CZ309820B6 - Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky - Google Patents
Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309820B6 CZ309820B6 CZ2021-205A CZ2021205A CZ309820B6 CZ 309820 B6 CZ309820 B6 CZ 309820B6 CZ 2021205 A CZ2021205 A CZ 2021205A CZ 309820 B6 CZ309820 B6 CZ 309820B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active substance
- composition
- mixture
- content
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title abstract description 9
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 47
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 47
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 47
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 47
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 33
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 33
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 19
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 8
- 238000004904 shortening Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 36
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 35
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 25
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 22
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 13
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 12
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 7
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 7
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 5
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 5
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 4
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZUKVFGMACOUEH-UHFFFAOYSA-L zinc;2-hydroxypropanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O HZUKVFGMACOUEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IBLKWZIFZMJLFL-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COC1=CC=CC=C1 IBLKWZIFZMJLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-naphthalen-2-ylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3O)=CC=C21 PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L Zinc lactate Chemical compound [Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940085754 ace inhibitors and diuretics Drugs 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000332 adrenergic beta-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H chromium(III) sulfate Chemical compound [Cr+3].[Cr+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009249 intrinsic sympathomimetic activity Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960000345 lubiprostone Drugs 0.000 description 1
- WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N lubiprostone Chemical compound O1[C@](C(F)(F)CCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 239000005078 molybdenum compound Substances 0.000 description 1
- 150000002752 molybdenum compounds Chemical class 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083599 sodium iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011655 sodium selenate Substances 0.000 description 1
- 235000018716 sodium selenate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001881 sodium selenate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- KFHBCMUZVUZZDF-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen selenate Chemical compound [Na+].O[Se]([O-])(=O)=O KFHBCMUZVUZZDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229960002444 teduglutide Drugs 0.000 description 1
- CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N teduglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N 0.000 description 1
- 108010073046 teduglutide Proteins 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011746 zinc citrate Substances 0.000 description 1
- 235000006076 zinc citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068475 zinc citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 description 1
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení popisuje způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky, který je založen na homogenizaci účinné látky s alespoň jednou další složkou ve vysokostřihovém mísiči, po níž bezprostředně následuje krok zpracování kompozice do výsledné pevné lékové formy, nebo po homogenizaci ve vysokostřihovém mísiči bezprostředně následuje krok homogenizace homogenátu s kluznou látkou a po kroku homogenizace s alespoň jednou kluznou látkou bezprostředně následuje krok zpracování kompozice do výsledné pevné lékové formy. Působením vysokých střihových sil dochází k rychlé homogenizaci systému, což umožňuje zkrátit celkovou dobu výroby.
Description
Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky
Oblast techniky
Vynález popisuje farmaceutickou technologii využitelnou při výrobě přípravků, ve kterých je účinná látka přítomna v relativně malém množství vzhledem k ostatním složkám.
Dosavadní stav techniky
Ve farmaceutické technologii patří mezi základní kroky při výrobě pevných lékových forem dispergace účinné látky do systému pomocných látek za vzniku homogenní kompozice. Správné provedení této operace je nezbytným předpokladem kvality výsledného přípravku. Cílem je dosáhnout dokonalého promísení neboli homogenity všech složek připravovaného přípravku v celém jeho objemu. Jen tak lze zajistit, aby při následné výrobě lékové formy bylo dosaženo obsahové stejnoměrnosti, tj. v podstatě uniformního obsahu účinné látky ve všech vyrobených jednotkách.
Dokonalého promísení dané kompozice lze docílit různými způsoby. Technologicky nejjednodušší je přímé míchání, které je nejméně náročné z hlediska požadavku na použité zařízení a jeho obsluhu. Pokud má takto vzniklá homogenní kompozice dobré tokové vlastnosti, nemusí být dále upravována a může být rovnou balena jako prášek, plněna do tobolek nebo tabletována na tabletovacím lisu.
V případě, že přímým mícháním nelze dosáhnout homogenní směsi nebo má výsledná homogenní směs špatné tokové vlastnosti, lze využít technologie granulace. Ta je založena na zvyšování velikosti částic systému působením pojiva, které způsobuje vzájemné lepení prachových částic za vzniku větších aglomerátů, ve kterých je účinná látka rovnoměrněji rozprostřena. Vzniklý granulát pak přispívá k lepším tokovým vlastnostem celého systému složek. Mezi další výhody granulace patří omezení prašnosti a lepší stlačitelnost granulátu, což usnadňuje jeho případnou tabletaci. Nejpoužívanější granulační technikou je vlhká granulace, při které se nejčastěji používá pojivo na bázi vody, případně jiného rozpouštědla, jako je ethanol nebo methanol. Pro granulaci se s velkou oblibou používají granulační stroje s vysokým střihem (tzv. high-shear), případně fluidní granulátory. Pokud je účinná látka citlivá na degradaci způsobenou hydrolýzou, je možné využít granulaci suchou. Při této operaci jsou tuhé částice působením tlaku uvedeny do velmi těsného kontaktu, při kterém začínají působit fyzikální síly mezi částicemi.
U přípravků, ve kterých je účinná látka přítomna v relativně malém množství vzhledem k ostatním složkám, zpravidla platí, že její tokové vlastnosti příliš neovlivňují tokové vlastnosti celého systému, protože její zastoupení je příliš malé. Tento fakt lze využít při výběru pomocných látek. Obvykle jsou voleny pomocné látky s dobrými tokovými vlastnosti, protože pak lze využít technologicky nejméně náročnou variantu přímého míchání. Nevýhodou tohoto postupu je to, že v případě rozmíchání relativně malého množství účinné látky ve velkém objemu se jen obtížně dosahuje homogenity systému.
Tento problém se v praxi obvykle řeší triturací. Triturace je proces postupného ředění koncentrace dané látky trituračním činidlem a obvykle je mnohastupňový. Důležitá je i volba trituračního činidla, které by mělo mít podobný tvar a velikost částic jako triturovaná účinná látka. Samotný proces triturace je časově náročný, protože zahrnuje mnoho kroků, které vyžadují různou velikost zařízení. Začíná se v malých objemech třecích misek, po kterých se postupně přechází do zařízení různých objemů určených pro míchání pevných sypkých látek. Příkladem takového zařízení běžně používaného ve farmaceutickém průmyslu je homogenizátor, který se
- 1 CZ 309820 B6 otáčí kolem osy hřídele, tím se mísená směs zdvihá a poté padá zpět na dno homogenizátoru. Celý triturační proces je tak náročný nejen na čas, ale také na náklady.
V oboru proto převládá potřeba najít takový způsob přípravy kompozice s nízkým obsahem účinné látky, při kterém by bylo možné dosáhnout homogenity systému účinné látky s nízkým obsahem a dalších účinných a pomocných látek rychle a bez velkých nákladů.
Podstata vynálezu
V rámci překládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že homogenní směs pevných sypkých složek, ve které je alespoň jedna účinná látka s nízkým obsahem, lze v případě, kdy všechny homogenizované složky jsou pevné sypké látky, rychle a levně připravit smícháním uvedené alespoň jedné účinné látky s alespoň jednou další složkou za podmínek vysokých střihových sil. Předmětem vynálezu je proto způsob přípravy kompozice s nízkým obsahem alespoň jedné účinné látky zahrnující krok homogenizace uvedené alespoň jedné účinné látky s alespoň jednou další složkou v mísiči s vysokým střihem. Způsob dále zahrnuje po homogenizaci působením vysokých střihových sil bezprostředně následující krok zpracování kompozice do výsledné pevné lékové formy. Alternativně způsob dále zahrnuje po homogenizaci působením vysokých střihových sil bezprostředně následující krok homogenizace homogenátu s kluznou látkou a po kroku homogenizace s alespoň jednou kluznou látkou bezprostředně následující krok zpracování kompozice do výsledné pevné lékové formy.
Vysokostřihové mísiče, označované též jako high-shear mísiče, fungují na principu promíchávání materiálu pomocí míchadla, které rotuje velkou rychlostí, což vyvolává vysoké střihové síly. Termínem „vysokostřihový mísič“ se proto rozumí zařízení s rotujícím míchadlem, které je schopné dosáhnout obvodové rychlosti alespoň 3 m/s. Tím se vysokostřihové mísiče liší od mísičů nízkostřihových, například bubnových nebo talířových granulátorů, ve kterých dochází k promíchávání pouze vlivem gravitačních sil. Příkladem vysokostřihových mísičů jsou highshear mixéry, high-shear granulátory, high-shear homogenizátory a high-shear dispergátory.
Termínem „homogenizace“ se rozumí promísení pevných sypkých látek za vzniku homogenní směsi, ve které jsou jednotlivé složky v podstatě dokonale promísené, aniž by zároveň docházelo ke zvyšování velikosti částic vlivem granulace. Při způsobu podle vynálezu dochází k homogenizaci materiálu, tj. účinné látky s alespoň jednou další složkou, působením vysokých střihových sil, které jsou vyvolány rotací míchadla při obvodové rychlosti rovné anebo větší než asi 3 m/s. S výhodou je obvodová rychlost v rozmezí od 3 m/s do 20 m/s a zvláště výhodně od 5 m/s do 10 m/s, což u konvenčních vysokostřihových mísičů průmyslového typu odpovídá otáčkám míchadla od 100 do 200 otáček/min, v závislosti na velikosti zařízení a geometrii míchadla. V případě laboratorních vysokostřihových mísičů se otáčky míchadla s výhodou pohybují mezi 100 a 800 otáčkami za minutu.
Nejčastějším typem míchadla je nožové míchadlo se zvednutými okraji, tvar míchadla však není rozhodující.
Homogenizace ve vysokostřihovém mísiči se s výhodou provádí po dobu alespoň 3 minut, s výhodou po dobu alespoň 5 minut, a nejvýhodněji po dobu 5 až 20 minut.
Jak je uvedeno výše, vysokostřihové granulátory se běžně využívají při procesu vlhké granulace. Od těchto technik se způsob podle vynálezu odlišuje mimo jiné i tím, že při něm ke granulaci materiálu nedochází. Promísení účinné látky s alespoň jednou další složkou je vyvoláno pouze vysokými střihovými silami, aniž by vznikaly aglomeráty, jež jsou charakteristické pro granulační postupy. Z tohoto důvodu není třeba při způsobu podle vynálezu využívat pojivo.
- 2 CZ 309820 B6
Ve výhodném provedení je homogenizace provedena tak, že složky jsou před homogenizací umístěny do mísiče s vysokým střihem ve vrstvách. Uspořádání vrstev je s výhodou voleno tak, že účinná látka není obsažena v žádné z krajních vrstev, tj. ani v horní ani ve spodní vrstvě. Zvláště výhodně jsou látky umístěny tak, že spodní vrstvu tvoří první podíl alespoň jedné další složky umístěný tak, aby zcela překryl míchadlo, prostřední vrstvu tvoří účinná látka a případně další účinné a/nebo pomocné látky, a vrchní vrstvu tvoří druhý podíl alespoň jedné další složky. Tento sendvičový způsob rozložení účinné a pomocných látek napomáhá rychlému dosažení homogenity účinné látky.
Kompozicí se rozumí směs alespoň jedné účinné látky a alespoň jedné pomocné látky, která může být případně dále zpracována do výsledné pevné lékové formy. Mezi pevné lékové formy patří prášky, pelety, granule, tablety, šumivé tablety, pilulky, tobolky, pastilky, dražé, čípky, granuláty, zásypy a jiné. Způsoby výroby jednotlivých lékových forem jsou odborníkům známé.
Pokud alespoň jedna účinná látka tvoří méně než 4 % hmotn. celkové hmotnosti kompozice, jedná se o kompozici s nízkým obsahem uvedené alespoň jedné účinné látky, a tato účinná látka tvořící méně než 4 % hmotn. celkové hmotnosti kompozice je zde také popisována jako nízkoobsahová účinná látka nebo účinná látka s nízkým obsahem. Důležité je relativní zastoupení účinné látky, přičemž její absolutní množství v kompozici není podstatné. S výhodou tvoří nízkoobsahová účinná látka méně než 2,5 % celkové hmotnosti, výhodněji méně než 1 % celkové hmotnosti, ještě výhodněji méně než 0,25 % celkové hmotnosti, ještě výhodněji méně než 0,05 % celkové hmotnosti a nejvýhodněji nejvýše 0,02 % celkové hmotnosti kompozice.
Účinnou látkou se rozumí jakákoli látka nebo kombinace látek, kterou lze použít u lidí či zvířat nebo podat lidem či zvířatům, a to za účelem obnovy, úpravy nebo ovlivnění jejich fyziologických funkcí prostřednictvím farmakologického, imunologického nebo metabolického účinku, nebo za účelem stanovení lékařské diagnózy. Za účinné látky jsou v rámci tohoto vynálezu považovány i vitamíny, stopové prvky a jiné látky s nutričním nebo fyziologickým účinkem, které mohou být označovány jako doplňky stravy, zejména pokud je jejich celkový obsah v kompozici nízký.
Způsob podle předkládaného vynálezu lze s výhodou použít u látek, jejichž farmaceuticky nebo fyziologicky účinné množství je menší nebo rovno 5 mg nebo u kterých je alespoň jedna síla schválená pro použití v lékových formách menší nebo rovna 5 mg. Účinná látka je proto výhodně v kompozici přítomna v množství nejvýše 5 mg, výhodněji v množství nejvýše 2,5 mg, ještě výhodněji v množství nejvýše 1 mg a nejvýhodněji v množství nejvýše 0,1 mg.
Farmaceuticky účinným množstvím látky se rozumí taková dávka látky, která postačuje k dosažení terapeutického účinku. Fyziologicky účinným množstvím látky se rozumí taková dávka látky, která je schopna u pacienta vyvolat biologickou odpověď.
Příkladem účinných látek, které jsou v kompozicích typicky obsaženy v nízkém množství (např. do 4 % hmotn.), jsou bisoprolol, indapamid, amlodipin, amilorid, diazepam, alprazolam, solifenacin, apixaban, rivaroxaban, saxagliptin, linagliptin, melatonin, teduglutid, pomalidomid, axitinib, lenvatinib, fingolimod, tamsulosin, kolchicin, klonidin, digoxin, hormony, jako je betamethason nebo dexamethason, lubiproston, a jejich soli a solváty.
Dalším příkladem účinných látek, které jsou v kompozicích typicky obsaženy v nízkém množství (např. do 4 % hmotn.), jsou sloučeniny stopových prvků, s výhodou vybrané ze skupiny sloučenin selenu, chromu, molybdenu, jódu; a vitaminy, s výhodou vybrané ze skupiny vitamin K, biotin, kyselina listová, vitamin D, vitamin B12 a vitamin A.
Sloučenina selenu je výhodně vybrána ze skupiny seleničitan sodný, selenan sodný a hydrogenseleničitan sodný. Ve výhodném provedení je sloučeninou selenu seleničitan sodný, a to zejména ve formě anhydrátu a/nebo pentahydrátu. Sloučenina chromu je výhodně vybrána ze
- 3 CZ 309820 B6 skupiny chlorid chromitý a síran chromitý. Sloučenina molybdenu je výhodně vybrána ze skupiny molybdenan amonný a molybdenan sodný. Sloučenina jódu je výhodně vybrána ze skupiny jodičnan sodný, jodid sodný, jodičnan draselný a jodid draselný.
Ve výhodném provedení je účinná látka, která je v kompozici obsažena v nízkém množství (např. do 4 % hmotn.), vybrána ze skupiny, kterou tvoří bisoprolol a jeho soli, indapamid a sloučeniny selenu.
Alespoň jednou další složkou může být buď jiná účinná látka nebo látka pomocná, přičemž relativní zastoupení každé této další složky, nebo alespoň některých z těchto dalších složek, v kompozici je typicky mnohem vyšší než nízkoobsahové účinné látky.
V některých provedeních se v kroku homogenizace působením vysokých střihových sil homogenizuje nízkoobsahová účinná látka s jednou nebo více dalšími složkami, přičemž hmotnost uvedené jedné nebo více dalších složek je alespoň pětadvacetinásobkem hmotnosti uvedené alespoň jedné účinné látky, a takto vzniklý homogenát se v dalším kroku homogenizuje s alespoň jednou další pomocnou látkou. Takovouto další pomocnou látkou může být například plnivo, kluzná látka nebo rozvolňovadlo. S výhodou je alespoň jednou další pomocnou látkou kluzná látka, kterou je zvláště výhodně stearan hořečnatý.
V takovýchto provedeních může být uvedená jedna nebo více dalších složek výhodněji v alespoň padesátkrát větším hmotnostním množství než nízkoobsahová účinná látka, ještě výhodněji v alespoň stokrát větším hmotnostním množství než nízkoobsahová účinná látka, a nejvýhodněji v alespoň tisíckrát větším hmotnostním množství než nízkoobsahová účinná látka.
Pomocné látky nemají na rozdíl od účinné látky samy o sobě fyziologický účinek a jejich hlavní funkcí je umožnit a/nebo usnadnit výrobu, přípravu, uchovávání a podávání léků. Zároveň svými vlastnostmi mohou příznivě ovlivnit např. rozpad tablety v organismu, pozvolné uvolňování léčivé látky apod.
Přednostně je tedy alespoň jednou další složkou plnivo a/nebo rozvolňovadlo a/nebo kluzná látka a/nebo alespoň jedna další účinná látka.
Plniva jsou látky, které pomáhají doplnit objem. Vhodnými plnivy pro použití ve způsobu podle překládaného vynálezu jsou mikrokrystalická celulóza, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, laktóza, mannitol, sorbitol a sacharóza.
Rozvolňovadla umožňují rozpad tablety v organismu. Mezi vhodná rozvolňovadla pro použití v předkládaném vynálezu patří vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl karboxymethylcelulózy, chitosan, sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, povidon, sodná sůl karboxymethylškrobu, škrob a mikrokrystalická celulóza.
Kluzné látky zamezují lepení tabletové směsi na tabletovacím lisu. Příkladem vhodných kluzných látek je stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, oxid křemičitý, stearylfumarát sodný a laurylsíran sodný.
V jednom provedení vynálezu je nízkoobsahová účinná látka homogenizována za podmínek působení vysokých střihových sil s alespoň jedním plnivem a/nebo alespoň jednou další účinnou látkou. S výhodou je plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo monohydrát laktózy. Nejvýhodněji je nízkoobsahovou účinnou látkou sloučenina selenu, plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo monohydrát laktózy a další účinnou látkou sloučenina zinku a/nebo kyselina askorbová (vitamin C). Příkladem vhodné sloučeniny zinku je laktát zinečnatý, např. ve formě dihydrátu, octan zinečnatý, chlorid zinečnatý, síran zinečnatý, citronan zinečnatý, glukonan zinečnatý a oxid zinečnatý.
- 4 CZ 309820 B6
V dalším provedení vynálezu je nízkoobsahová účinná látka homogenizována s alespoň jedním plnivem a/nebo alespoň jedním rozvolňovadlem. S výhodou je plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo monohydrát laktózy a rozvolňovadlem je krospovidon a/nebo škrob. Nejvýhodněji je nízkoobsahovou účinnou látkou bisoprolol nebo jeho sůl, plnivem mikrokrystalická celulóza a rozvolňovadlem krospovidon.
V dalším provedení je nízkoobsahová účinná látka homogenizována s alespoň jedním plnivem a/nebo s alespoň jednou kluznou látkou. S výhodou je plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo monohydrát laktózy a kluznou látkou je talek a/nebo oxid křemičitý. Nejvýhodněji je nízkoobsahovou účinnou látkou indapamid, plnivem mikrokrystalická celulóza a/nebo laktóza a kluznou látkou je talek a/nebo oxid křemičitý.
Pomocnými látkami mohou dále být triturační činidla, barviva, rozpouštědla, surfaktanty, protimikrobiální látky nebo látky ovlivňující senzorické vlastnosti kompozice. V takovém případě může být jejich množství v kompozici srovnatelné s množstvím nízkoobsahové účinné látky. S výhodou jsou tyto látky homogenizovány spolu s nízkoobsahovou účinnou látkou a alespoň jednou další složkou působením vysokých střihových sil.
Ve výhodném provedení vynálezu předchází homogenizaci nízkoobsahové účinné látky s alespoň jednou další složkou působením vysokých střihových sil alespoň jeden triturační krok, s výhodou jeden nebo dva triturační kroky. Triturace představuje krok ředění koncentrace účinné látky trituračním činidlem za vzniku homogenní směsi. Trituračním činidlem se rozumí pomocná látka se stejným nebo podobným tvarem a velikostí částic, jakou má účinná látka. S výhodou je triturační činidlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza a jejich směsi. Přednostně má triturační činidlo kulovitý tvar částic.
Hmotnostní poměr mezi účinnou látkou a trituračním činidlem se s výhodou pohybuje od 1:1 do 1:5, výhodněji od 1:1 do 1:3 a nejvýhodněji od 1:1 do 1:2. Zvláště výhodně mají částice účinné látky a trituračního činidla stejný tvar.
V případech, kdy je nízkoobsahová účinná látka nejprve triturována s trituračním činidlem, je v následujícím kroku, který probíhá za působení vysokých střihových sil, homogenizována s alespoň jednou další složkou již směs nízkoobsahové účinné látky a trituračního činidla.
Homogenní směs nízkoobsahové účinné látky a alespoň jedné další složky vzniklá působením vysokých střihových sil může být v následujícím kroku homogenizována s dalšími pomocnými látkami, zejména s plnivem, s výhodou vybraným ze skupiny škrob, mikrokrystalická celulóza a monohydrát laktózy a/nebo s kluznou látkou, s výhodou vybranou ze skupiny stearan hořečnatý, talek a oxid křemičitý, a/nebo s rozvolňovadlem, s výhodou vybraným ze skupiny krospovidon, škrob a jeho deriváty. Ve zvláště výhodném provedení je homogenní směs dále homogenizována s kluznou látkou, kterou je přednostně stearan hořečnatý.
V dalším kroku může být homogenní směs podrobena tabletaci a případnému potahování. Potahování slouží k ochraně tablet obsahujících látky citlivé na vlhkost, pro barevné odlišení přípravků prodávaných s různou silou, a také pro přípravu léčivých přípravků s modifikovaným uvolňováním účinné látky. Vhodným potahem jsou směsi látek na bázi derivátů celulózy, například hydroxypropylmethylcelulózy, spolu s oxidem titaničitým a polyethylenglykolem.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
- 5 CZ 309820 B6
Příklad 1
Tableta s nízkým obsahem selenu
Selen je stopový prvek, který přispívá k normální funkci imunitního systému, k ochraně buněk před oxidativním stresem, k normální činnosti štítné žlázy, k udržení normálního stavu vlasů a nehtů a k normální spermatogenezi. Z tohoto důvodu se často využívá v doplňcích stravy. Jeho doporučená denní dávka je v různých zemích stanovena odlišně, většinou se však pohybuje mezi 50 a 75 μg, přičemž nejvyšší přípustné množství v denní dávce bývá okolo 200 μg. Kromě toho 10 se často kombinuje i s dalšími účinnými látkami, jako je např. zinek, beta-karoten a vitaminy C a E. Přestože se používají výhradně sloučeniny selenu, pohybuje se jejich zastoupení ve výsledné kompozici obvykle v desetinách až setinách procenta celkové hmotnosti. Nízká koncentrace selenu je jasným signálem, že homogenita tohoto stopového prvku bude rizikovým faktorem.
Tablety s nízkým obsahem selenu se standardně vyrábějí postupnou triturací s pomocnými látkami. Tento postup je zde uveden jako příklad 1A. Stejné tablety byly rovněž připraveny postupem podle vynálezu, ve kterém byly jednotlivé triturační kroky nahrazeny homogenizací v mísiči s vysokým střihem. Tento postup je zde uveden jako příklad 1B. V obou případech se jedná o šarži velikosti 2500 tablet. Složení jader, přepočtené na jednu tabletu, je uvedeno 20 v tabulce 1.
Tabulka 1
Složka | Funkce | Hmotnost [mg/tabletu] | Obsah [%] |
Dihydrát laktátu zinku | účinná látka | 85,51 (20 mg Zn2+) | 13,15 |
Seleničitan sodný | účinná látka | 0,11 (50 μg Se4+) | 0,02 |
Kyselina askorbová (vitamin C) | účinná látka | 225,00 | 34,61 |
Monohydrát laktózy | plnivo/triturační činidlo | 1,99 | 0,31 |
Mikrokrystalická celulóza | plnivo | 328,09 | 50,48 |
Stearan hořečnatý | kluzná látka | 9,30 | 1,43 |
Celkem | 650 | 100,00 |
Příklad 1A (srovnávací)
Mletý seleničitan sodný byl ve třecí misce triturován s monohydrátem laktózy v hmotnostním poměru 1:1,2 po dobu 5 minut za vzniku prvního triturátu. K tomu bylo následně přidáno další množství monohydrátu laktózy v hmotnostním poměru prvního triturátu ku monohydrátu laktózy 30 1:2,3 a triturace pokračovala po dobu 5 minut za vzniku druhého triturátu. Druhý triturát byl poté smíchán se zbylým množství monohydrátu laktózy za vzniku třetího triturátu.
Třetí triturát byl převeden do polyethylenového sáčku a triturován po dobu 5 minut s mikrokrystalickou celulózou v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 35 1:1,4 za vzniku čtvrtého triturátu. V dalším kroku byla ke čtvrtému triturátu přidána mikrokrystalická celulóza v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 1:1,7 a směs byla triturována po dobu 5 minut za vzniku pátého triturátu. Poté bylo k pátému triturátu naváženo další množství mikrokrystalické celulózy v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 1:2,2 a směs byla míchána po dobu 5 minut za vzniku šestého triturátu.
Šestý triturát byl převeden do bubnového homogenizátoru GMT o objemu 10 l a bylo k němu přidáno další množství mikrokrystalické celulózy v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 1:1,4. Míchání směsi probíhalo po dobu 5 minut za vzniku sedmého triturátu. K sedmému triturátu bylo přidáno další množství mikrokrystalické celulózy
- 6 CZ 309820 B6 v hmotnostním poměru triturátu ku mikrokrystalické celulóze 1:1,2. Míchání směsi probíhalo po dobu 5 minut za vzniku osmého triturátu.
K osmému triturátu byl přidán dihydrát laktátu zinečnatého, kyselina askorbová a zbylé množství mikrokrystalické celulózy. Míchání směsi probíhalo po dobu 10 minut při rychlosti 15 otáček/min. Nakonec byl do bubnového homogenizátoru přidán stearan hořečnatý a směs byla ponechána míchat při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku směsi pro tabletování.
Tabletování proběhlo na konvenčním tabletovacím lisu Pressima 8 Mix. Vzniklá jádra tablet byla potažena v perforovaném potahovacím bubnu žlutým lakem.
Z výše popsaného výrobního postupu je zřejmé, že klasická triturace je proces náročný na čas a s tím související náklady na zařízení a obsluhu. Celkovou dobu výroby navíc značně prodlužuje potřeba měnit s rostoucím objemem používaná zařízení, což znamená složitý transport připravených triturátů mezi jednotlivými zařízeními. Ten se rovněž negativně podepisuje na celkových ztrátách výrobního procesu, neboť část práškové směsi vždy zůstane vlivem elektrostatických sil na stěnách a površích použitých zařízení. Tyto ztráty se s každou změnou výrobního zařízení sčítají.
Příklad 1B (podle vynálezu)
Seleničitan sodný byl v prvním kroku výroby namlet ve třecí misce. Poté byla vložena polovina mikrokrystalické celulózy do mísiče s vysokým střihem Aeromatic Fielder PP1 tak, aby bylo překryto celé míchadlo. Na tuto vrstvu byl vložen namletý seleničitan sodný, monohydrát laktózy, dihydrát laktátu zinku a kyselina askorbová. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalické celulózy. Vlastní míchání bylo prováděno při různých otáčkách míchadla a po různě dlouhou dobu. Konkrétně při 370 ot./min, což u použitého laboratorního zařízení odpovídá obvodové rychlosti přibližně 5 m/s, a při 740 ot./min, což u použitého zařízení odpovídá obvodové rychlosti přibližně 10 m/s, v obou případech po dobu 5 min a 20 min.
Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru GMT o objemu 10 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace probíhala při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu. Jádra tablet byla potažena v perforovaném potahovacím bubnu žlutým lakem.
Příklad 1C (podle vynálezu)
Seleničitan sodný byl v prvním kroku výroby namlet ve třecí misce. Poté byl smíchán v poměru 1:5 s monohydrátem laktózy a směs byla třena po dobu 5 minut za vzniku prvního triturátu. Ke směsi bylo přidáno zbylé množství monohydrátu laktózy a směs byla třena po dobu dalších 5 minut za vzniku druhého triturátu.
Do mísiče s vysokým střihem Aeromatic Fielder PP1 byla nejprve vložena polovina objemu mikrokrystalické celulózy tak, aby zcela překryla míchadlo. Na tuto vrstvu byl vložen druhý triturát z předchozího kroku, dihydrát laktátu zinku a kyselina askorbová. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalické celulózy. Stejně jako v příkladu 1B bylo vlastní míchání prováděno při různých otáčkách míchadla a po různě dlouhou dobu.
Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru GMT o objemu 10 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace probíhala při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu Pressima 8 Mix. Jádra tablet byla potažena v perforovaném potahovacím bubnu žlutým lakem.
- 7 CZ 309820 B6
Analýza
Reprezentativní vzorek jader tablet připravených v příkladech 1A-C byl podroben analýze s cílem stanovit obsah selenu. Byla použita analytická metoda hmotnostní spektrometrie s indukčně vázaným plazmatem (ICP-MS). Jedno jádro by mělo obsahovat 50 μg selenu. Výsledky jsou ukázány v tabulce 2.
Tabulka 2
Šarže | Otáčky míchadla mísiče [ot./min] | Čas míchání [min] | Obsah selenu [gg] |
1A-1 | - | - | 45 |
1B-1 | 370 | 5 | 54 |
1B-2 | 740 | 5 | 61 |
1B-3 | 370 | 10 | 54 |
1B-4 | 740 | 10 | 48 |
1C-1 | 370 | 5 | 48 |
1C-2 | 740 | 5 | 51 |
1C-3 | 370 | 10 | 52 |
1C-4 | 740 | 10 | 52 |
Ukázalo se, že homogenita selenu v jádrech tablet není závislá ani na otáčkách rychloběžného míchadla, ani na době míchání. Všechny měřené tablety byly z hlediska obsahu selenu v rozmezí 48 až 61 μg s průměrným obsahem selenu 52,5 μg, což je z hlediska obsahu považováno za postačující.
Ze srovnání příkladu 1A s příklady 1B a 1C jednoznačně vyplývá, že míchání v mísiči s vysokým střihem představuje mnohem efektivnější způsob přípravy, kterým lze ušetřit mnoho trituračních kroků nejen v laboratorním, ale také v průmyslovém měřítku. Na jedné komerční šarži tablet s nízkým obsahem selenu o velikosti 480 000 potažených tablet lze ušetřit až pět trituračních a jeden homogenizační krok. Časová úspora je poté přibližně 3 hodiny na jednu komerční šarži, což značně snižuje celkové náklady výroby.
Příklad 2
Tableta s nízkým obsahem bisoprolol-fumarátu
Bisoprolol-fumarát je fumarátová sůl syntetického 1-fenoxypropan-2-olu. Jedná se o vysoce selektivní beta1-blokátor bez vnitřní sympatomimetické aktivity a bez významného účinku stabilizujícího membrány, který se využívá k léčbě hypertenze, chronické stabilní anginy pectoris, stabilizovaného chronického srdečního selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory a jako doplněk léčby inhibitory ACE a diuretiky, případně i srdečními glykosidy.
Tablety s nízkým obsahem bisoprolol-fumarátu se standardně vyrábějí postupnou triturací s pomocnými látkami. Tento postup je zde uveden jako příklad 2A. Stejné tablety byly rovněž připraveny postupem podle vynálezu, ve kterém byly jednotlivé triturační kroky nahrazeny homogenizací v mísiči s vysokým střihem. Tento postup je zde uveden jako příklad 2B. V obou případech se jedná o šarži velikosti 1 000 000 tablet. Složení jader, přepočtené na jednu tabletu, je uvedeno v tabulce 3.
- 8 CZ 309820 B6
Tabulka 3
Složka | Funkce | Hmotnost [mg/tabletu] | Obsah [%] |
Bisoprolol-fumarát | účinná látka | 2,50 | 2,38 |
Mikrokrystalická celulóza (průměrná velikost částic do 50 μm; označení 101) | plnivo/triturační činidlo | 5,00 | 4,76 |
Mikrokrystalická celulóza | plnivo | 92,00 | 87,62 |
Krospovidon | rozvolňovadlo | 4,20 | 4,00 |
Stearan hořečnatý | kluzná látka | 1,10 | 1,05 |
Žlutý oxid železitý | barvivo | 0,20 | 0,19 |
Celkem | 105 | 100 |
Příklad 2A (srovnávací)
Žlutý oxid železitý byl v prvním stupni výroby třikrát triturován s mikrokrystalickou celulózou (101). K produktu triturace byl přidán bisoprolol-fumarát a směs byla po promísení dvakrát triturována s mikrokrystalickou celulózou. Následně byla vzniklá směs postupně homogenizována s krospovidonem a se stearanem hořečnatým. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu.
Příklad 2B (podle vynálezu)
Žlutý oxid železitý byl v prvním kroku výroby smíchán s mikrokrystalickou celulózou (101) v hmotnostním poměru 1:5 a směs byla míchána v bubnovém homogenizátoru GMT o objemu 60 l při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku prvního triturátu. Ke směsi bylo přidáno zbylé množství mikrokrystalické celulózy (101) a směs byla míchána za stejných podmínek jako v předchozím kroku dalších 5 minut za vzniku druhého triturátu. Poté byl ke druhému triturátu přidán bisoprolol fumarát a směs byla opět míchána 5 minut za stejných podmínek za vzniku třetího triturátu.
Do mísiče s vysokým střihem Fielder PMA 400 byla nejprve vložena polovina objemu mikrokrystalické celulózy. Na tuto vrstvu byl vložen třetí triturát z předchozího kroku a krospovidon. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalické celulózy. Vlastní míchání bylo prováděno při otáčkách míchadla 200 otáček/min (odpovídá obvodové rychlosti asi 10 m/s) po dobu 5 minut.
Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru TICO o objemu 380 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace byla provedena při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu Kilian E150+.
Analýza tablet
Deset tablet bylo rozpuštěno ve vodě a analyzováno metodou HPLC na obsah bisoprololu. Výsledky ukázaly, že obsah bisoprololu ve vzorku 10 náhodně vybraných tablet se pohyboval v rozmezí od 2,38 do 2,63 mg, což je z hlediska obsahu považováno za postačující.
Příklad 3
Tableta s nízkým obsahem indapamidu
Indapamid je látka ze skupiny diuretik, která se využívá pro léčbu esenciální hypertenze u dospělých.
- 9 CZ 309820 B6
Tablety s nízkým obsahem indapamidu se standardně vyrábějí postupnou triturací s pomocnými látkami. Tento postup je zde uveden jako příklad 3A. Stejné tablety byly rovněž připraveny postupem podle vynálezu, ve kterém byly jednotlivé triturační kroky nahrazeny homogenizací v mísiči s vysokým střihem. Tento postup je zde uveden jako příklad 3B. V obou případech se jedná o šarži velikosti 1 000 000 tablet. Složení jader, přepočtené na jednu tabletu, je uvedeno v tabulce 4.
Tabulka 4
Složka | Funkce | Hmotnost [mg/tabletu] | Obsah [%] |
Indapamid | účinná látka | 2,50 | 1,92 |
Monohydrát laktózy granulovaný | plnivo | 62,30 | 47,92 |
Monohydrát laktózy | plnivo/triturační činidlo | 29,90 | 23,00 |
Mikrokrystalická celulóza (průměrná velikost částic do 50 μm; označení 101) | plnivo/triturační činidlo | 5,00 | 3,85 |
Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 25,00 | 19,23 |
Talek | kluzná látka | 2,60 | 2,00 |
Stearan hořečnatý | kluzná látka | 1,95 | 1,50 |
Anhydrát oxidu křemičitého | kluzná látka | 0,65 | 0,50 |
Žlutý oxid železitý | barvivo | 0,08 | 0,06 |
Červený oxid železitý | barvivo | 0,02 | 0,02 |
Celkem | 130 | 100 |
Příklad 3A (srovnávací)
Žlutý a červený oxid železitý byly v prvním stupni výroby třikrát triturovány s monohydrátem laktózy. Paralelně byl dvakrát triturován indapamid s monohydrátem laktózy.
Produkty obou triturací byly poté homogenizovány nejprve s monohydrátem laktózy. V dalším kroku byla ke vzniklé směsi přidána mikrokrystalická celulóza (101) a polovina celkového množství granulovaného monohydrátu laktózy a směs byla opět homogenizována. Následně byly přidány další pomocné látky, tj. granulovaný monohydrát laktózy (druhá polovina), mikrokrystalická celulóza, talek a anhydrát oxidu křemičitého, a směs byla homogenizována.
Ke směsi byl poté přidán stearan hořečnatý a směs byla homogenizována. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu.
Příklad 3B (podle vynálezu)
Žlutý a červený oxid železitý byly v prvním kroku výroby smíchány s monohydrátem laktózy v hmotnostním poměru žlutý oxid železitý k monohydrátu laktózy 1:5. Směs byla míchána v bubnovém homogenizátoru GMT o objemu 60 l při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku prvního triturátu. Ke směsi bylo přidáno další množství monohydrátu laktózy v hmotnostním poměru prvního triturátu k monohydrátu laktózy 1:5 a směs byla míchána stejným způsobem jako v předchozím kroku po dobu dalších 5 minut za vzniku druhého triturátu. Ke druhému triturátu byl přidán monohydrát laktózy v hmotnostním poměru 1:5 a směs byla míchána stejným způsobem jako v předchozích krocích po dobu dalších 5 minut za vzniku třetího triturátu.
Indapamid byl paralelně triturován se zbylým množstvím monohydrátu laktózy v bubnovém homogenizátoru GMT o objemu 60 l. Směs byla míchána při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku triturátu indapamidu.
- 10 CZ 309820 B6
Do mísiče s vysokým střihem Fielder PMA 400 byla nejprve vložena polovina objemu mikrokrystalická celulózy. Na tuto vrstvu byl vložen třetí triturát z prvního kroku, triturát indapamidu z předchozího kroku, monohydrát laktózy granulovaný, mikrokrystalická celulóza (101), talek a anhydrát oxidu křemičitého. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalická celulózy. Vlastní míchání bylo prováděno při otáčkách míchadla 200 otáček/min (odpovídá obvodové rychlosti asi 10 m/s) po dobu 5 minut.
Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru TICO o objemu 380 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace kluzné látky byla provedena standardním postupem při rychlosti 15 ot./min po dobu 5 minut. Poté následovalo tabletování na tabletovacím lisu Kilian E150+.
Analýza tablet
Dvacet tablet bylo rozemleto za vzniku homogenní směsi. Ze vzniklého homogenátu byly naváženy vzorky odpovídající vždy hmotnosti jedné tablety, které byly poté rozpuštěny ve vodě. Každý z připravených roztoků byl analyzován metodou HPLC na obsah indapamidu. Výsledky ukázaly, že obsah indapamidu ve vzorku 20 náhodně vybraných tablet se pohyboval v rozmezí od 2,38 do 2,63 mg, což je z hlediska obsahu považováno za postačující.
Příklad 4
Tobolky s nízkým obsahem indapamidu
Tobolky s nízkým obsahem indapamidu se standardně vyrábějí postupnou triturací s pomocnými látkami. Tento postup je zde uveden jako příklad 4A. Stejné tobolky byly rovněž připraveny postupem podle vynálezu, ve kterém byly jednotlivé triturační kroky nahrazeny homogenizací v mísiči s vysokým střihem. Tento postup je zde uveden jako příklad 4B. V obou případech se jedná o šarži velikosti 2 000 000 tobolek. Složení tobolek, přepočtené na jednu tobolku, je uvedeno v tabulce 5.
Tabulka 5
Složka | Funkce | Hmotnost [mg/tobolku] | Obsah [%] |
Indapamid | účinná látka | 2,50 | 3,57 |
Mikrokrystalická celulóza | plnivo | 45,35 | 64,79 |
Monohydrát laktózy | plnivo/triturační činidlo | 10,40 | 14,86 |
Kukuřičný škrob | plnivo/rozvolňovadlo | 10,25 | 14,64 |
Stearan hořečnatý | kluzná látka | 1,30 | 1,86 |
Anhydrát oxidu křemičitého | kluzná látka | 0,20 | 0,29 |
Celkem | 70 | 100 |
Příklad 4A (srovnávací)
Indapamid byl v prvním kroku výroby triturován s prvním podílem monohydrátu laktózy. Vzniklý triturát byl homogenizován s druhým podílem monohydrátu laktózy. Ke vzniklé směsi byla přidána část mikrokrystalické celulózy a směs byla homogenizována. Poté bylo přidáno zbylé množství mikrokrystalické celulózy, anhydrát oxidu křemičitého a kukuřičný škrob a směs byla homogenizována. V dalším kroku byla vzniklá směs homogenizována se stearanem hořečnatým. Poté následovalo plnění směsi do tvrdých želatinových tobolek na kapslovacím stroji.
- 11 CZ 309820 B6
Příklad 4B (podle vynálezu)
Indapamid byl v prvním kroku výroby smíchán s monohydrátem laktózy v bubnovém homogenizátoru GMT o objemu 60 l. Směs byla míchána při rychlosti 15 otáček/min po dobu 5 minut za vzniku triturátu indapamidu.
Do mísiče s vysokým střihem Fielder PMA 400 byla nejprve vložena polovina objemu mikrokrystalické celulózy tak, aby zcela překryla míchadlo. Na tuto vrstvu byl vložen triturát z předchozího kroku, kukuřičný škrob a anhydrát oxidu křemičitého. Směs byla přikryta zbylým množstvím mikrokrystalické celulózy. Vlastní míchání bylo prováděno při otáčkách míchadla 200 otáček/min (odpovídá obvodové rychlosti asi 10 m/s) po dobu 5 minut.
Vzniklá směs byla přemístěna do bubnového homogenizátoru TICO o objemu 380 l a byl k ní přidán stearan hořečnatý. Homogenizace byla prováděna při rychlosti 12 otáček/min po dobu 20 minut. Poté následovalo plnění směsi do tvrdých želatinových tobolek na kapslovacím stroji Matic 120.
Analýza tobolek
Obsah dvaceti tobolek byl vysypán a zamíchán v třecí misce. Poté bylo naváženo množství směsi odpovídající hmotnosti náplně jedné tobolky a tato směs byla rozpuštěna ve vodě. Vzniklý roztok byl analyzován pomocí metody HPLC na obsah indapamidu. Výsledky měření takto připravených vzorků ukázaly, že obsah indapamidu ve vzorku 20 náhodně vybraných tobolek se pohyboval v rozmezí od 2,38 do 2,63 mg, což je z hlediska obsahu považováno za postačující.
Claims (4)
1. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsah uvedené alespoň jedné účinné látky je méně než 1 % celkové hmotnosti kompozice, výhodně méně než 0,25 % 5 celkové hmotnosti kompozice.
2. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že trituračním činidlem je monohydrát laktózy a/nebo mikrokrystalická celulóza.
3. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že v kroku homogenizace působením vysokých střihových sil se homogenizuje uvedená alespoň jedna účinná 10 látka s jednou nebo více dalšími složkami, přičemž hmotnost uvedené jedné nebo více dalších složek je alespoň pětadvacetinásobkem hmotnosti uvedené alespoň jedné účinné látky, a takto vzniklý homogenát se v bezprostředně následujícím kroku homogenizuje s alespoň jednou kluznou látkou.
4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedená alespoň jedna kluzná látka je stearan hořečnatý.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2021-205A CZ309820B6 (cs) | 2021-04-23 | 2021-04-23 | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2021-205A CZ309820B6 (cs) | 2021-04-23 | 2021-04-23 | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2021205A3 CZ2021205A3 (cs) | 2022-11-02 |
CZ309820B6 true CZ309820B6 (cs) | 2023-11-08 |
Family
ID=83806655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2021-205A CZ309820B6 (cs) | 2021-04-23 | 2021-04-23 | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ309820B6 (cs) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5382434A (en) * | 1991-03-12 | 1995-01-17 | Akzo N.V. | Low steroid dose dry pharmaceutical preparation |
US20030004182A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-01-02 | Gierer Daniel S. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency |
WO2005074884A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of indapamide |
WO2006069705A1 (de) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Merckle Gmbh | Direkt verpresste indapamid-tabletten mit verzögerter wirkstofffreisetzung |
US20060257476A1 (en) * | 1998-06-11 | 2006-11-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Tablet formulation |
WO2008068577A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
-
2021
- 2021-04-23 CZ CZ2021-205A patent/CZ309820B6/cs unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5382434A (en) * | 1991-03-12 | 1995-01-17 | Akzo N.V. | Low steroid dose dry pharmaceutical preparation |
US20060257476A1 (en) * | 1998-06-11 | 2006-11-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Tablet formulation |
US20030004182A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-01-02 | Gierer Daniel S. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency |
WO2005074884A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of indapamide |
WO2006069705A1 (de) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Merckle Gmbh | Direkt verpresste indapamid-tabletten mit verzögerter wirkstofffreisetzung |
WO2008068577A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ2021205A3 (cs) | 2022-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU748851B2 (en) | Celecoxib compositions | |
CA2676607C (en) | Improved stability in vitamin and mineral supplements | |
KR100824104B1 (ko) | 지효성 방출 비타민 조성물 | |
RU2226396C2 (ru) | Твердая дозированная лекарственная форма для орального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида | |
RU2330666C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
UA72922C2 (uk) | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З <font face="Symbol">b</font>-КАРБОЛІНОМ (ВАРІАНТИ) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ СЕКСУАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ | |
JP4621082B2 (ja) | 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの経口用組成物 | |
PL220354B1 (pl) | Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania | |
EP0425298B1 (en) | Sustained-release preparation of basic medical agent hydrochloride | |
CZ309820B6 (cs) | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky | |
US20200046695A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
WO2013062425A1 (en) | Ionophore antibiotic veterinary composition and method of manufacture | |
KR20110012638A (ko) | 담즙 분비 증강 및 간장 질환에 의한 간기능 개선 치료 의약 조성물 | |
CZ1398A3 (cs) | Terapeutické efervescentní kompozice, farmaceutické granuláty a prostředky, způsoby jejich přípravy a použití | |
WO2022165339A1 (en) | Novel formulation for treating copper metabolism-associated diseases or disorders | |
GB2437054A (en) | Orally administered carprofen tablet | |
IES20060277A2 (en) | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet | |
IES84623Y1 (en) | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet | |
IE20060276A1 (en) | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet | |
MXPA98003636A (es) | Granulos entericos de fluoxetina |