PT1441713E

PT1441713E - Comprimidos de tamsulosina de libertação modificada.

Info

Publication number: PT1441713E
Application number: PT02780143T
Authority: PT
Inventors: Jacobus Maria Lemmens; Frans Van Dalen; Johannes Jan Platteeuw; Arturo Siles Ortega; Juan Cucala Escoi
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2002-11-06
Publication date: 2007-08-28
Also published as: ZA200403281B; NL1021822A1; IL161525A0; HU230830B1; CZ16813U1; JP5536610B2; NO340960B1; US20030147955A1; IL161525A; DE60221691D1; SI1443917T1; DE60210315D1; NO20042374L; EP1595538A2; DK1443917T3; NZ532592A; DE60221691T3; ES2256544T3; CN1652760A; CZ16814U1

Description

ΕΡ 1 441 713/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Comprimidos de tamsulosina de libertação modificada"

Antecedentes do invento 0 presente invento refere-se a comprimidos de tamsulosina de libertação modificada que exibem pouco ou nenhum efeito alimentar e a formas de dosagem unitária fabricado a partir deles.

Tamsulosina é o nome comum para 5-[2-[[2-(2-etoxifenoxi)-etil]amino]propil]-2-metoxi-benzenossulfonamida de fórmula (1)

H NvEtO

É divulgada em ep 34432 e US 4731478 como uma substância farmaceuticamente activa possuindo actividade bloqueadora alfa-adrenérgica que é útil para tratamento de insuficiências cardíacas e hiperplasia benigna da próstata. O cloreto de (R)-tamsulosina é comercializado sob várias marcas comerciais, incluindo FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) nos E.U.A., HARNAL® (Yamanouchi) no Japão e OMNIC® (Yamanouchi) na Europa, para o tratamento de sintomas de hiperplasia benigna da próstata (também conhecida por HBP) tais como problemas de volume e frequência urinária. Os produtos farmacêuticos aprovados incluem uma forma de dosagem em cápsula para administração oral que compreende 0,4 mg do cloridrato de tamsulosina. A cápsula proporciona libertação controlada de tamsulosina e é uma forma de dosagem diária única, embora possam ser utilizadas duas cápsulas caso seja necessário, i.e. uma única administração diária máxima de 0,8 mg. A cápsula comercializada de libertação controlada ou modificada apresenta uma desvantagem dado que exibe um efeito alimentar. Um efeito alimentar refere-se à diferença na bioabsorção ou biodisponibilidade de um fármaco que surge da administração a um paciente em jejum (estômago vazio) versus 2 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ um paciente alimentado (com alimento no estômago). Para a cápsula comercial, o efeito alimentar é algo pronunciado. Por exemplo, é relatado na informação no rótulo de FLOMAX® que sob condições de jejum o Tmax é de 4-5 horas, mas que o Tmax sob condições de alimento é de 6-7 horas. A toma das cápsulas sob condições de jejum resulta num aumento de 30% na biodisponibilidade (AUC) e num aumento de 40 a 70% nas concentrações de pico (Cmax) quando comparado com condições com alimento. Assim, quando tomada após uma refeição, a tamsulosina atinge uma menor concentração máxima no plasma sanguíneo; e este pico é atingido mais tarde no tempo. Em conformidade, a administração após uma refeição proporciona um perfil do plasma sanguíneo mais uniforme e mais controlado em comparação com a administração sob condições de jejum, mesmo se com uma perda na biodisponibilidade. O rótulo da cápsula comercial instrui a administração com ocorrência num estado alimentado: após uma refeição (Japão), após o pequeno-almoço (Europa) e 30 minutos após a mesma refeição cada dia (E.U.A.). Crê-se que esta dosagem é recomendada porque proporciona resultados mais consistentes e menores efeitos secundários. Na verdade, apesar da absorção da tamsulosina ser melhor sob condições de jejum (+90%) do que sob condições com alimento, a utilização aprovada indica que a cápsula de tamsulosina deve ser administrada sob condições com alimento.

Crê-se que a forma comercial de cápsula de tamsulosina corresponde à patente U.S. 4772475 (EP 194838, EP 533297). Em U.S. 4772475 divulgam-se formas de dosagem farmacêutica de libertação controlada que compreendem múltiplas unidades de granulado contendo tamsulosina, celulose microcristalina e um agente de controlo da libertação. O granulado gradualmente liberta a tamsulosina da matriz do granulado. Não é apresentada qualquer discussão sobre o efeito alimentar.

Devido ao efeito alimentar no produto comercial de cápsula de tamsulosina, um paciente que tome a cápsula em jejum (sem uma refeição) está potencialmente mais propenso a experimentar efeitos secundários indesejáveis, tais como tonturas, rinite e/ou ejaculação anormal. Seria benéfico produzir uma forma de dosagem farmacêutica de tamsulosina que 3 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ exiba um efeito alimentar reduzido, pequeno ou mesmo inexistente. Deste modo, a forma de dosagem seria mais segura, i.e. mesmo tomada sob condições de jejum, o risco de efeitos secundários seria atenuado. Embora o efeito alimentar da cápsula de tamsulosina comercial esteja bem documentado, até agora não foi apresentada uma solução para o problema do efeito alimentar.

Sumário do invento

Foi agora constatado que se pode formar um comprimido de tamsulosina de libertação modificada que exibe um reduzido efeito alimentar. Em conformidade, um aspecto do invento refere-se a um comprimido farmacêutico que compreende uma matriz de comprimido que tem nela dispersos 0,1 a 10 mg de tamsulosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e possuindo opcionalmente um revestimento entérico sobre a matriz. O comprimido é um comprimido de libertação modificada e exibe um perfil de dissolução tal que, em cada um dos meios SIF, FaSSIF e FeSSIF, definindo-se cada um em seguida, o comprimido liberta não mais de 60% da tamsulosina a 2 horas de tempo decorrido num aparelho USP 2 utilizando 500 ml de meio a uma velocidade das pás de 50-100 rpm. Preferivelmente, o comprimido liberta pelo menos 20% da tamsulosina até à marca das 2 horas, de novo em cada um dos três meios. Os meios servem para modelar in vitro as condições intestinais encontradas in vivo, com FaSSIF a corresponder a um estado de jejum e FeSSIF correspondendo a um estado com alimento. Ao ter menos de 60% da tamsulosina libertada a 2 horas sob cada uma das condições simuladas, o comprimido demonstra que nem com condições de alimento nem com jejum é provável reduzir a natureza de libertação modificada do produto de fármaco.

Outro aspecto do invento refere-se a um comprimido farmacêutico monolítico que compreende 0,1 a 10 mg de tamsulosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 10-90% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, e um peso total de comprimido de 10 a 300 mg. O comprimido preferivelmente exibe um efeito alimentar reduzido e mais preferivelmente satisfaz os requisitos do perfil de dissolução anteriormente descrito.

Em cada um destes aspectos, os comprimidos podem ser 4

ΕΡ 1 441 713/PT administrados per se, opcionalmente com um revestimento entérico, mas preferivelmente sem um revestimento entérico, ou um ou mais comprimidos podem ser encapsulados e administrados como uma ou mais cápsulas. Um aspecto adicional do invento refere-se à utilização de um ou mais dos anteriores comprimidos para o fabrico de um medicamento para o tratamento dos sintomas de hiperplasia benigna da próstata.

Breve descrição dos desenhos A Fig. 1 são curvas de libertação de cápsulas de tamsulosina fabricadas por Yamanouchi Europe nos quatro meios descritos . A Fig. 2 são curvas de libertação de comprimidos de tamsulosina (lote G) nos quatro meios descritos. A Fig. 3 são curvas de libertação de comprimidos de tamsulosina (lote H) nos quatro meios descritos. A Fig. 4 são curvas de libertação de comprimidos de tamsulosina revestidos entericamente (lote G) nos quatro meios descritos. A Fig. 5 são curvas de libertação de comprimidos de tamsulosina revestidos entericamente (lote H) nos quatro meios descritos. A Fig. 6 são curvas de libertação de comprimidos de tamsulosina não revestidos e revestidos (lote N) nos meios seleccionados.

Descrição detalhada do invento 0 presente invento refere-se a comprimidos de tamsulosina de libertação modificada e a cápsulas que os contêm. "Libertação modificada" é aqui utilizado num sentido amplo e significa qualquer forma de dosagem que não seja uma forma de dosagem de libertação imediata, i.e. não uma forma de dosagem que num teste de dissolução liberta pelo menos 75% da tamsulosina dentro dos primeiros 30 minutos num teste de dissolução Standard (í.e. USP aparelho 2, pás a 50 rpm, com 5 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ 500 ml de SGF a 37°C) . Os comprimidos exibem um efeito alimentar reduzido em comparação com as cápsulas de tamsulosina disponíveis comercialmente. Ao contrário destas cápsulas, o presente invento está baseado na constatação de que a tamsulosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser formulada num comprimido possuindo propriedades de efeito alimentar controláveis.

Os comprimidos de tamsulosina exibem preferivelmente um perfil de dissolução tal que em cada um de SIF, FaSSIF e FeSSIF, não mais de 60%, preferivelmente 20% a 60% da tamsulosina é libertada em 2 horas. O teste de dissolução é realizado com pás a 50-100 rpm, preferivelmente a 100 rpm, num aparelho USP 2 utilizando 500 ml do meio em que o teste está a ser conduzido. Em certas concretizações, em especial nas que envolvem comprimidos não revestidos, o perfil de dissolução inclui ainda a libertação de não mais de 60%, preferivelmente 20% a 60% da tamsulosina em 500 ml de SGF a 2 horas no aparelho USP 2, pás a 50-100 rpm, preferivelmente a 100 rpm. Em todos os testes de dissolução para determinar o perfil de dissolução para os propósitos do presente invento, os meios estão a uma temperatura de 37°C. São utilizados 500 ml de meio, assumindo que um comprimido é colocado no aparelho, porque se crê que proporciona um modelo/previsão mais próximo do resultado in vivo.

Os meios de dissolução, para os propósitos deste invento, são definidos do seguinte modo:

Composição de SGF (Fluido gástrico simulado USP sem pepsina): HC1 NaCl Água qbp pH 1,2 0,2% qbp 1000 ml

Composição de SIF (Fluido intestinal simulado USP sem pancreatina): KH2P04 NaOH Água 6,8 g qbp pH 6,8 qbp 1000 ml 6 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ

Composição de FeSSlF (Fluido intestinal simulado, estado com alimento): Ácido acético 0,144 M NaOH qbp pH 5 Taurocolato Na 15 mM Lecitina 4 mM KC1 0,19 M Água destil. qbp 1000 ml pH = 5

osmolaridade = 485-535 mOsm capacidade tampão = 75±2 mEQ/L/pH

Composição de FaSSlF (Fluido intestinal simulado, estado em jejum): KH2P04 0,029 M NaOH qbp pH 6,8 Taurocolato Na 5 mM Lecitina 1,5 mM KC1 0,22 M Água destil. qbp 1000 ml pH = 6,8 osmolaridade = 280- 310 mOsm

capacidade tampão = 10±2 mEQ/L/pH 0 SGF representa uma condição padrão do estômago. 0 SIF representa uma condição padrão do intestino. 0 FeSSIF está ajustado para representar melhor o estado com alimento, enquanto o FaSSIF está ajustado para representar melhor o estado em jejum. Note-se que não apenas os pH são diferentes mas que, igualmente importante, as osmolaridades são também diferentes. Os meios FaSSIF e FeSSIF têm sido geralmente utilizados para descrever correlações in vitro - in vivo para fármacos lipófilos, pouco solúveis em água, de libertação imediata (i.e. cetoconazole, danazol, atovaquona, troglitazona, ácido mefenâmico) mas nenhum dos estudos anteriores sugeriu a aplicação a uma composição de baixa dose de libertação modificada e fármaco solúvel tal como tamsulosina.HC1 (o volume de qualquer meio aquoso necessário para dissolver até 10 mg não é superior a 500 ml), nem a uma formulação de libertação modificada (incluindo libertação controlada, prolongada ou retardada). 7

ΕΡ 1 441 713/PT

Como se mostra no exemplo de referência subsequente, as cápsulas comerciais fabricadas por Yamanouchi Europe exibem a seguinte libertação de tamsulosina a 2 horas de tempo decorrido: mais de 60% de libertação em SIF, mais de 75% libertada em FaSSIF, enquanto menos de 40% é libertada e

FeSSIF e menos de 20% é libertada em SGF (ver Figura 1). Esta divergência de resultados nos quatro meios, sendo muito rápida a pH 6,8 e muito lenta (libertação retardada) a pH 1,2, indica uma razão possivel para a variabilidade na concentração da tamsulosina no plasma, como anteriormente indicado, e.g. devido a diferenças no esvaziamento gástrico e/ou alterações no pH gastrointestinal. É claro que esta mais rápida libertação em FaSSIF correlaciona-se bem com as observações in vivo de um mais rápido Tmax e uma Cmax mais elevada num estado em jejum do que num estado com alimento. Em conformidade, os comprimidos preferidos do presente invento que exibem não mais de 60% de libertação de tamsulosina em cada um de SIF, FaSSIF e FeSSIF, e também preferivelmente em SGF, possuem um melhor efeito alimentar, i.e. menor diferença entre as condições de jejum e com alimento, do que as cápsulas comerciais.

Preferivelmente, os comprimidos de tamsulosina libertam 20% a 60% da tamsulosina durante as primeiras 2 horas do teste de dissolução em cada um de SIF, FaSSIF e FeSSIF. Mais preferivelmente, a quantidade de tamsulosina libertada a 2 horas em FeSSIF é pelo menos de 40%, mais preferivelmente pelo menos 50%, ainda mais preferivelmente pelo menos 60% da quantidade de tamsulosina libertada a 2 horas em FaSSIF, sob as mesmas condições de velocidade das pás, preferivelmente a 100 rpm. O comprimido é preferivelmente um comprimido de uma dose diária única, que exibe um perfil de dissolução em SIF dentro das seguintes gamas: <40% em 30 minutos 20-60% em 2 horas >75% em 6 horas usando um aparelho USP 2, pás a 100 rpm. Mais preferivelmente o comprimido exibe também um perfil dentro das gamas anteriores em pelo menos um de, e mais preferivelmente em ambos, FaSSIF e FeSSIF. Em algumas concretizações, o 8 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ comprimido também exibe um perfil dentro das gamas anteriores em SGF. Deve ser entendido que ao satisfazer as anteriores gamas, o perfil de dissolução em cada meio não precisam de ser idênticos entre si, embora tal seja contemplado como uma concretização do invento.

Para clareza, a quantidade ou percentagem de tamsulosina libertada a um tempo determinado refere-se à quantidade cumulativa total de tamsulosina libertada do comprimido desde o inicio do teste de dissolução até ao tempo referido. A quantidade libertada é determinada como a média dos resultados de seis ensaios, e.g. seis comprimidos, para cada meio ou condição. Embora tenham sido especificados o aparelho 2 e várias condições, tal não pretende implicar que os mesmos ou similares perfis de dissolução não possam ser obtidos utilizando diferentes aparelhos, tais como um aparelho USP 1 (cesto), ou condições diferentes, tais como mais ou menos meio, etc. Em vez disso, o aparelho e condições referidos anteriormente servem apenas como uma via conveniente para a caracterização das inerentes propriedades dos comprimidos do invento.

Que um efeito alimentar melhorado pudesse ter sido obtido é surpreendente dado o desempenho da cápsula comercial. Em geral, o grau do efeito alimentar é governado pelo tipo e solubilidade do activo, a quantidade/concentração do activo, o tipo e concentração do polímero, e a massa total da composição. Que um comprimido de tamsulosina de baixa dose e libertação modificada possuindo uma matriz polimérica pudesse ser formulado com reduzido efeito alimentar, em especial sem um revestimento, é inesperado. A tamsulosina presente no comprimido é normalmente o enantiómero (R) da tamsulosina, mas o enantiómero (S) e misturas dos dois em várias proporções, incluindo misturas equimolares ou racémicas, estão também incluídos dentro do significado da tamsulosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis da tamsulosina úteis incluem cloridrato de tamsulosina, bromidrato de tamsulosina, metanossulfonato de tamsulosina, tosilato de tamsulosina, besilato de tamsulosina, acetato de tamsulosina, maleato de tamsulosina, tartarato de tamsulosina 9

ΕΡ 1 441 713/PT e citrato de tamsulosina. Tipicamente, é utilizado o sal cloridrato. A quantidade de material activo de tamsulosina presente no comprimido é relativamente baixa, geralmente inferior a 5% e tipicamente de 0,1 a 1,5%. Tal como aqui é utilizado, todas as percentagens se referem a percentagens ponderais baseadas no peso total do comprimido, sem tomar em consideração qualquer revestimento, excepto se indicado em contrário. Tipicamente, a quantidade de material activo de tamsulosina está na gama de 0,1 a 1,2%, mais tipicamente 0,2 a 1,0%, preferivelmente 0,2 a 0,8%, e em muitas concretizações 0,3 a 0,6%. Em termos absolutos, a quantidade de material activo de tamsulosina está na gama de 0,1 a 10 mg, geralmente na gama de 0,1 a 1,2 mg, tipicamente 0,3 a 1,2 mg e preferivelmente 0,3 a 0,8 mg, expressa em termos da quantidade de base livre. Por exemplo, 0,4 mg de tamsulosina.HC1 é uma quantidade preferida de tamsulosina, que corresponde a 0,367 mg de base livre de tamsulosina. Uma concretização preferida do presente invento contém 0,4±0,04 mg de tamsulosina.HC1 ou seus múltiplos, í.e. 0,2 ou 0,8 mg de tamsulosina.HC1.

Os comprimidos do presente invento adicionalmente contêm uma matriz polimérica. Exemplos específicos de materiais poliméricos adequados incluem derivados celulósicos entumescíveis em água tais como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose, acetato de celulose, hidroxi-etilcelulose, hidroxipropilcelulose, alginato de sódio, acrilatos, metacrilatos e seus copolímeros com diversos comonómeros, e polivinilpirrolidonas.

Em particular, verificou-se surpreendentemente que embora os acrilatos e metacrilatos tais como Eudragit® (Rohm), assim como celuloses, possam proporcionar uma libertação independente do pH, as celulose geralmente proporcionam normalmente melhores propriedades do efeito alimentar. São preferidas hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, acetato de celulose, alginato de sódio, carboximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), sendo mais preferida a HPMC. A quantidade de HPMC está geralmente na gama de 10 a 90%, tipicamente 20 a 60%, preferivelmente 25 a 40%, mais preferivelmente 30 a 40%, ainda mais preferivelmente 30 a 35%, 10 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ com base no peso total do comprimido.

Os comprimidos tipicamente contêm outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como diluentes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, corantes, conservantes, ajustadores de pH, etc. Os excipientes são seleccionados com base no desejado aspecto fisico da forma final, da desejada velocidade de libertação da substância activa a partir da composição após a sua ingestão, e da facilidade/custo de fabrico. Em geral, os comprimidos do presente invento contêm, para além da matriz polimérica, pelo menos um hidrato de carbono e/ou diluente compressivel. Os hidratos de carbono incluem lactose, manitol, maltodextrina, ciclodextrinas, dextratos e dextrina. Os diluentes compressíveis incluem qualquer diluente farmaceuticamente aceitável que seja adequado para compressão directa, em especial fosfatos de cálcio tais como hidrogenofosfato de cálcio, nas formas de di-hidrato e anidrato.

Numa concretização preferida do presente invento, o comprimido contém HPMC e um fosfato de cálcio tal como um fosfato dicálcico anidrato. Esta concretização preferivelmente contém ainda um hidrato de carbono tal como lactose anidrato. Um lubrificante tal como estearato de magnésio é também preferivelmente incluído. As quantidades relativas não estão particularmente limitadas, mas é preferível que estes dois ou três excipientes (polímero celulósico, diluente e lubrificante) compreendam a maioria dos excipientes, tal como 95% ou mais. Por exemplo, os comprimidos podem compreender 25 a 45% de HPMC, 0-50% de fosfato de cálcio (ou outro diluente insolúvel), e 0 a 50% de lactose (ou outro diluente solúvel). São preferidas as seguintes quantidades: 25 a 40% de HPMC, 25-40% de fosfato de cálcio e 25 a 40% de lactose. Mais preferivelmente, o comprimido contém cerca de 30 a 40% de HPMC. Quantidades substancialmente idênticas de HPMC, fosfato de cálcio e lactose, i.e. cada uma ao redor de 30 a 35%, para um total de 90 a 99,9%, é uma concretização particularmente preferida. Excipientes adicionais, incluindo um lubrificante etc., podem também estar presentes. Esta formulação de comprimido preferida exibe geralmente os preferidos perfis de dissolução anteriormente descritos. 11 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ Ο comprimido do invento é preferivelmente um comprimido monolítico, i.e. um comprimido que não se desintegra após ingestão para formar uma pluralidade de partículas mais pequenas a partir das quais o componente activo é finalmente libertado. Em vez disso, o produto sofre uma erosão no corpo e/ou o fármaco difunde-se através do gel de polímero, libertando a substância activa. Assim, numa concretização de comprimido monolítico, nenhum dos excipientes utilizados no processo de fabrico deveria servir como desintegrante.

Qualquer dos comprimidos pode ser revestido, tal como com um revestimento entérico ou simplesmente por razões de cor ou estabilidade. Para fins terapêuticos, a bioabsorção da tamsulosina nos fluidos corporais deveria preferivelmente prosseguir no intestino delgado. Em conformidade, os comprimidos do invento podem também estar protegidos por um revestimento gastro-resistente adequado, que retarda o início da libertação do componente activo a partir da matriz do comprimido durante a sua passagem pelo estômago, mas isto não é necessário para obter os perfis desejados. Exemplos de tais materiais adequados para revestimento gastro-resistente são acetatoftalato de celulose (CAP) (Aquacoat CPD™), acetato-ftalato de polivinilo co-processado (PVAP) (Suretetic™), acetatotrimelitato de celulose (CAT), polímeros do tipo Eudragit (copolímeros de ácido acrílico e metacrílico), acetato-succinato de hidropropilmetilcelulose (HPMCAS). A propriedade de libertação do revestimento pode ser também testada através dos mesmos testes de dissolução dos comprimidos não revestidos. As propriedades preferidas de um comprimido revestido são e.g. - na dissolução da forma de dosagem em SGF, é libertado um máximo de 20% da tamsulosina em 2 horas nos outros meios, os comprimidos revestidos deveriam seguir os mesmos perfis de dissolução, como anteriormente especificado.

Os comprimidos do presente invento podem ser utilizados directamente como uma forma de dosagem unitária, com ou sem revestimento, ou dois ou mais comprimidos podem ser combinados tal como numa cápsula, para formar uma dose unitária. A forma 12 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ de dosagem unitária contém uma quantidade eficaz de tamsulosina para o tratamento ou melhoria da doença, sintomas e/ou condições associadas a HBP, hipertensão ou falha cardíaca congestiva, geralmente de 0,01 a 10,0 mg, preferivelmente 0,1 a 1 mg, em termos da base livre. São preferidas as doses unitárias que compreendem 0,2, 0,4 ou 0,8 mg de cloridrato de tamsulosina per se. Uma dose unitária é tomada normalmente de 1 a 3 vezes por dia, preferivelmente uma vez por dia, como anteriormente mencionado. No caso de uma cápsula, é proporcionado um número suficiente de comprimidos com base na concentração do material activo de tamsulosina aí contido, de modo a proporcionar uma quantidade eficaz.

Tendo em consideração a habitual dose terapêutica de tamsulosina, são preferidos os comprimidos com uma massa total não superior a 400 mg, normalmente entre 10 e 300 mg. Como a dose terapêutica da tamsulosina é relativamente baixa, o peso global do comprimido é vantajosamente mantido tão baixo quanto possível. Um baixo peso total de um comprimido aumenta o teor relativo da tamsulosina no comprimido, e assim melhora a uniformidade do teor. Além disso, um comprimido pequeno terá uma velocidade de trânsito gastrointestinal similar à de um produto granulado; assim, os resultados obtidos a partir de testes de dissolução in vitro podem prever melhor a verdadeira bioequivalência com o produto comercializado na forma multiparticulada. Deste ponto de vista, o peso do comprimido preferido no âmbito do invento é de 25 a 250 mg, mais preferivelmente 40 a 200 mg, embora não esteja limitado a esta gama. O peso de comprimido mais preferido está na gama de 80 a 100, em especial aproximadamente 100 mg.

Em conformidade, os comprimidos do invento podem ser pequenos pelo que, sempre que produzidos numa forma circular, o seu diâmetro médio é de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 mm, ou podem ser produzidos como comprimidos normais, com um diâmetro médio entre 2,5 e 15 mm, mais habitualmente de 2,5 a 10 mm. Além da forma circular, as composições de tamsulosina podem ser prensadas numa forma oval, redonda biconvexa, circuncircular pentagonal ou outra qualquer forma adequada de comprimido. 13

ΕΡ 1 441 713/PT

Os comprimidos do invento que compreendem uma quantidade de tamsulosina de dosagem unitária podem ser entregues para utilização imediata numa pequena unidade de embalagem adequada compreendendo vantajosamente 5 a 100 comprimidos. Tal embalagem pode compreender um blister contendo vantajosamente 10, 14, 20, 28 ou 30 comprimidos, ou um recipiente/garrafa de plástico ou vidro contendo a mesma quantidade (5 a 100) de comprimidos. Qualquer material de embalagem farmaceuticamente aceitável adequado pode ser utilizado na produção da unidade de embalagem.

Os comprimidos do presente invento podem ser feitos por meio de qualquer processo adequado de formação de comprimidos. Por exemplo, os comprimidos podem ser feitos através de granulação húmida em que os grânulos são formados primeiro e depois, opcionalmente com a adição de excipientes adicionais, prensados num comprimido. Em alternativa, os comprimidos podem ser feitos por processos secos, tais como compressão directa ou granulação seca, sendo esta última por vezes chamada como compactação seca. Preferivelmente, os comprimidos são produzidos por meio de uma técnica seca face à facilidade e economia do fabrico. Devido à pequena quantidade de tamsulosina presente no comprimido, é preferível que os passos de mistura múltipla e/ou moagem sejam realizados em qualquer processo seco.

Os comprimidos de tamsulosina para administração oral de acordo com o invento podem ser utilizados na gestão do tratamento funcional de hipertrofia ou hiperplasia benigna da próstata sintomática (HBP) ou de outras desordens tratáveis pela tamsulosina (as desordens). Em conformidade, o presente invento proporciona adicionalmente um método para o tratamento de sintomas de hiperplasia benigna da próstata, o qual compreende a administração a um paciente com essa necessidade de um ou mais dos comprimidos anteriormente descritos. Os comprimidos podem ser administrados numa cápsula única.

As composições de comprimido do invento podem também ser utilizadas em aplicações medicinais em combinação com outros agentes. A combinação pode ser concretizada sob a forma de uma única preparação combinada ou pela administração separada de fármacos contendo os agentes anteriores. 14 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ Ο invento é ilustrado adicionalmente através dos seguintes Exemplos não limitativos.

Exemplo de referência Cápsulas de cloridrato de tamsulosina comercialmente disponíveis foram obtidas na Europa e sujeitas a testes de dissolução, com médias de seis ensaios, em cada um de SGF, SIF, FaSSIF e FeSSlF, em 500 ml de cada meio a uma velocidade das pás de 100 rpm no aparelho USP 2 a 37°C. A quantidade de fármaco libertada foi determinada por um método de HPLC usando um sistema HPLC Agilent 1100. A detecção foi feita com UV a 230 nm. Os resultados mostrados na Figura 1 indicam que, a 2 horas de tempo decorrido, menos de 20% da tamsulosina é libertada em SGF, mais de 60% da tamsulosina é libertada em SIF, mais de 75% da tamsulosina é libertada em FaSSIF, e menos de 40% da tamsulosina é libertada em FeSSlF.

Exemplo 1

Foram produzidos três lotes de comprimidos monolíticos por mistura progressiva e compressão directa, com as seguintes características: a) Composição do comprimido (%) Cloridrato de tamsulosina 0,4 mg 0, 5 Lactose anidra 26,4 mg 33,0 Fosfato dicálcico anidro 26,4 mg 33,0 Hypromelose (HPMC) 26,4 mg 33,0 Estearato de magnésio 0,4 mg 0, 5 Total 80 mg 100 A diferença entre os lotes estava apenas no valor de viscosidade da hypromelose seleccionada: - O lote A continha Methocel K4M CR Premium - O lote B continha Methocel K15M CR Premium - O lote C continha Methocel K100M CR Premium b) Modus operandi 15 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ Ο cloridrato de tamsulosina foi misturado (15 minutos) com lactose anidra numa razão 1:9 (10% de substância activa), moído (15 segundos) e misturado de novo (5 minutos) . Esta pré-mistura foi depois misturada com o resto da lactose, fosfato dicálcico e hypromelose (10 minutos), e por fim adicionou-se estearato de magnésio e misturou-se (5 minutos) para formar a mistura de pré-compressão. Este sistema de mistura progressiva proporcionou uma homogeneidade da tamsulosina na pré-mistura de 97,2-100,4% e na mistura de pré-compressão de 88,1-98,6%. A compressão foi realizada numa prensa Korsch EKO a velocidade e pressão Standard. c) Caracterização dos comprimidos produzidos

Lote Peso Dureza Altura Diâmetro Análise (mg) (N) (mm) (mm) (%) A 82, 8 52 2, 63 5,98 93, 6 B 83, 5 38 2, 69 5,99 88,1 C 81, 8 52 2, 66 5,99 98, 6 d) Estudos de dissolução

Os testes de dissolução foram realizados utilizando o aparelho USP 2 Standard, pás a 50 rpm em 500 ml de SIF. O fármaco libertado foi determinado por um método de HPLC usando um sistema HPLC Agilent 1100. A análise foi realizada com uma coluna de guarda e uma coluna analítica Ci8 utilizando um modo de eluição isocrática, com tampão de fosfato de pH 6,5 e acetonitrilo (65:35) como eluentes. A detecção foi realizada com UV a 230 nm. Os resultados estão de acordo com a seguinte especificação: <40% em 30 minutos 20-60% em 2 horas >75% em 6 horas

Exemplo 2

Foram produzidos três lotes de comprimidos monolíticos por mistura progressiva e compressão directa, com as seguintes características: 16 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ a) Composição do comprimido D E F Cloridrato de tamsulosina 0,4 mg 0,4 mg 0, 4 mg Lactose anidra 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg Fosfato dicálcico anidro 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg Hypromelose (HPMC) 8,8 mg 17,6 mg 35,2 mg Estearato de magnésio 0,4 mg 0,4 mg 0, 4 mg Total 80 mg 80 mg 80 mg A diferença entre os lotes estava apenas na concentração da hypromelose utilizada: - 0 lote D continha 11% de Methocel K100M CR Premium - 0 lote E continha 22% de Methocel K100M CR Premium - 0 lote F continha 44% de Methocel K100M CR Premium b) Modus operandi 0 cloridrato de tamsulosina foi misturado (15 minutos) com lactose anidra numa razão 1:9 (10% de substância activa), moido (15 segundos) e misturado de novo (5 minutos). Esta pré-mistura foi depois misturada com o resto da lactose, fosfato dicálcico e hypromelose (10 minutos), e por fim adicionou-se estearato de magnésio e misturou-se (5 minutos). A compressão foi realizada numa prensa Korsch EKO. c) Caracterização dos comprimidos produzidos

Lote Peso Dureza Altura Diâmetro Análise (mg) (N) (mm) (mm) (%) D 80, 5 19 2, 65 6, 0 91, 9 E 80, 4 22 2, 74 6,0 94,1 F 80, 3 22 2, 97 6, 0 90, 5 d) Estudos de dissolução

Os testes de dissolução foram realizados utilizando o aparelho USP 1, cestos a 100 rpm, e aparelho USP 2, pás a 50 rpm, ambos em 500 ml de SIF. O fármaco libertado foi determinado por um método de HPLC usando um sistema HPLC 17 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ

Agilent 1100. A análise foi realizada com uma coluna de guarda e uma coluna analítica Ci8 utilizando um modo de eluição isocrática, com tampão de fosfato de pH 6,5 e acetonitrilo (65:35) como eluentes. A detecção foi realizada com UV a 230 nm.

Os resultados variam de acordo com a concentração de HPMC, e em cada condição existe uma ampla gama de curvas que concordam com a especificação pretendida. Estes resultados podem ser extrapolados para outras condições de dissolução bio-relevantes.

Exemplo 3

Foram produzidos dois lotes de comprimidos monolíticos por mistura progressiva e compressão directa, com as seguintes caracteristicas: a) Composição do comprimido (%) Cloridrato de tamsulosina 0,4 mg 0, 5 Lactose anidra 25,6 mg 32,0 Fosfato dicálcico anidro 25,6 mg 32,0 Hypromelose (HPMC) 28,0 mg 35,0 Estearato de magnésio 0,4 mg 0, 5 Total 80 mg 100 A diferença entre os lotes estava apenas no aumento de escala, tempos de mistura e parâmetros físicos: - O lote G foi aumentado para 20000 unidades - O lote H foi aumentado para 40000 unidades b) Modus operandi O cloridrato de tamsulosina foi misturado (Turbula; 15 minutos) com lactose anidra numa razão 1:9 (10% de substância activa), moído (IKA; 30 segundos) e misturado de novo (Turbula; 5 minutos). Esta pré-mistura foi depois misturada com o resto da lactose, fosfato dicálcico e hypromelose (Bohle LM40). Foram avaliados três tempos de mistura 18 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ progressiva (15, 30 e 45 minutos) para o lote G e a homogeneidade foi excelente em todos os casos (análise de tamsulosina de 101,2%, 101,7% e 102,1%). O lote H foi misturado apenas durante 10 minutos e também foi atingida uma homogeneidade aceitável. A peneiração das misturas secas e excipientes foi efectuada como requerido para se obter homogeneidade. Por fim peneirou-se estearato de magnésio, juntou-se e misturou-se (Bohle LM40; 5 minutos). As misturas de pré-compressão foram prensadas numa prensa excêntrica Korsch EK0 ou numa prensa rotativa Korsch XL100 (cerca de 15000-30000 comprimidos). A compressão na prensa rotativa Korsch XL100 instrumentada foi realizada a velocidades elevadas com compressão e pressão Standard. A dureza dos comprimidos em ambos lotes foi modificada para se estudar o desempenho de dissolução. c) Caracterização dos comprimidos produzidos

Lote Peso Dureza Altura Diâmetro Análise (mg) (N) (mm) (mm) (%) G 80, 9 85 2, 35 6,00 103, 2 H 76, 4 39 2, 38 5,97 98, 2 d) Estudos de dissolução

Os testes de dissolução foram realizados utilizando o aparelho USP 2 Standard, pás a 100 rpm em 500 ml de SGF, SIF, FaSSIF e FeSSIF. O fármaco libertado foi determinado por um método de HPLC usando um sistema HPLC Agilent 1100. A análise foi realizada com uma coluna de guarda e uma coluna analítica Cie usando um modo de eluição isocrática, com tampão de fosfato de pH 6,5 e acetonitrilo (65:35) como eluentes. A detecção foi realizada com UV a 230 nm. As curvas correspondentes são dadas nas Figuras 2(G) e 3(H). Os resultados em SGF e SIF estão de acordo com a seguinte especificação: <40% em 30 minutos 20-60% em 2 horas >75% em 6 horas e) Revestimento

Estes comprimidos foram depois revestidos com um 19 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ polímero entérico (polimetacrilato tipo C) com base em

Eudragit L30D55, com aditivos incluindo citrato de trietilo e talco, ou com Acryl-Eze® (disponível em Colorcon). f) Estudos de dissolução

Os testes de dissolução dos lotes revestidos foram

realizados utilizando o aparelho USP 2, pás a 100 rpm em 500 ml de SGF, SIF, FaSSlF e FeSSlF. O fármaco libertado foi determinado por um método de HPLC usando um sistema HPLC

Agilent 1100. A análise foi realizada com uma coluna de guarda e uma coluna analítica Ci8 usando um modo de eluição isocrática, com tampão de fosfato de pH 6,5 e acetonitrilo (65:35) como eluentes. A detecção foi realizada com UV a 230 nm. As curvas correspondentes são dadas nas Figuras 4 (G revestido) e 5(H revestido). Os resultados em SGF e SIF estão de acordo com a seguinte especificação: <40% em 30 minutos 20-60% em 2 horas >75% em 6 horas

Exemplo 4

Foram produzidos dois lotes de comprimidos através de um processo que inclui compactação seca, moagem, mistura e compressão. a) Composição do comprimido I J Cloridrato de tamsulosina 0, 4 mg 0, 4 mg Lactose 65,6 mg 215,6 mg Hypromelose (HPMC) 33,0 mg 33,0 mg Estearato de magnésio 1,0 mg 1,0 mg Total 10 0 mg 250 mg

Lote I: comprimido monolítico, 6 mm de diâmetro; contém 33,0% de HPMC K15M P

Lote J: comprimido monolítico, 9 mm de diâmetro; contém 13,2% de HPMC K15M P 20 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ b) Modus operandi O cloridrato de tamsulosina foi misturado (15 minutos), moído (15 segundos) e misturado de novo (5 minutos), com lactose anidra numa razão 1:9 (10% de substância activa).

Esta pré-mistura foi depois misturada com o resto da lactose, hypromelose e 25% do estearato de magnésio (10 minutos), compactada num Chilsonator (Fitz-Patrick) e triturada num Fitz-Mill (Fitz-Patrick), por fim adicionou-se o restante estearato de magnésio (75%) e depois misturou-se (15 minutos). A compressão foi realizada numa prensa Korsch EKO a velocidade e pressão Standard. c) Caracterização dos comprimidos produzidos

Lote Peso Dureza Altura Diâmetro Coeficiente (mg) (N) (mm) (mm) de lubrif. I 103, 3 31 3, 42 6,0 98, 4 J 251, 6 42 3, 71 9,0 100

Exemplo 5

Foram produzidos três lotes de comprimidos, com diferentes concentrações de activo, geometrias do comprimido e massas totais. a) Composição do comprimido K L M Cloridrato de tamsulosina 0,4 mg 0,2 mg 0,2 mg Lactose anidra 25,6 mg 12,9 mg 129,0 mg Fosfato dicálcico anidro 25,6 mg 12,7 mg 128,8 mg Hypromelose (HPMC) 28,0 mg 14,0 mg 140,0 mg Estearato de magnésio 0, 4 mg 0,2 mg 2,0 mg Total 80 mg 40 mg 400 mg b) Modus operandi A tamsulosina micronizada foi misturada progressivamente com lactose anidra. Esta pré-mistura foi depois misturada com o resto da lactose e hypromelose, e depois com estearato de magnésio para proporcionar em todos os casos uma suficiente 21 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ homogeneidade. A compressão foi realizada numa prensa Korsch EKO a velocidade e pressão Standard. c) Caracterização dos comprimidos produzidos

Lote Peso Dureza Altura Diâmetro Análise (mg) (N) (mm) (mm) (%) K (forma especial) 84,1 53 2,65 n. a. 90, 5 L 40,6 36 2, 01 5,00 94, 1 M 398, 1 132 4, 57 10, 05 90, 5

Exemplo 6

Foi produzido um lote de comprimidos monolíticos para avaliar as especificações de dissolução. a) Composição do comprimido (%) Cloridrato de tamsulosina 0, 4 mg 0, 5 Lactose anidra 31,6 mg 39,5 Fosfato dicálcico anidro 31,6 mg 39,5 Hypromelose (HPMC) 16,0 mg 20,0 Estearato de magnésio 0,4 mg 0, 5 Total 80 mg 100 O aumento de escala do lote N foi realizado utilizando substância de fármaco micronizada e menos passos de mistura. Foram produzidas 40000 unidades. b) Modus operandi O cloridrato de tamsulosina micronizado foi misturado (Bohle LM40; 15 minutos) com hypromelose. Esta pré-mistura foi depois misturada com lactose e fosfato dicálcico (Bohle LM40; 15 minutos). A peneiração das misturas secas e excipientes foi efectuada como requerido para se obter homogeneidade. Por fim peneirou-se estearato de magnésio, juntou-se e misturou-se (Bohle LM40; 5 e 15 minutos). As misturas de pré-compressão foram depois prensadas. A compressão foi realizada numa prensa rotativa Korsch XL100 instrumentada a velocidades elevadas com compressão e pressão 22 ΕΡ 1 441 713/ΡΤ

Standard. A caracterização dos comprimidos é apresentada em seguida: c) Caracterização dos comprimidos produzidos

Lote Peso Dureza Altura Diâmetro Análise (mg) (N) (mm) (mm) (%) N 80, 7 47 2, 50 6,05 104, 0 d) Revestimento

Estes comprimidos foram posteriormente revestidos com um polimero entérico (Acryl-Eze®, disponível em Colorcon). e) Estudos de dissolução

Os testes de dissolução dos lotes revestidos foram realizados utilizando o aparelho USP 2 Standard, pás a 100 rpm em 500 ml de SGF, SIF, FaSSlF e FeSSlF. O fármaco libertado foi determinado por um método de HPLC usando um sistema HPLC Agilent 1100. A análise foi realizada com uma coluna de guarda e uma coluna analítica Cie utilizando um modo de eluição isocrática, com tampão de fosfato de pH 6,5 e acetonitrilo (65:35) como eluentes. A detecção foi realizada com UV a 230 nm. As curvas correspondentes são dadas na Figura 6. Os resultados em todos os meios estão de acordo com a seguinte especificação: <40% em 30 minutos 20-60% em 2 horas >75% em 6 horas

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 441 713/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido farmacêutico que compreende uma matriz de comprimido possuindo nela disperso 0,1 a 10 mg do enantiómero (R) de tamsulosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e possuindo opcionalmente um revestimento entérico sobre a referida matriz, em que o referido comprimido é um comprimido de libertação modificada e possui um perfil de dissolução tal que, em cada um dos meios SIF, FaSSlF e FeSSlF, o referido comprimido não liberta mais de 60% da referida tamsulosina a 2 horas de tempo decorrido num aparelho USP 2, utilizando 500 ml dos referidos meios a 50-100 rpm de velocidade das pás.
2. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, em que o referido perfil de dissolução é medido utilizando 100 rpm de velocidade das pás.
3. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido perfil de dissolução exibe uma libertação de pelo menos 20% em cada um dos referidos meios a 2 horas de tempo decorrido.
4. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-3, em que o referido comprimido possui um perfil de dissolução em que a quantidade de tamsulosina libertada a 2 horas no meio FeSSIF é pelo menos 50% da quantidade libertada a 2 horas no meio FaSSIF.
5. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 4, em que a quantidade de tamsulosina libertada a 2 horas no meio FeSSIF é pelo menos 60% da quantidade libertada a 2 horas no meio FaSSIF.
6. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-5, em que o referido comprimido possui um perfil de dissolução onde o referido comprimido liberta não mais de 60% da referida tamsulosina a 2 horas de tempo decorrido num aparelho USP 2 utilizando 500 ml de meio SGF a 100 rpm de velocidade das pás.
7. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-6, em que o referido perfil de dissolução inclui a ΕΡ 1 441 713/ΡΤ 2/5 libertação de menos de 40% da tamsulosina em 30 minutos, 20-60% da tamsulosina em 2 horas e mais de 75% da tamsulosina em 6 horas, num aparelho USP 2 utilizando 500 ml de meio SIF a 100 rpm de velocidade das pás.
8. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-7, em que o referido perfil de dissolução inclui a libertação de menos de 40% da tamsulosina em 30 minutos, 20-60% da tamsulosina em 2 horas e mais de 75% da tamsulosina em 6 horas, num aparelho USP 2 utilizando 500 ml de meio SGF a 100 rpm de velocidade das pás.
9. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-8, em que o referido comprimido possui um revestimento entérico.
10. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-7, em que o material do revestimento compreende pelo menos um produto seleccionado do grupo que consiste em acetato-ftalato de celulose (CAP) (Aquacoat CPD™), acetatoftalato de polivinilo co-processado (PVAP) (Sureteric™), acetato-trimelitato de celulose (CAT), polímeros do tipo Eudragit (copolímeros de ácido acrílico-metacrílico), acetato-succinato de hidropropilmetilcelulose (HPMCAS).
11. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-8, em que o referido comprimido não possui um revestimento entérico.
12. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 11, em que o referido comprimido não é revestido.
13. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-12, em que a referida matriz de comprimido compreende uma matriz polimérica.
14. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-13, em que o componente de matriz é seleccionado do grupo que compreende um derivado celulósico entumescível em água, alginato de sódio, acrilatos, metacrilatos e seus copolímeros com diversos comonómeros, e polivinilpirrolidonas. ΕΡ 1 441 713/ΡΤ 3/5
15. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 14, em que o derivado celulósico entumescivel em água é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose, acetato de celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil-celulose.
16. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 15, em que a referida matriz de comprimido compreende hidroxipropilmetilcelulose .
17. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 15-16, em que o referido comprimido compreende a referida hidroxipropilmetilcelulose numa quantidade na gama de 10% em peso-90% em peso.
18. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 17, em que o referido comprimido compreende a referida hidroxipropilmetilcelulose numa quantidade na gama de 25% em peso-40% em peso.
19. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 18, em que o referido comprimido compreende a referida hidroxipropilmetilcelulose numa quantidade na gama de 30% em peso-35% em peso.
20. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-19, em que o referido enantiómero (R) da tamsulosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável está contido numa quantidade de 0,2 a 1,0%.
21. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 20, em que o referido enantiómero (R) da tamsulosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável está contido numa quantidade de 0,2 a 0,8%.
22. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-21, em que o referido enantiómero (R) da tamsulosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é cloridrato de tamsulosina e o referido cloridrato de tamsulosina está contido numa quantidade de 0,4±0,04 mg.
23. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações ΕΡ 1 441 713/ΡΤ 4/5 1-22, que compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável seleccionado do grupo que consiste em um hidrato de carbono e um diluente compressivel.
24. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 23, que compreende adicionalmente lactose.
25. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 23-24, que compreende um fosfato de cálcio.
26. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-25, que compreende lactose, HPMC, um fosfato de cálcio e estearato de magnésio.
27. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-26, em que o referido comprimido é um comprimido de dose diária única.
28. Comprimido farmacêutico de acordo com as reivindicações 1-27, que é um comprimido monolítico, que não compreende um desintegrante.
29. Comprimido farmacêutico monolítico, que compreende 0,1 a 10 mg do enantiómero (R) da tamsulosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 10% em peso-90% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, e um peso total de comprimido de 10 a 300 mg.
30. Comprimido monolítico de acordo com a reivindicação 29, em que o referido peso total de comprimido está na gama de 25 a 250 mg.
31. Comprimido monolítico de acordo com a reivindicação 30, em que o referido peso total de comprimido está na gama de 80 a 100 mg.
32. Comprimido monolítico de acordo com as reivindicações 29-31, que compreende a referida hidroxipropilmetilcelulose numa quantidade na gama de 25% em peso-40% em peso.
33. Comprimido monolítico de acordo com as reivindicações 29-32, que compreende a referida hidroxipropilmetilcelulose ΕΡ 1 441 713/ΡΤ 5/5 numa quantidade na gama de 30% em peso-40% em peso.
34. Comprimido monolítico de acordo com as reivindicações 29-33, em que o referido comprimido compreende a referida hidroxipropilmetilcelulose numa quantidade na gama de 30% em peso-35% em peso.
35. Comprimido monolítico de acordo com as reivindicações 29-34, em que o referido comprimido compreende adicionalmente um fosfato de cálcio, lactose, manitol, ou uma sua combinação.
36. Comprimido monolítico de acordo com a reivindicação 35, em que o referido comprimido compreende fosfato de cálcio dibásico anidro.
37. Comprimido monolítico de acordo com as reivindicações 29-36, que não contém um revestimento entérico.
38. Forma de dosagem unitária para o tratamento ou melhoria das condições de hiperplasia benigna da próstata, que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais comprimidos de acordo com as reivindicações 1-37.
39. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação 38, que compreende dois ou mais dos referidos comprimidos numa cápsula. Lisboa,