PT1827384E - Comprimidos de indapamida elaborados por compressão directa com libertação retardada da substância activa - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPRIMIDOS DE INDAPAMIDA ELABORADOS POR COMPRESSÃO DIRECTA COM LIBERTAÇÃO RETARDADA DA SUBSTÂNCIA ACTIVA" A invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem a substância activa indapamida e que são apropriadas para a preparação de comprimidos com libertação retardada da substância activa por meio de compressão directa, de forma a ser possível prescindir da granulação prévia. A invenção refere-se ainda a comprimidos que são com libertação retardada da substância activa, produzidos por meio de compressão directa destas composições farmacêuticas. A indapamida, 4-cloro-N-(2-metilindolin-l-il)-3-sulfamoil-benzamida possui a fórmula estrutural química (I)

e é um derivado de sulfamida com acção anti-hipertensiva. Destina-se especialmente ao tratamento da hipertensão essencial.

No actual estado da técnica são conhecidas formas de apresentação de indapamida que libertam a substância activa especialmente sem retardamento. A EP-A 1 057 479 divulga formulações medicinais que devem ser adequadas para a preparação de comprimidos por compressão directa com libertação rápida da substância activa. Conjuntamente com 2 várias outras substâncias activas utiliza-se também, num exemplo, semi-hidrato de indapamida como substância activa. De acordo com a EP-A 1 057 479, nestas formulações deve encontrar-se um inibidor que impede a interacção entre o componente farmacêutico e os adjuvantes para compressão directa. As formulações adequadas para a preparação dos comprimidos com libertação da substância activa retardada não se encontram divulgadas na EP-A 1 057 479. Uma administração de indapamida com libertação imediata tem, porém, a desvantagem de poder originar concentrações plasmáticas muito elevadas num curto espaço de tempo, em determinados doentes.

Em geral, as formas galénicas não retard, de administração por via oral ou parentérica produzem um rápido aumento dos niveis plasmáticos após uma única administração. Depois de concluída a ressorção verifica-se, porém, conforme a dimensão da constante de eliminação, uma queda mais ou menos rápida da concentração plasmática da substância activa. No caso de múltiplas administrações de substâncias com constantes de eliminação rápidas, este facto conduz a consideráveis oscilações do nível plasmático e pode provocar uma eventual diminuição temporária do efeito e, no caso de necessidade de uma dose superior, pode ainda eventualmente desencadear efeitos secundários.

Uma forma de administração com libertação retardada pode evitar estes picos da concentração plasmática e proporcionar uma concentração uniforme da substância activa no sangue. Pode-se assim reduzir efeitos indesejados, como por ex. perturbações hidro-electrónicas e metabólicas, que podem ser desencadeados por alterações do nível plasmático da substância activa. As formas galénicas retardadas têm a 3 vantagem de evitarem concentrações plasmáticas e nos tecidos subterapêuticas e tóxicas e manterem, pelo contrário, concentrações plasmáticas e nos tecidos melhores ao longo de períodos mais longos. Deste modo, a dose total necessária para atingir um efeito equivalente pode ser menor. Além disso, na maior parte das vezes melhora a adesão do doente ao tratamento e é possível diminuir a frequência de administração. A libertação retardada da indapamida possibilita, assim, um melhor índice terapêutico. Esta implica assegurar uma libertação mais demorada da substância activa de forma controlada. A velocidade de libertação da substância activa desde a forma de apresentação farmacêutica deve ser reproduzível e correlacionada com a concentração plasmática. É especialmente preferida uma libertação de ordem zero, isto é uma evolução tão linear quanto possível do perfil de libertação (libertação total no tempo).

Uma possibilidade de conseguir a libertação retardada da substância activa reside na incorporação da substância activa numa matriz constituída por um polímero. Foram descritos numerosos polímeros que podem ser empregues na formação de uma matriz destas, como por ex. derivados de celulose, especialmente éteres de celulose como hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, meticelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

Comprimidos com libertação retardada de indapamida são conhecidos do estado da técnica. Na República Federal da Alemanha, os comprimidos retard são comercializados sob a designação "Natrilix® SR 1,5 mg". 4 A preparação de comprimidos é normalmente efectuada seja por meio de prensagem de substâncias granuladas, pré-tratadas, ou por compressão directa da matéria-prima. A compressão directa, efectuada sem granulação prévia, implica uma maleabilidade plástica suficiente da mistura de compressão, boa fluidez e tendência de separação nula. 0 controlo destes três requisitos pode ser com extraordinariamente difícil, dependendo da substância activa e da dose. Assim, devido à sua estrutura cristalina, as substâncias cristalinas podem apresentar um grande limite de elasticidade que apresentam vantagens no caso da libertação retardada em relação às formas de apresentação do estado da técnica. As formas galénicas farmacêuticas deverão ser especialmente fáceis e económicas de produzir e apresentar ainda boas propriedades relativas à administração. Além disso, a substância activa deve ficar distribuída o mais uniformemente possivel nas formas galénicas farmacêuticas, apesar de o teor de substância activa ser comparavelmente reduzido, por ex. 5,0% em peso ou inferior, relativamente ao peso total da forma galénica. Principalmente, a substância activa deve ter uma distribuição uniforme mesmo com cargas elevadas nos comprimidos, isto é, o teor de substância activa deve ser em todos os comprimidos o mais uniforme possivel, sendo impossível evitar ligeiras oscilações entre cada comprimido. Estas oscilações devem ser tão reduzidas quanto possível e, em todo o caso, respeitar os limites prescritos nas farmacopeias (em especial na farmacopeia europeia e norte-americana) para a substância activa, de preferência sem ultrapassar ± 10%, em especial entre 95% e 108%, maior preferência entre 96% e 106%. 5

Este objectivo foi atingido por meio do objecto das reivindicações. A presente invenção refere-se assim a uma composição farmacêutica apropriada para compressão directa de comprimidos, compreendendo a substância activa indapamida ou um respectivo solvato ou sal da substância activa farmacologicamente compatível ou um solvato de um sal em forma livre, com um teor da substância activa de 5,0% em peso ou inferior relativamente ao peso total da composição e um ou mais agente (s) formador(es) de matriz, incluindo hidroxipropilmetilcelulose e um agente de carga entre 45 e 75% em peso, em que o agente de carga é lactose aglomerado. A invenção refere-se igualmente aos comprimidos destas composições farmacêuticas obtidos através de compressão directa e ao processo de compressão das composições em comprimidos.

Descobriu-se agora que uma composição farmacêutica que contém a substância activa indapamida fluida, numa quantidade de 5,0% em peso ou inferior e um agente formador de matriz, pode ser prensada em comprimidos sem necessidade de proceder a uma granulação prévia a húmido ou seco. Surpreendentemente, a substância activa indapamida pode ainda pode ser processada nas concentrações necessárias, muito baixas, de 5% ou inferiores, em forma fluida, por meio de compressão directa em comprimidos que apresentam características destacadas de libertação. Os problemas descritos no estado da técnica, nomeadamente distribuição insuficiente da substância activa e fraca biodisponibilidade, não ocorrem, surpreendentemente, na compressão directa da indapamida. É, portanto, possível prescindir-se do dispendioso processo de granulação a 6 húmido, como se descreve, por exemplo, na EP-A 519 820, sem acarretar desvantagens, especialmente no que se refere à libertação e à distribuição da substância activa. A expressão "compressão directa" no sentido da presente descrição designa a prensagem de uma mistura que contém, conjuntamente com a substância activa fluida, outros adjuvantes como por ex. cargas, aglutinantes, lubrificantes e fragmentadores. Se necessário podem ainda ser incorporados reguladores da fluidez, aromatizantes, edulcurantes, formadores de matriz, etc. Um processo em que a substância activa fluida é primeiro granulada e depois prensada não constitui uma compressão directa no sentido da presente descrição, uma definição que corresponde à utilização do conceito compressão directa ou prensagem directa na literatura especializada incluída. A invenção refere-se a uma composição farmacêutica apropriada para a compressão directa de comprimidos. A composição inclui a substância activa indapamida ou um dos respectivos solvatos ou sais farmacologicamente compatíveis ou o solvato de um sal em forma fluida e um ou vários agentes formadores de matriz, incluindo hidroxipropilmetilcelulose. O teor da substância activa fluida na composição farmacêutica constitui 5,0% em peso ou inferior, de preferência 4,0% em peso ou inferior e em especial 3,0% em peso ou inferior relativamente ao peso total da composição. Se a substância activa não se encontrar em forma livre, mas sim em forma de solvato ou sal ou solvato de um sal, a proporção relativamente ao peso da substância activa em si não está relacionada com o peso do solvato ou do sal ou do solvato do sal. O teor de substância activa perfaz, de preferência, 0,001 a 5,0% em 7 peso, preferencialmente 0,01 a 2,5% em peso, mais preferencialmente 0,1 a 1,5% em peso, do modo mais preferido 0,5 a 1,0% em peso e especialmente 0,65 e 0,85% em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica.

De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica é adequada para prensagem directamente a partir da forma em pó da substância activa, isto é sem passar pela fase de granulação, em comprimidos. A substância activa indapamida ou um se solvato f armacologicamente compatível ou um sal ou um solvato do sal encontra-se de acordo com a presente invenção em forma fluida. É evidente que os sais da substância activa de acordo com a presente invenção são sais farmacologicamente compatíveis.

As substâncias activas preferidas de acordo com a presente invenção são, conjuntamente com indapamida anidra, os respectivos solvatos farmacologicamente compatíveis, especialmente hidratos, com especial preferência para os semi-hidratos de indapamida.

Numa forma de realização, o medicamento de acordo com a presente invenção não contém outra substância activa para além da indapamida, em especial não contém qualquer 3-aminopropoxindol.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contêm um ou vários agentes formadores da matriz compreendendo hidroxipropilmetilcelulose. O agente formador da matriz serve para libertar lentamente a substância activa neste incorporada, de forma que os comprimidos que foram preparados a partir das composições farmacêutica de 8 acordo com a presente invenção proporcionam uma libertação demorada da substância activa.

Os agentes de formação da matriz adequados são conhecidos dos peritos na especialidade. 0 agente formador da matriz inclui hidroxipropilmetilcelulose. As hidroxipropilmetilceluloses adequadas são comercializadas, por exemplo, com a designação "Methocel" da Colorcon, sendo os produtos Methocel K15M, Methocel K4M e Methocel K100LV ou respectivas combinações especialmente vantajosos. Faz-se ainda referência ao Fiedler-Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 5a edição 2002. É também preferida uma metil-hidroxipropilcelulose muito viscosa, eventualmente misturada com um derivado de celulose de baixa viscosidade como anteriormente definido.

Através da quantidade e tipo do agente formador de matriz utilizado é possível controlar a taxa de libertação da substância activa de um comprimido, preparado a partir de uma composição farmacêutica. É possível definir uma taxa de libertação pré-determinada através de experiências de rotina realizadas pelo especialistas, através da selecção de agentes formadores de matriz adequados e variação da quantidade do agente formador da matriz. Por exemplo, podem ser misturadas hidroxipropilmetilceluloses de diferentes graus de viscosidade, e, numa forma de realização preferida, os medicamentos de acordo com a presente invenção apresentam pelo menos duas hidroxipropilmetilceluloses de diferente grau de viscosidade. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contém um ou vários agentes formadores da matriz 9 compreendendo hidroxipropilmetilcelulose. 0 teor de agente formador da matriz perfaz, de preferência, 5 a 95% em peso, preferencialmente 10 a 80% em peso, mais preferencialmente 20 a 55% em peso, do modo mais preferido 30 a 45% em peso e especialmente 35 e 40% em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica.

Numa forma de realização preferida de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica não compreende polivinilpirrolidona, em especial polivinilpirrolidona reticulada (polividona).

De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica compreende um agente de carga em que este é lactose aglomerada. Lactose aglomerada encontra-se à venda sob a designação "Tablettose". A Tablettose é um produto comercial, cuja identidade quimica é bem conhecida dos especialistas, encontrando-se uma descrição precisa deste produto, por ex. em Fiedler - Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 5a edição 2002, com referência expressa a esta publicação. 0 teor de agente (s) de carga na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção constitui 45 a 75% em peso, de preferência 50 a 70% em peso e em especial 55 a 65% em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica.

Numa forma de concretização preferida da presente invenção, a composição farmacêutica inclui um ou vários agentes adsorventes. Os agentes adsorventes adequados são conhecidos dos especialistas, por exemplo dióxido de silicio de alta dispersão, amido, lactose, caulino, bolus, bentonite e ácido silicico coloidal. O dióxido de silicio 10 de alta dispersão é especialmente preferido e é obtido, por exemplo, sob a designação comercial Aerosil. Faz-se novamente referência ao Fiedler-Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 5a edição 2002. O teor de agente(s) adsorvente na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção perfaz, de preferência, 0,001 a 10,0% em peso, preferencialmente 0,01 a 5,0% em peso, mais preferencialmente 0,1 a 2,5% em peso, do modo mais preferido 0,25 a 1,0% em peso e especialmente 0,4 e 0,6% em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica.

Numa forma de concretização preferida da presente invenção, a composição farmacêutica inclui um ou vários lubrificantes (agentes reguladores da fluidez). Os lubrificantes adequados são conhecidos dos especialistas, por exemplo, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietilenoglicóis sólidos ou estearilfumarato de sódio. O teor de agente (s) lubrificante na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção perfaz, de preferência, 0,001 a 10,0% em peso, preferencialmente 0,01 a 5,0% em peso, mais preferencialmente 0,1 a 2,5% em peso, do modo mais preferido 0,25 a 1,0% em peso e especialmente 0,4 e 0,6% em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica. A composição de acordo com a presente invenção pode ainda conter outros adjuvantes convencionais nas quantidades habituais, por exemplo desintegrantes, agentes de retenção da humidade, antidesintegrantes, aceleradores da ressorção, agentes hidrofilizantes, corantes, 11 edulcorantes, aromatizantes, etc. Os adjuvantes adequados e respectivo teor são conhecidos dos especialistas. Neste contexto, pode-se fazer novamente referência ao Fiedler-Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 5a edição 2002. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ainda conter outras substâncias activas. Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a presente invenção contém porém exclusivamente como substância activa a indapamida ou um solvato ou sal farmacologicamente compatível desta ou um solvato de um sal. A composição farmacêutica contém indapamida e/ou um solvato de indapamida, em especial semi-hidrato de indapamida como substância activa, hidroxipropilmetilcelulose como agente formador de matriz e um agente carga, em que o agente de carga é lactose aglomerada (em especial Tablettose). Do modo mais preferido, a composição farmacêutica contém ainda um adsorvente e/ou um lubrificante, em que o adsorvente é preferencialmente dióxido de silício de alta dispersão e o lubrificante é preferencialmente estearato de magnésio.

Numa forma de realização preferida, a composição farmacêutica contém indapamida ou um solvato de indapamida, em especial semi-hidrato de indapamida, uma ou várias hidroxipropilmetilceluloses (HPMC) diferentes, um agente de carga, que é lactose aglomerada e opcionalmente dióxido de silício de alta dispersão e/ou estearato de magnésio, em que as proporções relativas preferidas se encontram resumidas no quadro seguinte: 12 [% em peso] Substância preferido Indapamida ou solvato de indapamida, em especial semi-hidrato de indapamida 0,5 a 1,0 HPMC 30,0 a 50,0 Agente de carga (lactose, como anteriormente definido) 50,0 a 70,0 Dióxido de silício de alta dispersão 0,01 a 1,0 Estearato de magnésio 0,01 a 1,0 A invenção refere-se também a uma forma galénica que é obtida por compressão directa da composição farmacêutica anteriormente descrita. A forma galénica é preferencialmente um comprimido que proporciona uma libertação retardada da substância activa indapamida contida neste (ou um solvato ou sal farmacologicamente compatível desta ou um solvato de um sal destes). A invenção refere-se também a um processo para a preparação de um comprimido com libertação retardada, em que o processo abrange a fase da compressão directa da composição farmacêutica anteriormente descrita.

Os comprimidos obtidos por compressão directa pode ser preparados, por ex. por tamisagem das quantidades adequadas dos diferentes componentes, seguida de mistura numa misturadora convencional até se obter um pó fluido e homogéneo, procedendo-se então à prensagem numa prensa de comprimidos convencional.

Os dispositivos de compressão directa de composições farmacêuticas encontram-se à venda. As formas galénicas de acordo com a presente invenção com a forma de comprimidos podem ser produzidas, por exemplo, por meio de compressão 13 directa da composição de acordo com a presente invenção numa prensa rotativa de comprimidos Fette 1200.

Os comprimidos de acordo com a presente invenção podem ainda ser revestidos. Os agentes formadores de película adequados são conhecidos dos peritos na especialidade. Faz-se ainda referência ao Fiedler-Lexikon der Hilfsstoffe, Editor Cantor Verlag Aulendorf, 5a edição 2002. Numa forma de realização preferida, os comprimidos são revestidos pelos processos convencionais, por ex. com uma película destinada a proteger da humidade e/ou a facilitar a ingestão.

De preferência, o peso total dos comprimidos de acordo com a presente invenção oscila entre 25 e 500 mg, de preferência 50 a 400 mg, mais preferencialmente 100 a 300 mg, do modo mais preferido 125 a 275 mg e especialmente 150 a 250 mg. De preferência, são comprimidos para uma toma única, diária.

De preferência, os comprimidos de acordo com a presente invenção contêm indapamida ou um seu solvato ou sal farmaceuticamente compatível ou um solvato de um sal num total de 0,1 a 3,0 mg, preferencialmente 0,5 a 2,5 mg, do modo mais preferido 1,0 a 2,0 mg e especialmente 1,4 a 1,6 mg.

De acordo com a presente invenção, é preferida a libertação de ordem sero, isto é, até à libertação integral existe uma relação aproximadamente linear entre a libertação percentual e o tempo, como se mostra nas figuras 1 e 2. De preferência, os comprimidos de acordo com a presente invenção apresentam um perfil de libertação com uma libertação linear ao longo de mais de 8 horas. De 14 preferência, dá-se a libertação de cerca de 50% da totalidade da indapamida entre 5 e 24 horas, mais preferencialmente entre 5 e 18 horas. De preferência, a libertação decorre ainda de forma a atingir niveis no sangue, em seres humanos, entre 20 e 80 ng/ml, no máximo 24 horas depois da administração do comprimido. A dosagem unitária pode variar dependendo da idade e do peso do doente e do tipo e gravidade da doença. De preferência, varia entre 1 e 2,5 mg diariamente. A determinação da libertação é efectuada, tal como na EP-A 519 820 do modo habitual. A titulo de exemplo encontra-se também descrita a determinação da libertação da substância activa nos exemplos seguintes.

Os comprimidos de acordo com a presente invenção apresentam de preferência uma dureza medida por meio de aplicação de força diametral entre 40 e 180 N, de preferência 100 a 160 N e especialmente 120 a 150 N. A dureza dos comprimidos de acordo com a presente invenção pode ser medida mediante métodos convencionais.

Relativamente a este assunto faz-se referência à Farmacopeia Europeia, 4a edição, Grundwerk 2002, secção 2.9.8 "Resistência dos comprimidos". A resistência à ruptura dos comprimidos foi determinada no âmbito do presente pedido de patente com um ERWEKA TBH20, salvo indicação ou evidência em contrário.

Salvo indicação ou declaração em contrário no âmbito da presente descrição, as percentagens referem-se sempre à percentagem em peso com base no peso total da forma galénica pretendida. 15 A figura 1 revela a libertação in vitro de várias composições farmacêuticas que incluem Avicel PH102 como agente de carga. Em comparação são apresentados os dados correspondentes para preparados Natrilix à venda. A figura 2 revela a libertação in vitro de várias composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção que incluem Tablettose como agente de carga. Em comparação são apresentados os dados correspondentes para preparados Natrilix à venda. A figura 3 revela a uniformidade do teor (Content

Uniformity, CUT) em cargas de acordo com a presente invenção, que foram investigadas como cargas scale-up.

Os exemplos seguintes destinam-se ao esclarecimento mais aprofundado da presente invenção.

Todas as receitas seguintes contêm HPMC da Colorcon (Methocel). Neste caso foram combinadas diferentes qualidades com diferentes graus de viscosidade a fim de influenciar a libertação. Como agente de carga utilizou-se Avicel PH102 (celulose microcristalina) ou Tablettose (lactose aglomerada). Todas as cargas indicadas em seguida foram elaboradas por meio de compressão directa:

Exemplo 1 (não está de acordo com a presente invenção): 16

Receita com Avicel como agente de carga:

Substância F40503 F04304 F04404 F04504 F04604 Semi-hidrato de indapamida 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 Methocel K15M 77,36 38, 68 - - - Methocel K4M - 38, 68 77,36 38, 68 — Methocel K100LV - - - 38, 68 77,36 Avicel PH102 119,14 119,14 119,14 119,14 119,14 Aerosil 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Estearato de magnésio 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Massa do comprimido [mg] 200,00 200,00 200,00 200,00 200,00

Exemplo 2:

Receitas com Tablettose 80 (mono-hidrato de a-lactose, aglomerado, para compressão directa, Meggle, Wasserburg, Alemanha) como agente de carga.

Substância F40703 F16904 F03904 F04004 F04104 F08204 F04204 F17004 Semi-hidrato de indapamida 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 Methocel K15M 77,36 38, 68 - - - Methocel K4M - 38, 68 77,36 38, 68 - Methocel K100LV - - - 38, 68 77,36 Tablettose 119,14 119,14 119,14 119,14 119,14 Aerosil 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Estearato de magnésio 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Massa do comprimido [mg] 200,00 200,00 200,00 200,00 200,00

As formulações indicadas nos exemplos 1 e 2 foram elaboradas segundo os processos seguintes: A totalidade do semi-hidrato de indapamida é primeiro misturado com aprox. 4% do agente de carga (Tablettose ou Avicel) em saqueta ou por gravidade. Em seguida misturam-se 17 novamente aprox. 20% do agente de carga (Tablettose ou Avicel) através de mistura por queda livre durante 10 minutos. Através de um crivo com orifícios de 1,1 mm misturam-se em separado mais aprox. 25% do agente de carga em conjunto com o Methocel e o resto do agente de carga. Os componentes tamisados são misturados durante 10 minutos a 80 R/min num misturador de circulação forçada (ou num misturador rápido ou intensivo). Em seguida adiciona-se o Aerosil tamisado e mistura-se (queda livre durante 10 minutos) e adiciona-se estearato de magnésio tamisado e mistura-se (queda livre durante 2 minutos). Submete-se a prensagem numa prensa de comprimidos rotativa Fette 1200.

Exemplo 3:

Libertação in vitro das variantes de agentes de carga: A libertação da substância activa foi determinada num sistema de pás com USP 23, a uma temperatura de 37°C ± 5°C e uma velocidade de agitação de 75 R/min. Utilizou-se tampão de fosfato de pH 6,8 como meio experimental segundo USP, que foi elaborado por meio de dissolução de 6,8 g de di-hidrogenofosfato de potássio e 0,89 g de hidróxido de sódio em 1 1 de água desmineralizada. O valor de pH foi

ajustado, se necessário, a 6,8 com lixívia de soda a 27%. Para comprovar a libertação mediu-se um comprimido em 500 ml de meio experimental e foram recolhidas amostras às 4, 8, 12, 16 e 24 horas. A avaliação foi realizada por HPLC com utilização de uma solução original de referência de semi-hidrato de indapamida em metanol. Todos os reagentes utilizados eram de qualidade po análise ou superior. O resultado das medições da libertação encontram-se indicadas na figura 1 e figura 2. 18

Exemplo 4:

Uniformidade da distribuição da substância activa:

As cargas F08204, F16904 e F17004 constituem cargas scale up. Estas cargas abrangiam cada 75.000 comprimidos e foram elaboradas numa prensa de comprimidos rotativa Fette 1200. Das misturas finais, assim como durante a produção dos comprimidos foram recolhidas amostras e foram examinadas quanto ao CUT (Content Uniformity) . O teor de indapamida foi determinado por HPLC. Neste teste pesou-se com precisão um comprimido inteiro e colocou-se num balão de vidro castanho de 50 ml com aprox. 40 ml de acetonitrilo/água desmineralizada 8/2 (V/V) e submeteu-se a banho de ultra-sons durante 10 minutos. Depois de temperada a 20°C, foi preenchida com solvente até atingir a marca dos 50 ml. Depois de misturar, centrifugou-se a suspensão. O centrifugado transparente foi utilizado como solução de amostra. Foi medido por comparação com uma solução de referência de semi-hidrato de indapamida.

Os resultados encontram-se resumidos na figura 3. 19

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Ά presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição ’ EP 1057479 A [0003] GB 2173398 A [0015} * EP 519820 A [0012] [0013] [0020] [0049]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição G. DANIiEN et ai. €//». PlisrmacoMimi, 199», wA 37 {!), 13-19 [0014] Fíedfer- LexíKofj der Hilfsstoffe. Verlag, 230210028]

Bedter- Lexítson der HiSíssíoffe, Veriag, 2002 [0032] [0038] [00461

Bruchfestigkéi! von Tabisiters. Eurqpaische Arzneibuch. 2002 [OÔSO]

Claims (3)

1. 1 2 . 3. 4 . 5. REIVINDICAÇÕES Composição farmacêutica apropriada para compressão directa de comprimidos com libertação retardada da substância activa, compreendendo a substância activa indapamida ou um respectivo solvato ou sal da substância activa farmacologicamente compatível ou um solvato de um sal em forma livre, com um teor da substância activa de 5,0% em peso ou inferior relativamente ao peso total da composição e um ou mais agente(s) formador(es) de matriz, incluindo hidroxipropilmetilcelulose e um agente de carga entre 45 e 75% em peso, em que o agente de carga é lactose aglomerada. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica compreende como formador da matriz duas ou várias hidroxipropilmetilceluloses com viscosidades diferentes. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o teor de substância activa oscilar entre 0,1 e 1,5% em peso relativamente ao peso total da composição. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por conter dióxido de silício altamente disperso. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por conter estearato de magnésio. Processo para a preparação de um comprimido com acção de libertação retardada da substância activa substância 6. 2 compreendendo a compressão directa de uma composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 5.

7. Comprimido obtido de acordo com o processo segundo a reivindicação 6.

8. Comprimido de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a libertação da substância activa ao fim de 12 h ser inferior a 100%.