CZ309820B6

CZ309820B6 - Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky

Info

Publication number: CZ309820B6
Application number: CZ2021-205A
Authority: CZ
Inventors: Josef BoroviÄŤka; Borovička Josef, Ph.D.; Jan Vyšohlíd; Jan Ing. Vyšohlíd
Original assignee: Pro.Med.Cs Praha A.S.
Priority date: 2021-04-23
Filing date: 2021-04-23
Publication date: 2023-11-08
Also published as: CZ2021205A3

Abstract

Řešení popisuje způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky, který je založen na homogenizaci účinné látky s alespoň jednou další složkou ve vysokostřihovém mísiči, po níž bezprostředně následuje krok zpracování kompozice do výsledné pevné lékové formy, nebo po homogenizaci ve vysokostřihovém mísiči bezprostředně následuje krok homogenizace homogenátu s kluznou látkou a po kroku homogenizace s alespoň jednou kluznou látkou bezprostředně následuje krok zpracování kompozice do výsledné pevné lékové formy. Působením vysokých střihových sil dochází k rychlé homogenizaci systému, což umožňuje zkrátit celkovou dobu výroby.

Description

Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky

Oblast techniky

Vynález popisuje farmaceutickou technologii využitelnou při výrobě přípravků, ve kterých je účinná látka přítomna v relativně malém množství vzhledem k ostatním složkám.

Dosavadní stav techniky

Ve farmaceutické technologii patří mezi základní kroky při výrobě pevných lékových forem dispergace účinné látky do systému pomocných látek za vzniku homogenní kompozice. Správné provedení této operace je nezbytným předpokladem kvality výsledného přípravku. Cílem je dosáhnout dokonalého promísení neboli homogenity všech složek připravovaného přípravku v celém jeho objemu. Jen tak lze zajistit, aby při následné výrobě lékové formy bylo dosaženo obsahové stejnoměrnosti, tj. v podstatě uniformního obsahu účinné látky ve všech vyrobených jednotkách.

Dokonalého promísení dané kompozice lze docílit různými způsoby. Technologicky nejjednodušší je přímé míchání, které je nejméně náročné z hlediska požadavku na použité zařízení a jeho obsluhu. Pokud má takto vzniklá homogenní kompozice dobré tokové vlastnosti, nemusí být dále upravována a může být rovnou balena jako prášek, plněna do tobolek nebo tabletována na tabletovacím lisu.

V případě, že přímým mícháním nelze dosáhnout homogenní směsi nebo má výsledná homogenní směs špatné tokové vlastnosti, lze využít technologie granulace. Ta je založena na zvyšování velikosti částic systému působením pojiva, které způsobuje vzájemné lepení prachových částic za vzniku větších aglomerátů, ve kterých je účinná látka rovnoměrněji rozprostřena. Vzniklý granulát pak přispívá k lepším tokovým vlastnostem celého systému složek. Mezi další výhody granulace patří omezení prašnosti a lepší stlačitelnost granulátu, což usnadňuje jeho případnou tabletaci. Nejpoužívanější granulační technikou je vlhká granulace, při které se nejčastěji používá pojivo na bázi vody, případně jiného rozpouštědla, jako je ethanol nebo methanol. Pro granulaci se s velkou oblibou používají granulační stroje s vysokým střihem (tzv. high-shear), případně fluidní granulátory. Pokud je účinná látka citlivá na degradaci způsobenou hydrolýzou, je možné využít granulaci suchou. Při této operaci jsou tuhé částice působením tlaku uvedeny do velmi těsného kontaktu, při kterém začínají působit fyzikální síly mezi částicemi.

U přípravků, ve kterých je účinná látka přítomna v relativně malém množství vzhledem k ostatním složkám, zpravidla platí, že její tokové vlastnosti příliš neovlivňují tokové vlastnosti celého systému, protože její zastoupení je příliš malé. Tento fakt lze využít při výběru pomocných látek. Obvykle jsou voleny pomocné látky s dobrými tokovými vlastnosti, protože pak lze využít technologicky nejméně náročnou variantu přímého míchání. Nevýhodou tohoto postupu je to, že v případě rozmíchání relativně malého množství účinné látky ve velkém objemu se jen obtížně dosahuje homogenity systému.

Tento problém se v praxi obvykle řeší triturací. Triturace je proces postupného ředění koncentrace dané látky trituračním činidlem a obvykle je mnohastupňový. Důležitá je i volba trituračního činidla, které by mělo mít podobný tvar a velikost částic jako triturovaná účinná látka. Samotný proces triturace je časově náročný, protože zahrnuje mnoho kroků, které vyžadují různou velikost zařízení. Začíná se v malých objemech třecích misek, po kterých se postupně přechází do zařízení různých objemů určených pro míchání pevných sypkých látek. Příkladem takového zařízení běžně používaného ve farmaceutickém průmyslu je homogenizátor, který se

- 1 CZ 309820 B6 otáčí kolem osy hřídele, tím se mísená směs zdvihá a poté padá zpět na dno homogenizátoru. Celý triturační proces je tak náročný nejen na čas, ale také na náklady.

V oboru proto převládá potřeba najít takový způsob přípravy kompozice s nízkým obsahem účinné látky, při kterém by bylo možné dosáhnout homogenity systému účinné látky s nízkým obsahem a dalších účinných a pomocných látek rychle a bez velkých nákladů.

Podstata vynálezu

V rámci překládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že homogenní směs pevných sypkých složek, ve které je alespoň jedna účinná látka s nízkým obsahem, lze v případě, kdy všechny homogenizované složky jsou pevné sypké látky, rychle a levně připravit smícháním uvedené alespoň jedné účinné látky s alespoň jednou další složkou za podmínek vysokých střihových sil. Předmětem vynálezu je proto způsob přípravy kompozice s nízkým obsahem alespoň jedné účinné látky zahrnující krok homogenizace uvedené alespoň jedné účinné látky s alespoň jednou další složkou v mísiči s vysokým střihem. Způsob dále zahrnuje po homogenizaci působením vysokých střihových sil bezprostředně následující krok zpracování kompozice do výsledné pevné lékové formy. Alternativně způsob dále zahrnuje po homogenizaci působením vysokých střihových sil bezprostředně následující krok homogenizace homogenátu s kluznou látkou a po kroku homogenizace s alespoň jednou kluznou látkou bezprostředně následující krok zpracování kompozice do výsledné pevné lékové formy.

Vysokostřihové mísiče, označované též jako high-shear mísiče, fungují na principu promíchávání materiálu pomocí míchadla, které rotuje velkou rychlostí, což vyvolává vysoké střihové síly. Termínem „vysokostřihový mísič“ se proto rozumí zařízení s rotujícím míchadlem, které je schopné dosáhnout obvodové rychlosti alespoň 3 m/s. Tím se vysokostřihové mísiče liší od mísičů nízkostřihových, například bubnových nebo talířových granulátorů, ve kterých dochází k promíchávání pouze vlivem gravitačních sil. Příkladem vysokostřihových mísičů jsou highshear mixéry, high-shear granulátory, high-shear homogenizátory a high-shear dispergátory.

Termínem „homogenizace“ se rozumí promísení pevných sypkých látek za vzniku homogenní směsi, ve které jsou jednotlivé složky v podstatě dokonale promísené, aniž by zároveň docházelo ke zvyšování velikosti částic vlivem granulace. Při způsobu podle vynálezu dochází k homogenizaci materiálu, tj. účinné látky s alespoň jednou další složkou, působením vysokých střihových sil, které jsou vyvolány rotací míchadla při obvodové rychlosti rovné anebo větší než asi 3 m/s. S výhodou je obvodová rychlost v rozmezí od 3 m/s do 20 m/s a zvláště výhodně od 5 m/s do 10 m/s, což u konvenčních vysokostřihových mísičů průmyslového typu odpovídá otáčkám míchadla od 100 do 200 otáček/min, v závislosti na velikosti zařízení a geometrii míchadla. V případě laboratorních vysokostřihových mísičů se otáčky míchadla s výhodou pohybují mezi 100 a 800 otáčkami za minutu.

Nejčastějším typem míchadla je nožové míchadlo se zvednutými okraji, tvar míchadla však není rozhodující.

Homogenizace ve vysokostřihovém mísiči se s výhodou provádí po dobu alespoň 3 minut, s výhodou po dobu alespoň 5 minut, a nejvýhodněji po dobu 5 až 20 minut.

Jak je uvedeno výše, vysokostřihové granulátory se běžně využívají při procesu vlhké granulace. Od těchto technik se způsob podle vynálezu odlišuje mimo jiné i tím, že při něm ke granulaci materiálu nedochází. Promísení účinné látky s alespoň jednou další složkou je vyvoláno pouze vysokými střihovými silami, aniž by vznikaly aglomeráty, jež jsou charakteristické pro granulační postupy. Z tohoto důvodu není třeba při způsobu podle vynálezu využívat pojivo.

- 2 CZ 309820 B6

Ve výhodném provedení je homogenizace provedena tak, že složky jsou před homogenizací umístěny do mísiče s vysokým střihem ve vrstvách. Uspořádání vrstev je s výhodou voleno tak, že účinná látka není obsažena v žádné z krajních vrstev, tj. ani v horní ani ve spodní vrstvě. Zvláště výhodně jsou látky umístěny tak, že spodní vrstvu tvoří první podíl alespoň jedné další složky umístěný tak, aby zcela překryl míchadlo, prostřední vrstvu tvoří účinná látka a případně další účinné a/nebo pomocné látky, a vrchní vrstvu tvoří druhý podíl alespoň jedné další složky. Tento sendvičový způsob rozložení účinné a pomocných látek napomáhá rychlému dosažení homogenity účinné látky.

Kompozicí se rozumí směs alespoň jedné účinné látky a alespoň jedné pomocné látky, která může být případně dále zpracována do výsledné pevné lékové formy. Mezi pevné lékové formy patří prášky, pelety, granule, tablety, šumivé tablety, pilulky, tobolky, pastilky, dražé, čípky, granuláty, zásypy a jiné. Způsoby výroby jednotlivých lékových forem jsou odborníkům známé.

Pokud alespoň jedna účinná látka tvoří méně než 4 % hmotn. celkové hmotnosti kompozice, jedná se o kompozici s nízkým obsahem uvedené alespoň jedné účinné látky, a tato účinná látka tvořící méně než 4 % hmotn. celkové hmotnosti kompozice je zde také popisována jako nízkoobsahová účinná látka nebo účinná látka s nízkým obsahem. Důležité je relativní zastoupení účinné látky, přičemž její absolutní množství v kompozici není podstatné. S výhodou tvoří nízkoobsahová účinná látka méně než 2,5 % celkové hmotnosti, výhodněji méně než 1 % celkové hmotnosti, ještě výhodněji méně než 0,25 % celkové hmotnosti, ještě výhodněji méně než 0,05 % celkové hmotnosti a nejvýhodněji nejvýše 0,02 % celkové hmotnosti kompozice.

Účinnou látkou se rozumí jakákoli látka nebo kombinace látek, kterou lze použít u lidí či zvířat nebo podat lidem či zvířatům, a to za účelem obnovy, úpravy nebo ovlivnění jejich fyziologických funkcí prostřednictvím farmakologického, imunologického nebo metabolického účinku, nebo za účelem stanovení lékařské diagnózy. Za účinné látky jsou v rámci tohoto vynálezu považovány i vitamíny, stopové prvky a jiné látky s nutričním nebo fyziologickým účinkem, které mohou být označovány jako doplňky stravy, zejména pokud je jejich celkový obsah v kompozici nízký.

Způsob podle předkládaného vynálezu lze s výhodou použít u látek, jejichž farmaceuticky nebo fyziologicky účinné množství je menší nebo rovno 5 mg nebo u kterých je alespoň jedna síla schválená pro použití v lékových formách menší nebo rovna 5 mg. Účinná látka je proto výhodně v kompozici přítomna v množství nejvýše 5 mg, výhodněji v množství nejvýše 2,5 mg, ještě výhodněji v množství nejvýše 1 mg a nejvýhodněji v množství nejvýše 0,1 mg.

Farmaceuticky účinným množstvím látky se rozumí taková dávka látky, která postačuje k dosažení terapeutického účinku. Fyziologicky účinným množstvím látky se rozumí taková dávka látky, která je schopna u pacienta vyvolat biologickou odpověď.

Příkladem účinných látek, které jsou v kompozicích typicky obsaženy v nízkém množství (např. do 4 % hmotn.), jsou bisoprolol, indapamid, amlodipin, amilorid, diazepam, alprazolam, solifenacin, apixaban, rivaroxaban, saxagliptin, linagliptin, melatonin, teduglutid, pomalidomid, axitinib, lenvatinib, fingolimod, tamsulosin, kolchicin, klonidin, digoxin, hormony, jako je betamethason nebo dexamethason, lubiproston, a jejich soli a solváty.

Dalším příkladem účinných látek, které jsou v kompozicích typicky obsaženy v nízkém množství (např. do 4 % hmotn.), jsou sloučeniny stopových prvků, s výhodou vybrané ze skupiny sloučenin selenu, chromu, molybdenu, jódu; a vitaminy, s výhodou vybrané ze skupiny vitamin K, biotin, kyselina listová, vitamin D, vitamin B12 a vitamin A.

Sloučenina selenu je výhodně vybrána ze skupiny seleničitan sodný, selenan sodný a hydrogenseleničitan sodný. Ve výhodném provedení je sloučeninou selenu seleničitan sodný, a to zejména ve formě anhydrátu a/nebo pentahydrátu. Sloučenina chromu je výhodně vybrána ze

- 3 CZ 309820 B6 skupiny chlorid chromitý a síran chromitý. Sloučenina molybdenu je výhodně vybrána ze skupiny molybdenan amonný a molybdenan sodný. Sloučenina jódu je výhodně vybrána ze skupiny jodičnan sodný, jodid sodný, jodičnan draselný a jodid draselný.

Ve výhodném provedení je účinná látka, která je v kompozici obsažena v nízkém množství (např. do 4 % hmotn.), vybrána ze skupiny, kterou tvoří bisoprolol a jeho soli, indapamid a sloučeniny selenu.

Alespoň jednou další složkou může být buď jiná účinná látka nebo látka pomocná, přičemž relativní zastoupení každé této další složky, nebo alespoň některých z těchto dalších složek, v kompozici je typicky mnohem vyšší než nízkoobsahové účinné látky.

V některých provedeních se v kroku homogenizace působením vysokých střihových sil homogenizuje nízkoobsahová účinná látka s jednou nebo více dalšími složkami, přičemž hmotnost uvedené jedné nebo více dalších složek je alespoň pětadvacetinásobkem hmotnosti uvedené alespoň jedné účinné látky, a takto vzniklý homogenát se v dalším kroku homogenizuje s alespoň jednou další pomocnou látkou. Takovouto další pomocnou látkou může být například plnivo, kluzná látka nebo rozvolňovadlo. S výhodou je alespoň jednou další pomocnou látkou kluzná látka, kterou je zvláště výhodně stearan hořečnatý.

V takovýchto provedeních může být uvedená jedna nebo více dalších složek výhodněji v alespoň padesátkrát větším hmotnostním množství než nízkoobsahová účinná látka, ještě výhodněji v alespoň stokrát větším hmotnostním množství než nízkoobsahová účinná látka, a nejvýhodněji v alespoň tisíckrát větším hmotnostním množství než nízkoobsahová účinná látka.

Pomocné látky nemají na rozdíl od účinné látky samy o sobě fyziologický účinek a jejich hlavní funkcí je umožnit a/nebo usnadnit výrobu, přípravu, uchovávání a podávání léků. Zároveň svými vlastnostmi mohou příznivě ovlivnit např. rozpad tablety v organismu, pozvolné uvolňování léčivé látky apod.

Přednostně je tedy alespoň jednou další složkou plnivo a/nebo rozvolňovadlo a/nebo kluzná látka a/nebo alespoň jedna další účinná látka.

Plniva jsou látky, které pomáhají doplnit objem. Vhodnými plnivy pro použití ve způsobu podle překládaného vynálezu jsou mikrokrystalická celulóza, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, laktóza, mannitol, sorbitol a sacharóza.

Rozvolňovadla umožňují rozpad tablety v organismu. Mezi vhodná rozvolňovadla pro použití v předkládaném vynálezu patří vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl karboxymethylcelulózy, chitosan, sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, povidon, sodná sůl karboxymethylškrobu, škrob a mikrokrystalická celulóza.

Kluzné látky zamezují lepení tabletové směsi na tabletovacím lisu. Příkladem vhodných kluzných látek je stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, oxid křemičitý, stearylfumarát sodný a laurylsíran sodný.

V jednom provedení vynálezu je nízkoobsahová účinná látka homogenizována za podmínek působení vysokých střihových sil s alespoň jedním plnivem a/nebo alespoň jednou další účinnou látkou. S výhodou je plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo monohydrát laktózy. Nejvýhodněji je nízkoobsahovou účinnou látkou sloučenina selenu, plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo monohydrát laktózy a další účinnou látkou sloučenina zinku a/nebo kyselina askorbová (vitamin C). Příkladem vhodné sloučeniny zinku je laktát zinečnatý, např. ve formě dihydrátu, octan zinečnatý, chlorid zinečnatý, síran zinečnatý, citronan zinečnatý, glukonan zinečnatý a oxid zinečnatý.

- 4 CZ 309820 B6

V dalším provedení vynálezu je nízkoobsahová účinná látka homogenizována s alespoň jedním plnivem a/nebo alespoň jedním rozvolňovadlem. S výhodou je plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo monohydrát laktózy a rozvolňovadlem je krospovidon a/nebo škrob. Nejvýhodněji je nízkoobsahovou účinnou látkou bisoprolol nebo jeho sůl, plnivem mikrokrystalická celulóza a rozvolňovadlem krospovidon.

V dalším provedení je nízkoobsahová účinná látka homogenizována s alespoň jedním plnivem a/nebo s alespoň jednou kluznou látkou. S výhodou je plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo monohydrát laktózy a kluznou látkou je talek a/nebo oxid křemičitý. Nejvýhodněji je nízkoobsahovou účinnou látkou indapamid, plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo laktóza a kluznou látkou je talek a/nebo oxid křemičitý.

Pomocnými látkami mohou dále být triturační činidla, barviva, rozpouštědla, surfaktanty, protimikrobiální látky nebo látky ovlivňující senzorické vlastnosti kompozice. V takovém případě může být jejich množství v kompozici srovnatelné s množstvím nízkoobsahové účinné látky. S výhodou jsou tyto látky homogenizovány spolu s nízkoobsahovou účinnou látkou a alespoň jednou další složkou působením vysokých střihových sil.

Ve výhodném provedení vynálezu předchází homogenizaci nízkoobsahové účinné látky s alespoň jednou další složkou působením vysokých střihových sil alespoň jeden triturační krok, s výhodou jeden nebo dva triturační kroky. Triturace představuje krok ředění koncentrace účinné látky trituračním činidlem za vzniku homogenní směsi. Trituračním činidlem se rozumí pomocná látka se stejným nebo podobným tvarem a velikostí částic, jakou má účinná látka. S výhodou je triturační činidlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza a jejich směsi. Přednostně má triturační činidlo kulovitý tvar částic.

Hmotnostní poměr mezi účinnou látkou a trituračním činidlem se s výhodou pohybuje od 1:1 do 1:5, výhodněji od 1:1 do 1:3 a nejvýhodněji od 1:1 do 1:2. Zvláště výhodně mají částice účinné látky a trituračního činidla stejný tvar.

V případech, kdy je nízkoobsahová účinná látka nejprve triturována s trituračním činidlem, je v následujícím kroku, který probíhá za působení vysokých střihových sil, homogenizována s alespoň jednou další složkou již směs nízkoobsahové účinné látky a trituračního činidla.

Homogenní směs nízkoobsahové účinné látky a alespoň jedné další složky vzniklá působením vysokých střihových sil může být v následujícím kroku homogenizována s dalšími pomocnými látkami, zejména s plnivem, s výhodou vybraným ze skupiny škrob, mikrokrystalická celulóza a monohydrát laktózy a/nebo s kluznou látkou, s výhodou vybranou ze skupiny stearan hořečnatý, talek a oxid křemičitý, a/nebo s rozvolňovadlem, s výhodou vybraným ze skupiny krospovidon, škrob a jeho deriváty. Ve zvláště výhodném provedení je homogenní směs dále homogenizována s kluznou látkou, kterou je přednostně stearan hořečnatý.

V dalším kroku může být homogenní směs podrobena tabletaci a případnému potahování. Potahování slouží k ochraně tablet obsahujících látky citlivé na vlhkost, pro barevné odlišení přípravků prodávaných s různou silou, a také pro přípravu léčivých přípravků s modifikovaným uvolňováním účinné látky. Vhodným potahem jsou směsi látek na bázi derivátů celulózy, například hydroxypropylmethylcelulózy, spolu s oxidem titaničitým a polyethylenglykolem.

Příklady uskutečnění vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.

- 5 CZ 309820 B6

Příklad 1

Tableta s nízkým obsahem selenu

Selen je stopový prvek, který přispívá k normální funkci imunitního systému, k ochraně buněk před oxidativním stresem, k normální činnosti štítné žlázy, k udržení normálního stavu vlasů a nehtů a k normální spermatogenezi. Z tohoto důvodu se často využívá v doplňcích stravy. Jeho doporučená denní dávka je v různých zemích stanovena odlišně, většinou se však pohybuje mezi 50 a 75 μg, přičemž nejvyšší přípustné množství v denní dávce bývá okolo 200 μg. Kromě toho 10 se často kombinuje i s dalšími účinnými látkami, jako je např. zinek, beta-karoten a vitaminy C a E. Přestože se používají výhradně sloučeniny selenu, pohybuje se jejich zastoupení ve výsledné kompozici obvykle v desetinách až setinách procenta celkové hmotnosti. Nízká koncentrace selenu je jasným signálem, že homogenita tohoto stopového prvku bude rizikovým faktorem.

Tablety s nízkým obsahem selenu se standardně vyrábějí postupnou triturací s pomocnými látkami. Tento postup je zde uveden jako příklad 1A. Stejné tablety byly rovněž připraveny postupem podle vynálezu, ve kterém byly jednotlivé triturační kroky nahrazeny homogenizací v mísiči s vysokým střihem. Tento postup je zde uveden jako příklad 1B. V obou případech se jedná o šarži velikosti 2500 tablet. Složení jader, přepočtené na jednu tabletu, je uvedeno 20 v tabulce 1.

Tabulka 1

Složka	Funkce	Hmotnost [mg/tabletu]	Obsah [%]
Dihydrát laktátu zinku	účinná látka	85,51 (20 mg Zn²⁺)	13,15
Seleničitan sodný	účinná látka	0,11 (50 μg Se⁴⁺)	0,02
Kyselina askorbová (vitamin C)	účinná látka	225,00	34,61
Monohydrát laktózy	plnivo/triturační činidlo	1,99	0,31
Mikrokrystalická celulóza	plnivo	328,09	50,48
Stearan hořečnatý	kluzná látka	9,30	1,43
Celkem		650	100,00

Příklad 1A (srovnávací)

Mletý seleničitan sodný byl ve třecí misce triturován s monohydrátem laktózy v hmotnostním poměru 1:1,2 po dobu 5 minut za vzniku prvního triturátu. K tomu bylo následně přidáno další množství monohydrátu laktózy v hmotnostním poměru prvního triturátu ku monohydrátu laktózy 30 1:2,3 a triturace pokračovala po dobu 5 minut za vzniku druhého triturátu. Druhý triturát byl poté smíchán se zbylým množství monohydrátu laktózy za vzniku třetího triturátu.

Třetí triturát byl převeden do polyethylenového sáčku a triturován po dobu 5 minut s mikrokrystalickou celulózou v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 35 1:1,4 za vzniku čtvrtého triturátu. V dalším kroku byla ke čtvrtému triturátu přidána mikrokrystalická celulóza v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 1:1,7 a směs byla triturována po dobu 5 minut za vzniku pátého triturátu. Poté bylo k pátému triturátu naváženo další množství mikrokrystalické celulózy v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 1:2,2 a směs byla míchána po dobu 5 minut za vzniku šestého triturátu.

Šestý triturát byl převeden do bubnového homogenizátoru GMT o objemu 10 l a bylo k němu přidáno další množství mikrokrystalické celulózy v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 1:1,4. Míchání směsi probíhalo po dobu 5 minut za vzniku sedmého triturátu. K sedmému triturátu bylo přidáno další množství mikrokrystalické celulózy

- 6 CZ 309820 B6 v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 1:1,2. Míchání směsi probíhalo po dobu 5 minut za vzniku osmého triturátu.

K osmému triturátu byl přidán dihydrát laktátu zinečnatého, kyselina askorbová a zbylé množství mikrokrystalické celulózy. Míchání směsi probíhalo po dobu 10 minut při rychlosti 15 otáček/min. Nakonec byl do bubnového homogenizátoru přidán stearan hořečnatý a směs byla ponechána míchat při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku směsi pro tabletování.

Tabletování proběhlo na konvenčním tabletovacím lisu Pressima 8 Mix. Vzniklá jádra tablet byla potažena v perforovaném potahovacím bubnu žlutým lakem.

Z výše popsaného výrobního postupu je zřejmé, že klasická triturace je proces náročný na čas a s tím související náklady na zařízení a obsluhu. Celkovou dobu výroby navíc značně prodlužuje potřeba měnit s rostoucím objemem používaná zařízení, což znamená složitý transport připravených triturátů mezi jednotlivými zařízeními. Ten se rovněž negativně podepisuje na celkových ztrátách výrobního procesu, neboť část práškové směsi vždy zůstane vlivem elektrostatických sil na stěnách a površích použitých zařízení. Tyto ztráty se s každou změnou výrobního zařízení sčítají.

Příklad 1B (podle vynálezu)

Seleničitan sodný byl v prvním kroku výroby namlet ve třecí misce. Poté byla vložena polovina mikrokrystalické celulózy do mísiče s vysokým střihem Aeromatic Fielder PP1 tak, aby bylo překryto celé míchadlo. Na tuto vrstvu byl vložen namletý seleničitan sodný, monohydrát laktózy, dihydrát laktátu zinku a kyselina askorbová. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalické celulózy. Vlastní míchání bylo prováděno při různých otáčkách míchadla a po různě dlouhou dobu. Konkrétně při 370 ot./min, což u použitého laboratorního zařízení odpovídá obvodové rychlosti přibližně 5 m/s, a při 740 ot./min, což u použitého zařízení odpovídá obvodové rychlosti přibližně 10 m/s, v obou případech po dobu 5 min a 20 min.

Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru GMT o objemu 10 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace probíhala při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu. Jádra tablet byla potažena v perforovaném potahovacím bubnu žlutým lakem.

Příklad 1C (podle vynálezu)

Seleničitan sodný byl v prvním kroku výroby namlet ve třecí misce. Poté byl smíchán v poměru 1:5 s monohydrátem laktózy a směs byla třena po dobu 5 minut za vzniku prvního triturátu. Ke směsi bylo přidáno zbylé množství monohydrátu laktózy a směs byla třena po dobu dalších 5 minut za vzniku druhého triturátu.

Do mísiče s vysokým střihem Aeromatic Fielder PP1 byla nejprve vložena polovina objemu mikrokrystalické celulózy tak, aby zcela překryla míchadlo. Na tuto vrstvu byl vložen druhý triturát z předchozího kroku, dihydrát laktátu zinku a kyselina askorbová. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalické celulózy. Stejně jako v příkladu 1B bylo vlastní míchání prováděno při různých otáčkách míchadla a po různě dlouhou dobu.

Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru GMT o objemu 10 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace probíhala při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu Pressima 8 Mix. Jádra tablet byla potažena v perforovaném potahovacím bubnu žlutým lakem.

- 7 CZ 309820 B6

Analýza

Reprezentativní vzorek jader tablet připravených v příkladech 1A-C byl podroben analýze s cílem stanovit obsah selenu. Byla použita analytická metoda hmotnostní spektrometrie s indukčně vázaným plazmatem (ICP-MS). Jedno jádro by mělo obsahovat 50 μg selenu. Výsledky jsou ukázány v tabulce 2.

Tabulka 2

Šarže	Otáčky míchadla mísiče [ot./min]	Čas míchání [min]	Obsah selenu [gg]
1A-1	-	-	45
1B-1	370	5	54
1B-2	740	5	61
1B-3	370	10	54
1B-4	740	10	48
1C-1	370	5	48
1C-2	740	5	51
1C-3	370	10	52
1C-4	740	10	52

Ukázalo se, že homogenita selenu v jádrech tablet není závislá ani na otáčkách rychloběžného míchadla, ani na době míchání. Všechny měřené tablety byly z hlediska obsahu selenu v rozmezí 48 až 61 μg s průměrným obsahem selenu 52,5 μg, což je z hlediska obsahu považováno za postačující.

Ze srovnání příkladu 1A s příklady 1B a 1C jednoznačně vyplývá, že míchání v mísiči s vysokým střihem představuje mnohem efektivnější způsob přípravy, kterým lze ušetřit mnoho trituračních kroků nejen v laboratorním, ale také v průmyslovém měřítku. Na jedné komerční šarži tablet s nízkým obsahem selenu o velikosti 480 000 potažených tablet lze ušetřit až pět trituračních a jeden homogenizační krok. Časová úspora je poté přibližně 3 hodiny na jednu komerční šarži, což značně snižuje celkové náklady výroby.

Příklad 2

Tableta s nízkým obsahem bisoprolol-fumarátu

Bisoprolol-fumarát je fumarátová sůl syntetického 1-fenoxypropan-2-olu. Jedná se o vysoce selektivní beta1-blokátor bez vnitřní sympatomimetické aktivity a bez významného účinku stabilizujícího membrány, který se využívá k léčbě hypertenze, chronické stabilní anginy pectoris, stabilizovaného chronického srdečního selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory a jako doplněk léčby inhibitory ACE a diuretiky, případně i srdečními glykosidy.

Tablety s nízkým obsahem bisoprolol-fumarátu se standardně vyrábějí postupnou triturací s pomocnými látkami. Tento postup je zde uveden jako příklad 2A. Stejné tablety byly rovněž připraveny postupem podle vynálezu, ve kterém byly jednotlivé triturační kroky nahrazeny homogenizací v mísiči s vysokým střihem. Tento postup je zde uveden jako příklad 2B. V obou případech se jedná o šarži velikosti 1 000 000 tablet. Složení jader, přepočtené na jednu tabletu, je uvedeno v tabulce 3.

- 8 CZ 309820 B6

Tabulka 3

Složka	Funkce	Hmotnost [mg/tabletu]	Obsah [%]
Bisoprolol-fumarát	účinná látka	2,50	2,38
Mikrokrystalická celulóza (průměrná velikost částic do 50 μm; označení 101)	plnivo/triturační činidlo	5,00	4,76
Mikrokrystalická celulóza	plnivo	92,00	87,62
Krospovidon	rozvolňovadlo	4,20	4,00
Stearan hořečnatý	kluzná látka	1,10	1,05
Žlutý oxid železitý	barvivo	0,20	0,19
Celkem		105	100

Příklad 2A (srovnávací)

Žlutý oxid železitý byl v prvním stupni výroby třikrát triturován s mikrokrystalickou celulózou (101). K produktu triturace byl přidán bisoprolol-fumarát a směs byla po promísení dvakrát triturována s mikrokrystalickou celulózou. Následně byla vzniklá směs postupně homogenizována s krospovidonem a se stearanem hořečnatým. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu.

Příklad 2B (podle vynálezu)

Žlutý oxid železitý byl v prvním kroku výroby smíchán s mikrokrystalickou celulózou (101) v hmotnostním poměru 1:5 a směs byla míchána v bubnovém homogenizátoru GMT o objemu 60 l při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku prvního triturátu. Ke směsi bylo přidáno zbylé množství mikrokrystalické celulózy (101) a směs byla míchána za stejných podmínek jako v předchozím kroku dalších 5 minut za vzniku druhého triturátu. Poté byl ke druhému triturátu přidán bisoprolol fumarát a směs byla opět míchána 5 minut za stejných podmínek za vzniku třetího triturátu.

Do mísiče s vysokým střihem Fielder PMA 400 byla nejprve vložena polovina objemu mikrokrystalické celulózy. Na tuto vrstvu byl vložen třetí triturát z předchozího kroku a krospovidon. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalické celulózy. Vlastní míchání bylo prováděno při otáčkách míchadla 200 otáček/min (odpovídá obvodové rychlosti asi 10 m/s) po dobu 5 minut.

Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru TICO o objemu 380 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace byla provedena při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu Kilian E150+.

Analýza tablet

Deset tablet bylo rozpuštěno ve vodě a analyzováno metodou HPLC na obsah bisoprololu. Výsledky ukázaly, že obsah bisoprololu ve vzorku 10 náhodně vybraných tablet se pohyboval v rozmezí od 2,38 do 2,63 mg, což je z hlediska obsahu považováno za postačující.

Příklad 3

Tableta s nízkým obsahem indapamidu

Indapamid je látka ze skupiny diuretik, která se využívá pro léčbu esenciální hypertenze u dospělých.

- 9 CZ 309820 B6

Tablety s nízkým obsahem indapamidu se standardně vyrábějí postupnou triturací s pomocnými látkami. Tento postup je zde uveden jako příklad 3A. Stejné tablety byly rovněž připraveny postupem podle vynálezu, ve kterém byly jednotlivé triturační kroky nahrazeny homogenizací v mísiči s vysokým střihem. Tento postup je zde uveden jako příklad 3B. V obou případech se jedná o šarži velikosti 1 000 000 tablet. Složení jader, přepočtené na jednu tabletu, je uvedeno v tabulce 4.

Tabulka 4

Složka	Funkce	Hmotnost [mg/tabletu]	Obsah [%]
Indapamid	účinná látka	2,50	1,92
Monohydrát laktózy granulovaný	plnivo	62,30	47,92
Monohydrát laktózy	plnivo/triturační činidlo	29,90	23,00
Mikrokrystalická celulóza (průměrná velikost částic do 50 μm; označení 101)	plnivo/triturační činidlo	5,00	3,85
Mikrokrystalická celulóza	Plnivo	25,00	19,23
Talek	kluzná látka	2,60	2,00
Stearan hořečnatý	kluzná látka	1,95	1,50
Anhydrát oxidu křemičitého	kluzná látka	0,65	0,50
Žlutý oxid železitý	barvivo	0,08	0,06
Červený oxid železitý	barvivo	0,02	0,02
Celkem		130	100

Příklad 3A (srovnávací)

Žlutý a červený oxid železitý byly v prvním stupni výroby třikrát triturovány s monohydrátem laktózy. Paralelně byl dvakrát triturován indapamid s monohydrátem laktózy.

Produkty obou triturací byly poté homogenizovány nejprve s monohydrátem laktózy. V dalším kroku byla ke vzniklé směsi přidána mikrokrystalická celulóza (101) a polovina celkového množství granulovaného monohydrátu laktózy a směs byla opět homogenizována. Následně byly přidány další pomocné látky, tj. granulovaný monohydrát laktózy (druhá polovina), mikrokrystalická celulóza, talek a anhydrát oxidu křemičitého, a směs byla homogenizována.

Ke směsi byl poté přidán stearan hořečnatý a směs byla homogenizována. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu.

Příklad 3B (podle vynálezu)

Žlutý a červený oxid železitý byly v prvním kroku výroby smíchány s monohydrátem laktózy v hmotnostním poměru žlutý oxid železitý k monohydrátu laktózy 1:5. Směs byla míchána v bubnovém homogenizátoru GMT o objemu 60 l při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku prvního triturátu. Ke směsi bylo přidáno další množství monohydrátu laktózy v hmotnostním poměru prvního triturátu k monohydrátu laktózy 1:5 a směs byla míchána stejným způsobem jako v předchozím kroku po dobu dalších 5 minut za vzniku druhého triturátu. Ke druhému triturátu byl přidán monohydrát laktózy v hmotnostním poměru 1:5 a směs byla míchána stejným způsobem jako v předchozích krocích po dobu dalších 5 minut za vzniku třetího triturátu.

Indapamid byl paralelně triturován se zbylým množstvím monohydrátu laktózy v bubnovém homogenizátoru GMT o objemu 60 l. Směs byla míchána při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku triturátu indapamidu.

- 10 CZ 309820 B6

Do mísiče s vysokým střihem Fielder PMA 400 byla nejprve vložena polovina objemu mikrokrystalická celulózy. Na tuto vrstvu byl vložen třetí triturát z prvního kroku, triturát indapamidu z předchozího kroku, monohydrát laktózy granulovaný, mikrokrystalická celulóza (101), talek a anhydrát oxidu křemičitého. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalická celulózy. Vlastní míchání bylo prováděno při otáčkách míchadla 200 otáček/min (odpovídá obvodové rychlosti asi 10 m/s) po dobu 5 minut.

Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru TICO o objemu 380 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace kluzné látky byla provedena standardním postupem při rychlosti 15 ot./min po dobu 5 minut. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu Kilian E150+.

Analýza tablet

Dvacet tablet bylo rozemleto za vzniku homogenní směsi. Ze vzniklého homogenátu byly naváženy vzorky odpovídající vždy hmotnosti jedné tablety, které byly poté rozpuštěny ve vodě. Každý z připravených roztoků byl analyzován metodou HPLC na obsah indapamidu. Výsledky ukázaly, že obsah indapamidu ve vzorku 20 náhodně vybraných tablet se pohyboval v rozmezí od 2,38 do 2,63 mg, což je z hlediska obsahu považováno za postačující.

Příklad 4

Tobolky s nízkým obsahem indapamidu

Tobolky s nízkým obsahem indapamidu se standardně vyrábějí postupnou triturací s pomocnými látkami. Tento postup je zde uveden jako příklad 4A. Stejné tobolky byly rovněž připraveny postupem podle vynálezu, ve kterém byly jednotlivé triturační kroky nahrazeny homogenizací v mísiči s vysokým střihem. Tento postup je zde uveden jako příklad 4B. V obou případech se jedná o šarži velikosti 2 000 000 tobolek. Složení tobolek, přepočtené na jednu tobolku, je uvedeno v tabulce 5.

Tabulka 5

Složka	Funkce	Hmotnost [mg/tobolku]	Obsah [%]
Indapamid	účinná látka	2,50	3,57
Mikrokrystalická celulóza	plnivo	45,35	64,79
Monohydrát laktózy	plnivo/triturační činidlo	10,40	14,86
Kukuřičný škrob	plnivo/rozvolňovadlo	10,25	14,64
Stearan hořečnatý	kluzná látka	1,30	1,86
Anhydrát oxidu křemičitého	kluzná látka	0,20	0,29
Celkem		70	100

Příklad 4A (srovnávací)

Indapamid byl v prvním kroku výroby triturován s prvním podílem monohydrátu laktózy. Vzniklý triturát byl homogenizován s druhým podílem monohydrátu laktózy. Ke vzniklé směsi byla přidána část mikrokrystalické celulózy a směs byla homogenizována. Poté bylo přidáno zbylé množství mikrokrystalické celulózy, anhydrát oxidu křemičitého a kukuřičný škrob a směs byla homogenizována. V dalším kroku byla vzniklá směs homogenizována se stearanem hořečnatým. Poté následovalo plnění směsi do tvrdých želatinových tobolek na kapslovacím stroji.

- 11 CZ 309820 B6

Příklad 4B (podle vynálezu)

Indapamid byl v prvním kroku výroby smíchán s monohydrátem laktózy v bubnovém homogenizátoru GMT o objemu 60 l. Směs byla míchána při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku triturátu indapamidu.

Do mísiče s vysokým střihem Fielder PMA 400 byla nejprve vložena polovina objemu mikrokrystalické celulózy tak, aby zcela překryla míchadlo. Na tuto vrstvu byl vložen triturát z předchozího kroku, kukuřičný škrob a anhydrát oxidu křemičitého. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalické celulózy. Vlastní míchání bylo prováděno při otáčkách míchadla 200 otáček/min (odpovídá obvodové rychlosti asi 10 m/s) po dobu 5 minut.

Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru TICO o objemu 380 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace byla prováděna při rychlosti 12 otáček/min po dobu 20 minut. Poté následovalo plnění směsi do tvrdých želatinových tobolek na kapslovacím stroji Matic 120.

Analýza tobolek

Obsah dvaceti tobolek byl vysypán a zamíchán v třecí misce. Poté bylo naváženo množství směsi odpovídající hmotnosti náplně jedné tobolky a tato směs byla rozpuštěna ve vodě. Vzniklý roztok byl analyzován pomocí metody HPLC na obsah indapamidu. Výsledky měření takto připravených vzorků ukázaly, že obsah indapamidu ve vzorku 20 náhodně vybraných tobolek se pohyboval v rozmezí od 2,38 do 2,63 mg, což je z hlediska obsahu považováno za postačující.

Claims

1. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsah uvedené alespoň jedné účinné látky je méně než 1 % celkové hmotnosti kompozice, výhodně méně než 0,25 % 5 celkové hmotnosti kompozice.

2. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že trituračním činidlem je monohydrát laktózy a/nebo mikrokrystalická celulóza.

3. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že v kroku homogenizace působením vysokých střihových sil se homogenizuje uvedená alespoň jedna účinná 10 látka s jednou nebo více dalšími složkami, přičemž hmotnost uvedené jedné nebo více dalších složek je alespoň pětadvacetinásobkem hmotnosti uvedené alespoň jedné účinné látky, a takto vzniklý homogenát se v bezprostředně následujícím kroku homogenizuje s alespoň jednou kluznou látkou.

4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedená alespoň jedna kluzná látka je stearan hořečnatý.