12 %) e óleo vegetal hidrogenado (0,5-5 %), para além do flupentixol e seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, equivalentes a 0,1-10 mg de base livre, e de melitraceno e seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, equivalentes a 1-30 mg de base livre. Opcionalmente, a composição referida 10 ΡΕ2374450 também contém croscarmelose sódica (1-10 %) , talco (0,1-2 %) , e estearato de magnésio (0,1-2 %) .

Numa concretização, uma composição da invenção presente inclui β-ciclodextrina (11-13 %), mono-hidrato de lactose (17-20 %), amido (38-43 %), hidroxipropilcelulose (3-5 %) , celulose microcristalina (8-12 %) e óleo vegetal hidrogenado (0,5-2 %) , para além de flupentixol*2HCl equivalente a 0,5 mg de base livre e melitraceno*HCl equivalente a 10 mg de base livre. Opcionalmente, a composição referida também contém croscarmelose sódica (1-3 %), talco (0,1-0,8 %), e estearato de magnésio (0,5-1 %) .

Numa concretização, uma composição da invenção presente inclui essencialmente β-ciclodextrina (5-20 %) , mono-hidrato de lactose (10-25 %) , amido (45-60 %) , hidroxipropilcelulose (1-10 %), celulose microcristalina (5-12 %) e óleo vegetal hidrogenado (0,5-5 %) , croscarmelose sódica (1-10 %), talco (0,1-2 %), e estearato de magnésio (0,1-2 %), para além de flupentixol e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico numa quantidade equivalente a 0,1-20 mg de base livre.

Numa concretização, uma composição da invenção presente inclui essencialmente β-ciclodextrina (11-13 %) , mono-hidrato de lactose (16-18 %), amido (48-52 %) , hidroxipropilcelulose (3-5 %), celulose microcristalina (7-10 %) e óleo vegetal hidrogenado (0,5-4 %), croscarmelose sódica (1-5 %), talco (0,3-0,6 %), e estearato de magnésio 11 ΡΕ2374450 (0,1-0,8 %) , para além de flupentixol*2HCl correspondendo a 0,5, 1, 3 ou 5 mg de base livre.

Numa concretização, uma composição da invenção presente inclui essencialmente β-ciclodextrina (5-20 %) , mono-hidrato de lactose (10-25 %), amido (35-45 %), hidroxipropilcelulose (1-10 %) , celulose microcristalina (5-12 %) e óleo vegetal hidrogenado (0,5-5 %), croscarmelose sódica (1-10 %), talco (0,1-2 %), e estearato de magnésio (0,1-2 %) , para além de flupentixol e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico numa quantidade equivalente a 0,1-10 mg de base livre, e melitraceno e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico numa quantidade equivalente a 1-30 mg de base livre.

Numa concretização, uma composição da invenção presente inclui essencialmente β-ciclodextrina (11-13 %) , mono-hidrato de lactose (17-20 %) , amido (38-43 %) , hidroxipropilcelulose (3-5 %), celulose microcristalina (8-12 %), óleo vegetal hidrogenado (0,5-2 %) , croscarmelose sódica (1-3 %) , talco (0,1-0,8 %), e estearato de magnésio (0,5-1 %) , para além de flupentixol*2HCl equivalente a 0,5 mg de base livre e melitraceno*HCl equivalente a 10 mg de base livre.

Tal como se mencionou acima, o flupentixol já está no mercado sob a forma de um comprimido com uma única componente (designação comercial fluanxol®) e sob a forma 12 ΡΕ2374450 de um comprimido de uma combinação, em conjunto com melitraceno (designação comercial deanxit®) . Quando se desenvolve uma nova composição de um produto existente, é extremamente vantajoso que a nova composição e a antiga exibam o mesmo perfil plasmático após administração. 0 efeito terapêutico de um composto relaciona-se intimamente com a concentração do composto referido no sangue. Deste modo, quando duas composições do mesmo composto activo do ponto de vista terapêutico originam as mesmas concentrações do composto referido no sangue, ao longo do tempo, pode esperar-se efeitos clinicos idênticos de ambas as composições. Quando duas composições do mesmo composto activo do ponto de vista terapêutico originam as mesmas concentrações do composto referido no sangue ao longo do tempo, diz-se que as composições são bioequivalentes. As autoridades reguladoras permitem recorrer-se a um acesso simplificado ao mercado para uma nova composição de um fármaco já existente, desde que a nova composição seja bioequivalente a uma composição existente. Quando tal não acontece, muitas autoridades reguladoras exigem que sejam conduzidos testes adicionais de segurança e de eficácia antes de permitir que a nova composição entre no mercado, testes estes que não só são caros como também levam tempo. Em resultado, proporcionarem-se novas composições de flupentixol e de flupentixol/melitraceno que sejam bioequivalentes a composições existentes, assegura que o efeito clinico das composições existentes se mantém, permitindo uma fase de desenvolvimento muito mais rápida e barata. 13 ΡΕ2374450

Os dados apresentados no Exemplo 2 e no 3 mostram que as composições da invenção presente são bioequivalentes a composições já existentes de flupentixol e de flupentixol e melitraceno, isto é, a fluanxol® e a deanxit®.

Tal como se mencionou acima, o flupentixol também existe sob a forma de um comprimido contendo uma sua combinação, isto é, um comprimido que também contém o antidepressivo triciclico melitraceno. Os dados do exemplo 4 mostram o efeito de diferentes processos de fabrico do referido comprimido de combinação, sobre a estabilidade do flupentixol. Em suma, as experiências descritas no exemplo 4 avaliam o efeito da mistura de melitraceno com flupentixol num passo de granulação em húmido anterior ao da compressão, e o efeito de se misturarem dois granulados separados, um incluindo o flupentixol e o outro incluindo o melitraceno, antes da compressão. Os dados mostram claramente que a mistura dos dois granulados em separado (ou de pós) proporciona uma estabilidade superior. Pode verificar-se isto a partir do facto da estabilidade do KBT ser superior à do KBV, e de a estabilidade do KT ser notavelmente melhor que a de qualquer outra composição testada.

Deste modo, numa concretização, a invenção diz respeito a um processo para o fabrico de uma composição farmacêutica sólida que inclua flupentixol ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e melitraceno ou 14 ΡΕ2374450 um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, incluindo o processo misturar-se um primeiro granulado ou pó que inclua o flupentixol ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, com um segundo granulado ou pó que inclua o melitraceno ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Numa passo subsequente, pode comprimir-se a referida mistura de granulados ou de pós obtida acima, para se formar um comprimido, comprimido este que pode ser revestido. Para se prepararem os dois granulados referidos, podem aplicar-se excipientes tais como os que se descreveram acima.

Numa concretização, o primeiro ou o segundo granulado referido inclui uma ciclodextrina, tal como a β-ciclodextrina. Numa concretização adicional, o primeiro ou o segundo granulado referido inclui além da ciclodextrina, tal como β-ciclodextrina, contém também óleo vegetal hidrogenado, tal como óleo vegetal de semente de algodão.

Numa concretização, prepara-se um primeiro granulado contendo flupentixol»2HCl misturando flupentixol e mono-hidrato de lactose para se obter uma mistura prévia contendo 8 % de flupentixol. Mistura-se esta mistura prévia com β-ciclodextrina, amido de milho, mono-hidrato de lactose e hidroxipropilcelulose, e adiciona-se água para se obter um primeiro granulado. Prepara-se um segundo granulado misturando melitraceno*HCL, amido de milho, mono- 15 ΡΕ2374450 hidrato de lactose e hidroxipropilcelulose, seguindo-se a adição de água para se obter um granulado. Mistura-se o primeiro com o segundo granulados referidos e com celulose microcristalina, croscarmelose sódica, talco, hidroxipropilcelulose, talco e óleo vegetal hidrogenado, e preparam-se comprimidos por compressão. A titulo de passo adicional, podem revestir-se os comprimidos com uma camada.

Exemplo 1 Efeito da ciclodextrina, de bicarbonato e de lubrificantes sobre a estabilidade do flupentixol

Prepararam-se oito composições a duas concentrações de flupentixol (0,5 mg e 5 mg de base livre), e para se avaliar a influência dos excipientes sobre a estabilidade, determinaram-se as quantidades residuais de flupentixol após uma armazenagem durante 3 meses a 40°C, sob uma HR de 75 %, em contentores abertos. A Tabela 1 adiante resume as composições. A Mistura Prévia de Flupentixol 8 é uma mistura de 8 % de flupentixol*2HCl em lactose que se utiliza para melhorar a uniformidade do conteúdo nos comprimidos com concentração pequena. A kleptose é β-ciclodextrina; Klucel EXF é hidroxipropilcelulose com uma dimensão de partículas (D5q) de cerca de 100 μιη; Avicel PH102 é uma celulose microcristalina com uma dimensão de partículas (D50) de cerca de 100 μιη; Sterotex é óleo de semente de algodão hidrogenado; e bicarbonato é NaHCCú. 16 ΡΕ2374450

Fabricaram-se as composições preparando um granulado para cada uma das concentrações nos comprimidos, adicionando a estes granulados os excipientes restantes para se conseguirem os granulados finais pretendidos.

Granulado a - fluanxol a 0,5 mg

Mistura prévia de flupentixol a 8 %

Mono-hidrato de lactose Amido de milho Klucel EXF Água purificada* * Solvente utilizado para a granulação

Granulado e-b - fluanxol a 5 mg

Dicloridrato de flupentixol Mono-hidrato de lactose Amido de milho Klucel EXF Água purificada* * Solvente utilizado para a granulação

Misturaram-se os excipientes listados para o Granulado a-b num misturador Diosna P25 de alta tensão de corte, durante 3 minutos. Velocidade do misturador: 325 rpm/Cortador 2.800 rpm. Aspergiu-se água purificada sobre o pó numa quantidade de ~ 22 %, em peso. Continuou-se a 17 ΡΕ2374450 misturar durante cerca de 3 minutos a uma velocidade do agitador de 162 rpm e velocidade do cortador de 2.800 rpm, seguindo-se uma granulação durante 30 s a uma velocidade do misturador de 325 rpm e velocidade do cortador de 2.800 rpm.

Secou-se o granulado obtido num secador de tabuleiros. Adicionaram-se ao granulado seco os excipientes restantes excepto o Sterotex e o estearato de magnésio, e peneirou-se através de um crivo de dimensão mesh de 0,7 mm, e misturou-se num misturador tronco-cónico Bohle durante 6 minutos a 22 rpm. Adicionou-se o Sterotex ou o estearato de magnésio (peneirado através de um crivo com dimensão de poro de 0,8 mm) e misturaram-se os granulados resultantes num misturador tronco-cónico Bohle durante 3 minutos.

Prepararam-se os comprimidos comprimindo os granulados numa máquina de fabricar comprimidos Korch PH-106. O peso-alvo para 0,5 mg de fluanxol era de 60 mg; o peso-alvo para 5 mg de fluanxol era de 250 mg. A dureza para ambos era de 17-39 N.

Cada comprimido contém 0,584 mg de flupentixol»2HCl, equivalente a 0,5 mg da base flupentixol, ou 5,83 mg de flupentixol*2HCl, equivalente a 5 mg da base flupentixol. 18 ΡΕ2374450

Tabela 1 Composições com 0,5 mg de Flupentixol (% em peso) BM BS M s KBM KBS KM KS Mistura Prévia de Flupentixol 8 mg 12,2 12,2 12,2 12,2 12,2 12,2 12,2 12,2 Kleptose 10 10 10 10 Lactose 25,8 25,8 25,8 25,8 15, 8 15, 8 15,8 15,8 Amido de milho 38,0 38,0 38,0 38,0 38,0 38,0 38,0 38,0 Klucel EXF 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Avicel PH102 13,0 10,0 18,0 15, 0 13,0 10,0 18,0 135,0 Bicarbonato 5,0 5,0 5,0 5,0 Talco 2,0 2,0 2, 0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Sterotex 4,0 4,0 4,0 4,0 Estearato de Mg 1,0 1,0 1,0 1,0 Soma 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100, 0

Tabela 2 Composições com 5 mg de Flupentixol (% em peso) BM BS M s KBM KBS KM KS Flupent ixo1*2HC1 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 Kleptose 20 20 20 20 Lactose 36,7 36, 7 36, 7 36,7 16, 7 16, 7 16, 7 16,7 Amido de milho 37,0 37,0 37,0 37,0 37,0 37,0 37,0 37,0 Klucel EXF 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Avicel PH102 13,0 10, 0 18,0 15,0 13, 0 10,0 18,0 135,0 Bicarbonato 5,0 5,0 5, 0 5, 0 Talco 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2, 0 2,0 Sterotex 4,0 4,0 4,0 4,0 Estearato de Mg 1,0 1,0 1,0 1,0 Soma 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 19 ΡΕ2374450 A Figura 1 representa a quantidade residual de flupentixol, em percentagem, nas oito composições a 0,5 mg de flupentixol descritas acima. De uma forma semelhante, a Figura 2 representa a quantidade residual de flupentixol, em percentagem, nas oito composições a 5,0 mg de flupentixol descritas acima.

Os dados mostram claramente que as composições de flupentixol que incluem β-ciclodextrina são mais estáveis do que as composições que não incluem β-ciclodextrina. Os dados também mostram que o sterotex tem um impacto positivo na estabilidade do flupentixol.

Exemplo 2 Bioeguivalência entre a composição de flupentixol da invenção presente e o fluanxol®

Para se investigar se as composições da invenção presente são bioequivalentes a fluanxol® conduziu-se um estudo de uma única dose, de rótulo aberto, aleatorizado, cruzado da bioequivalência, em homens e mulheres saudáveis. Distribuiram-se 64 pacientes por quatro conjuntos, isto é, recebendo 0,5, 1, 3 e 5 mg de flupentixol. No primeiro dia, administrou-se aos sujeitos quer flupentixol numa composição da invenção presente (tratamento A), quer fluanxol® (tratamento B) . Ao fim de um período de descontaminação de 14 dias, os sujeitos voltaram todos à clínica para receberem o tratamento alternativo (A ou B). Recolheram-se amostras de sangue até 120 horas após a dose 20 ΡΕ2374450

em cada período, e determinaram-se as concentrações em flupentixol no plasma. Avaliou-se a bioequivalência com base na área soba curva de concentração no plasma entre o tempo zero e o infinito (AUCo-inf) , bem como através da concentração máxima observada (Cmax) . Um paciente saiu do grupo de 5 mg. Na tabela 3 adiante resumem-se as composições dos comprimidos empregues no tratamento A

Tabela 3

Flupentixol*2HCl por comprimido (em termos de base livre) 0, 5 mg 1 mg 3 mg 5 mg β-ciclodextrina 14,4 mg 14,4 mg 21,6 mg 21,6 mg Mono-hidrato de lactose 20,0 mg 19,85 mg 30,6 mg 51,0 mg Amido de milho 62,02 mg 61,58 mg 89,7 mg 49,5 mg Hidroxipropilcelulose 5, 4 mg 5, 4 mg 6,3 mg 10,5 mg Celulose microcristalina 12,68 mg 12,68 mg 14,35 mg 23,9 mg Croscarmelose sódica 2, 4 mg 2, 4 mg 7, 2 mg 12,0 mg Talco 0,6 mg 0,6 mg 0, 9 mg 1, 5 mg Óleo vegetal hidrogenado 1, 2 mg 1,2 mg 5, 4 mg 9, 0 mg Estearato de Mg 0,72 mg 0,72 mg 0,36 mg 0, 6 mg Peso do núcleo do comprimido 120 mg 120 mg 180 mg 300 mg

Revestiram-se os comprimidos com 4,4 mg (os de 0,5 mg e de 1 mg), 6,6 mg (os de 3 mg) e 9,8 mg (os de 5 mg) de material de revestimento constituído por PEG3350, PEG6000, PVA hidrogenado e corante. 21 ΡΕ2374450

Os dados na Tabela 4 adiante mostram os valores calculados de AUC0-inf e de Cmax para os quatro conjuntos.

Tabela 4 AUCo-mf (h ng/mL) Cnex (mg/mL) Tratamento A Tratamento B Tratamento A Tratamento B 0, 5 mg 5,99 6,35 0,0808 0,0856 1 mg 13,1 13,1 0,179 0,175 3 mg 37,6 37,6 0,677 0,631 5 mg 59,5 53,3 1,41 1,23

Os dados apresentados na tabela 4 mostram claramente que as composições da invenção presente são bio-equivalentes ao fluanxol® para uma larga gama de concentrações de flupentixol.

Exemplo 3 Bioequivalência entre composições de flupentixol/melitraceno da invenção presente e deanxit®

Para se investigar se as composições da invenção presente são bioequivalentes a deanxit®, conduziu-se um estudo de uma única dose, de rótulo aberto, aleatorizado, cruzado da bioequivalência, em homens e mulheres saudáveis. Recorreu-se a 30 pacientes. No primeiro dia, administrou-se aos sujeitos quer flupentixol e melitraceno numa composição da invenção presente (tratamento A) , quer deanxit® 22 ΡΕ2374450 (tratamento B). Ao fim de um período de descontaminação de 14 dias, os sujeitos voltaram todos à clínica para receberem o tratamento alternativo (A ou B). Recolheram-se amostras de sangue até 120 horas após a dose, em cada período, e determinaram-se as concentrações em flupentixol e melitraceno no plasma. Avaliou—se a bioequivalência com base nos valores de área sob a curva de concentração no pasma ao longo do tempo, desde o instante zero até ao infinito (AUCo-inf) e nos das concentrações máximas observadas (Cmax) . A Tabela 5 adiante resume a composição do comprimido utilizado no tratamento A. Cada comprimido continha 10 mg de melitraceno (HC1) e 0,5 mg de flupentixol (2HC1), calculados como bases livres.

Tabela 5 β-ciclodextrina 14,4 mg Mono-hidrato de lactose 22,056 mg Amido de milho 48,71 mg Hidroxipropilcelulose 5,4 mg Celulose microcristalina 12,44 mg Croscarmelose sódica 2,4 mg Talco 0,60 mg Óleo vegetal hidrogenado 1,2 mg Estearato de Mg 0,96 mg Peso do núcleo do comprimido 12 0 mg 23 ΡΕ2374450

Revestiu-se cada comprimido com 4, 4 mg de um revestimento contendo PEG3500, PEG6000, PVA hidrogenado e corante. A Tabela 6 adiante mostra os valores de AUCo-inf e de Cmax para o flupentixol e o melitraceno

Tabela 6

Flupentixol Melitraceno Tratamento A Tratamento B Tratamento A Tratamento B AUCo-inf (h g/mL) 00 LO OO 8,06 292 269 Cmax (mg/mL) 0,110 0,103 8,49 8,11

Os dados apresentados na tabela 6 mostram claramente que as composições da invenção presente incluindo flupentixol e melitraceno são bioequivalentes a deanxit® no que toca tanto ao flupentixol como ao melitraceno.

Exemplo 4. Efeito do processo de fabrico para comprimidos incluindo flupentixol e melitraceno sobre a estabilidade do flupentixol.

Prepararam-se seis composições, tal como se resume na Tabela 7 adiante. - 24 - ΡΕ2374450

Tabela 7 Composição com flupentixol (0,5 mg) e melitraceno (10 mg), % ponderais BV V KT KBT KBV KV Granulado Mistura Prévia de Flupentixol 8 mg 8 8 8 8 8 8 Melitraceno»HCl 12,5 12,5 12, 5 12,5 Kleptose 10 10 10 10 Mono-hidrato de lactose 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5 Amido de milho 33 33 33 33 33 333 Klucel EXF 3 3 3 3 3 3 Misturado a seco em granulado Melitraceno»HCl 12,5 12,5 Avicel PH102 20 25 15 10 10 15 Bicarbonato 5 5 5 Talco 2 2 2 2 2 2 Sterotex 4 4 4 4 4 4 Estearato de Mg 1 1 1 1 1 1

Obtiveram-se as composições através do fabrico de três granulados (I, II & III):

Granulado I (BV e V)

Mistura prévia de flupentixol a 8 % Melitraceno»HCl

Mono-hidrato de lactose 25 ΡΕ2374450

Amido de milho Klucel EXF Agua purificada* * Solvente utilizado para a granulação

Granulado II (KT e KBT)

Mistura prévia de flupentixol a 8 %

Kleptose

Mono-hidrato de lactose Amido de milho Klucel EXF Agua purificada* * Solvente utilizado para a granulação

Granulado III (KBV e KV)

Dicloridrato de flupentixol

Melitraceno*2HCl

Kleptose

Mono-hidrato de lactose Amido de milho Klucel EXF Agua purificada* * Solvente utilizado para granulação

Misturaram-se os excipientes num misturador de alta tensão de corte Diosna P25 durante 3 minutos. Velocidade do misturador: 325 rpm/Cortador 2.800 rpm. 26 ΡΕ2374450

Aspergiu-se água purificada sobre o pó numa quantidade de cerca de 22 %, em peso. Continuou a misturar-se durante 3 minutos a uma velocidade do misturador de 162 rpm e a uma velocidade do cortador de 2.800 rpm, seguindo-se uma granulação durante 30 segundos a uma velocidade do misturador de 325 rpm e uma velocidade do cortador de 2.800 rpm. Secaram-se os granulados obtidos num secador de tabuleiros. Adicionaram-se os excipientes restantes aos granulados secos, excepto o Sterotex e o estearato de magnésio, e peneirou-se através de um crivo com dimensão mesh de 0,7 mm, e em seguida misturou-se num misturador tronco-cónico Bohle durante 6 minutos a 22 rpm. Adicionaram-se o sterotex e o estearato de magnésio (peneirados através de um crivo com poros de 0,8 mm) e em seguida misturou-se num misturador tronco-cónico Bohle durante 3 minutos.

Comprimiram-se os comprimidos numa máquina de fabrico de comprimidos Korsch PH-106 com um peso-alvo de 90 mg por comprimido. Dureza: Entre 15 - 28 N. cada comprimido contém 0,584 mg de flupen-tixol*2HCl, equivalente a 0,5 mg de base de flupentixol, e 11,25 mg de melitraceno*HCl, equivalente a 10 mg de base de melitraceno.

Colocaram-se os comprimidos a 40°C sob uma HR de 75 % durante três meses em contentores abertos e em seguida determinou-se a quantidade residual de flupentixol. 27 ΡΕ2374450

Apresentam-se os dados na Figura 3, que mostra a quantidade absoluta de flupentixol nos comprimidos findo o período do teste acima. É claro que a granulação em separado do flupentixol e do melitraceno antes da compressão origina uma maior estabilidade do flupentixol. Pode confirmar-se isto a partir do facto de as composições KBT e KT, ambas as quais são fabricadas utilizando dois granulados em separado, apresentarem a melhor estabilidade. 0 facto de que a composição KT, isto é, uma composição que inclui β-ciclodextrina e sterotex, ter uma estabilidade notavelmente melhor do que as outras composições proporciona um suporte corroborativo às conclusões obtidas dos dados apresentados no Exemplo 1.

Exemplo 5 Estabilidade das composiçoes da invenção presente e de fluanxol® e deanxit®.

Prepararam-se comprimidos tal como nos exemplos 2 e 3, incluindo flupentixol*2HCl correspondente a 1 mg de base livre/comprimido, ou flupentixol*2HCl correspondente a 0,5 mg de base livre/comprimido, e melitraceno*HCl correspondente a 10 mg de base livre/comprimido. Submeteram-se estes comprimidos a testes de estabilidade a 40°C, sob uma HR de 75 % durante três meses. Também se incluíram no teste os fármacos comerciais correspondentes, fluanxol® e deanxit®. Os dados na Tabela 8 mostram a quantidade de flupentixol em percentagem do valor teórico, a t=0 e a t=3 meses. ΡΕ2374450 28

Tabela δ t=0 meses (% do t=3 meses (% do conteúdo teórico) conteúdo teórico) Flupentixol Fluxanol® 102 97 Fluxanol® 100 95 Fluxanol® 100 95 Invenção presente 99 99 Invenção presente 99 99 Flupentixol/ Deanxit® 101 93 melitraceno Deanxit® 100 93 Deanxit® 101 92 Invenção presente 99 98 Invenção presente 99 97

Os dados apresentados na Tabela 8 mostram claramente que as composições da invenção presente possuem uma estabilidade superior, em comparação com as composições comerciais existentes de flupentixol ou de flupentixol e melitraceno.

Lisboa, 23 de Julho de 2012

Claims

ΡΕ2374450 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica sólida contendo flupentixol ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e ciclodextrina.
2. A composição consoante a reivindicação 1, em que a referida ciclodextrina seja β-ciclodextrina.
3. A composição consoante a reivindicação 1 ou a 2, incluindo também óleo vegetal hidrogenado.
4. A composição consoante qualquer uma das reivindicações 1-3, incluindo também melitraceno ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
5. A composição consoante a reivindicação 1, composição esta que contenha 5-20 % (em peso) 10-25 % (em peso) 45-60 % (em peso) 1-10 % (em peso) 5-12 % (em peso) 0,5-5 % (em peso) β-ciclodextrina Mono-hidrato de lactose Amido Hidroxipropilcelulose Celulose microcristalina Óleo vegetal hidrogenado para além de flupentixol ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico correspondente a 0,1-20 mg de base livre. 2 ΡΕ2374450
6. A composição consoante a reivindicação 5, que inclua flupentixol*2HCl correspondente a 0,5, 1, 3 ou 5 mg de base livre.
7. A composição consoante a reivindicação 1, composição esta que contenha β-ciclodextrina 5-20 % (em peso) Mono-hidrato de lactose 10-25 % (em peso) Amido 35-45 % (em peso) Hidroxipropilcelulose 1-10 % (em peso) Celulose microcristalina 5-12 % (em peso) Óleo vegetal hidrogenado 0,5-5 % (em peso) para além de flupentixol ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico correspondente a 0,1-20 mg de base livre, e de melitraceno ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico correspondente a 1-30 mg de base livre.
8. A composição consoante a reivindicação 7, que contenha flupentixol»2HCl correspondente a 0,5 mg de base livre e melitraceno»HCl correspondente a 10 mg de base livre.
9. Utilização de uma composição consoante qualquer uma das reivindicações 1-8 no fabrico de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia, da depressão, da ansiedade, da tensão severa, ou da astenia. 3 ΡΕ2374450
10. Um processo para o fabrico de uma composição farmacêutica contendo flupentixol ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e melitraceno ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, incluindo o processo referido o fabrico de um primeiro granulado ou pó contendo flupentixol ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e ciclodextrina e um segundo granulado ou pó contendo melitraceno ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, seguindo-se uma mistura dos dois granulados ou pós referidos e uma compressão da mistura resultante a um comprimido. Lisboa, 23 de Julho de 2012