CZ1398A3

CZ1398A3 - Terapeutické efervescentní kompozice, farmaceutické granuláty a prostředky, způsoby jejich přípravy a použití

Info

Publication number: CZ1398A3
Application number: CZ9813A
Authority: CZ
Inventors: Jacky Andre Gustave Mention
Original assignee: Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Priority date: 1995-07-05
Filing date: 1996-06-28
Publication date: 1998-05-13
Also published as: AU6360796A; EP0836472B1; DE69614694D1; ZA965635B; CN1193906A; ES2165509T3; IL122656A; FR2736264B1; BR9609651A; HUP9900308A2; CA2225674A1; FR2736264A1; DE69614694T2; TR199800004T1; HK1010485A1; NO980022D0; MA23930A1; MX9800204A; NO980022L; NZ312142A

Description

Terapeutické efervescentní kompozice, farmaceutické granuláty a prostředky, způsoby jejich přípravy a použití.

Oblast techniky

Vynález se týká nových terapeutických efervescentních kompozic, to znamená nových granulátových forem obsahujících efervescentní dvojici látek, farmaceutických terapeutických granulátů a prostředků obsahujících tyto granuláty, způsobu přípravy těchto granulátů a kompozic a použití uvedených látek při terapii.

Dosavadní stav techniky

Efervescentní farmaceutické přípravky jsou z dosavadního stavu techniky dostatečně dobře známé. Ve své nejjednodušší formě tyto prostředky obsahují dvojici látek, která obsahuje kyselinu, jako je například kyselina citrónové nebo mono nebo dihydrogenovou sůl této sloučeniny, a zdroj oxidu uhličitého, jako je například uhličitanovou nebo hydrogenuhličitanovou sůl alkalického kovu, jako je například hydrogenuhličitan sodný. Tyto látky spolu nereagují, jestliže jsou v suchém stavu, ovšem v přítomnosti vody se slučují, přičemž dochází k uvolňování oxidu uhličitého a tím k efervescentnímu, neboli šumivému, účinku. Tyto farmaceutické kompozice mohou být ve formě tablety, která je určena k rozpuštění ve vodě, nebo ve formě dispergovatelného prášku pro nasypání do vody, což se provede před podáním. Uvedené složky tvořící dvojici látek se společně smíchají během přípravy této kompozice. V této souvislosti je třeba uvést, že je důležité zabránit přítomnosti vody aby se předešlo předčasné efervescenci.

V případě, že se této přítomnosti vody nezabrání, potom jestliže se použije dvojice obsahující kyselinu citrónovou nebo monohydrogenovou sůl a hydrogenuhlíčitan sodný, nastane tvorba oxidu uhličitého a tato skutečnost může vést k dodatečné a nežádoucí degradaci, jestliže je použitá účinná látka citlivá na kyselinu.

Mezi vhodná léčiva, která jsou vhodná pro efervescentni formulace, patří cimetidin, což je látka dostupná běžně na trhu od firmy Smith Kline & French Laboratories pod označením Tagamet. Efervescentni přípravek ve formě tablety obsahuje 200 miligramů cimetidinu a kombinaci kyseliny citrónové a hydrogenuh.1 iči tanu sodného, přičemž tato dvojíce látek je obsažena ve stechiometrickém množství, je běžně prodávána v současné době v několika evropských zemích. Tato dvojice látek je připravována granulačním procesem prováděným za vlhka. Tato efervescentni formulace rovněž napomáhá překonávat hořkou příchuť cimetidinu. Kromě toho je třeba uvést evropský patent EP 0 233 853-A (Laboratoires Smith Kline & French), ve kterém se popisuje efervescentni dvojíce látek zejména vhodná pro použití s antagonisty, jako je například cimetidin, která je senzitivní na kyselinu. Tato dvojice látek obsahuje směs citrátových solí mono- a dialkalického kovu v def inovaném poměru. Tato dvoj ice se připraví částečným neutralizováním kyseliny citrónové, při kterém se tato kyselina citrónová zpracuje uhličitanem alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanovou solí ve vodě a reakce se zastaví v okamžiku, kdy se uvolní určité množství oxidu uhličitého. Tento postup zahrnuje několik stupňů, včetně granulace za vlhka a následné sušení. Z výše uvedeného je tedy patrné, že kratší a účinnější proces by byl z komerčního hlediska velice žádoucí.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že dvojice látek se zlepšenými vlastnostmi může být připravena účinnějším způsobem jestliže se použije při granulaci za vlhka válečkového zhutňovače ke vzájemnému smíchání složek tvořících výše uvedenou dvojici látek. Použití tohoto válečkového zhutňovače se stává, pokud se týče volby technologických prostředků v oboru přípravy farmaceutických přípravků, stále běžnějším. Tyto zvolené technické prostředky závisí na požadovaném zhutnění jemného prášku k získání kousků nebo šupinek nedefinovaného tvaru. Tyto šupinky jsou potom obvykle drceny za účelem získání granulátů, které se potom prosévají na velikost částic požadovaných uživatelem.

Použití tohoto procesu válečkového zhutňování k přípravě granulátů obsahujících dvojici látek hydrogensíránu sodného a hydrogenuhličítánu sodného pro následné inkorporováni do formy efervescentních tablet, které se používají k čištění toaletních mís, je popisováno v publikaci : Pkarmaceutical Dosage Forms : Tablets, vol. 1, Ed. H.A. Ltegerman and L. Lachman (Marcel Dekkel , 1980).

Podle výše uvedeného se tedy předmětný vynález týká farmaceutických granulátů obsahujících efervescentni dvojicí látek, přičemž podstata spočívá v tom, že tato dvojice látek obsahuje bezvodý práškový citrát sodný a práškový hydrogenuhličitan sodný a tyto granuláty se připraví za použití válečkového zhutňovače.

• · · · · • «· · « ·

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že tyto granuláty se rozpouští rychleji a úplněji ve vodě a rovněž nedochází k chemické reakci mezi těmito složkami.

• ·

Nej účinnější granuláty se připraví za použití bezvodého práškového citrátu sodného o určitém rozmezí velikosti částic. Jako bezvodý práškový citrát sodný je možno označit tuto (to znamená přibližně 0 do 500 mikrometrů, ve rů a nejvýhodněji mikrometrů. Produkt o vhodné velikosti o vhodné kvalitě, resp. látky, která má částice více než 90 % částic) výhodném provedení do v rozmezí velikost i, v podstatě rozmezí od

355 m i kromět částic je bezvodého max imální od 0 do 250 možno získat od firmy Roche (citrát sodný ve formě prášku, podíl 5 > 250 m i 1 i metrů), (citrát

Art.Nr.

monosodium citráte anhydrous powder % hmotnostních/hmotnost s rozměrem částic dále produkt firmy Boehringer Ingelheim sodný, bezvodý, monosodium zitrate wasserfrei 661 511, minimálně 90 % hmotnostních/hmotnost s velikostí částic < 0355 milimetru) a produkt firmy Haarman & Reimer Corp. (maximálně 1 % s velikostí částic 0,500 míli metru).

Jako částice práškového hydrogenuhličitanu sodného částice, které jsou 90 % částic) v rozmezí provedení podle vynálezu vhodné velikosti je možno označit podstatě (to znamená více než asi od 0 do 500 mikrometrů, ve výhodném a podle nejvýhodnějšího provedení

130 mikrometrů. Práškovítý sodný o vhodné velikosti částic je možno do 270 mikrometrů v rozmezí od 0 do hydrogenuhličitan získat od firmy Solvay, například produkt o velikosti 0 až (velikost částic získaných prosévací metodou : >0,16 milimetru maximálně; 15 gramů/kilogram) a extrajemný produkt (velikost částic získaných prosévací metodou : > 0,125 • 9 * ·4 • 99

919 milimetru maximálně; 20 gramů/kilogram).

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že tablety vyrobené za použití granulátů s menší velikosti části jsou tvrdší než tablety vyrobené za použití granulátů s většími částicemi, ovšem jinak o srovnatelných charakteristikách.

Granuláty podle předmětného vynálezu je možno získat postupem, který zahrnuje následující stupně :

(a) společně smíchání složek tvořících dvojici látek, (b) zhutňování této směsi za válečkovém zhutňovači za vzniku šupinek, (c) rozdrcení šupinek za vzniku granulátů, a (d) v případě potřeby prosévání granulátů a oddělování podle velikosti.

Vhodně se složky tvořící dvojici látek smíchají dohromady při kontrolované teplotě, například při teplotě 20 °C a při kontrolované vlhkosti, například při 20 % RH (relativní vlhkost) a tyto dvojice látek se zpracovává na válečkovém zhutňovači k získání šupin. Válečkové zhutňování je možno provést v rozsahu lineárních zhutňovačich sil, přičemž vhodná zhutňovači síla je určována velikostí částic citrátu sodného a hydrogenuhličitanu sodného. V případě menších velikostí částic (jako například v případě velikostí částic citrátu sodného od formy Bochringer Ingelheim a hydrogenuhličitanu sodného od firmy Solvay, které byly uvedeny viz výše) bylo zjištěno, že vhodných granulátů, které jsou vhodné pro zpracování do konečných finálních forem, jako jsou například tablety, je výhodná lineární zhutňovači síla válečkového zhutňovače přibližně 20 kN/cm. V případě větších částic (jako například v případě částic citronanu sodného od firmy Jungbunzlauer), je výhodná

6*** · · · · · · “ * · · ·· · · · »··« • * · · · * · · « · · · * • · · · · · · « · • · · · ♦ · · ·· · « · · lineární zhutňovací síla přibližně 30 kN/cm. Takto získané šupinky se potom podrobí drcení, přičemž se získají granuláty, které se prosévaji na požadovanou velikost částic pro další zpracování, vhodně se používá velikost částic v rozmezí od 0 do 125 mikrometrů. Takto získané vhodné granuláty se potom před dalším použitím kalibruj í na efervescentní účinnost, přičemž se používá standardních testů.

Výhodně se granuláty podle předmětného vynálezu inkorporují do farmaceutických prostředků obsahujících granuláty, přičemž tyto prostředky obsahují efervescentní dvojicí látek a léčivou složku, která je případně inkorpo.rována do granulátů, přičemž podstata tohoto řešení spočívá v tom, že uvedená dvojice látek obsahuje bezvodý práškový citrát sodný a práškový hydrogenuhličitan sodný a granuláty jsou zpracovány za použití válečkového zhutňovače.

Výhodně mohou granuláty obsahovat uvedené komponenty a uvedenou dvojici látek a případně další farmaceuticky přijatelné excipienty a/nebo léčivé látky. Vzhledem k výše uvedenému se podle dalšího aspektu předmětný vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují granuláty obsahující efervescentní dvojici látek a léčivou látku, přičemž podstata tohoto řešení spočívá v tom, že uvedená dvojice látek obsahuje bezvodý práškový citrát sodný a práškový hydrogenuhličitan sodný a uvedené granuláty se připraví za použití válečkového zhutňovače.

Mezi vhodné léčivé látky patří F^-antagonisty. které jsou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé, jako je například ranitin, cimetidin, famotidín, nizatidin a roxatin, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Jako reprezentativní příklad těchto léčivých látek je možno uvést cimetidin nebo hydrochloridovou sůl této látky. Mezi další vhodné léčivé látky je možno zařadit látky přímo získatelné na trhu (OTC látky), jako jsou například analgetika, například aspirin, ketoprofen, naproxen, paracematol a ibuprofen. Mezi další produkty, do kterých je možno tyto efervescentní dvojice látek ínkorporovat, je možno zařadit indigescentní produkty, vitaminové přídavky a antibiotika.

Výhodně je tato léčivá látka inkorporována v takovém množství, že jednotlivé tablety obsahují jednotkovou dávku každého jednotlivého léčiva, například 200 miligramů dimetidinu nebo 500 miligramů paracetamolu.

Mezi výhodné farmaceutické formulace patří efervescentní tablety a tobolky obsahující prášky dispergovatelné ve vodě.

Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možno připravit společným smícháním granulátů, připravených válečkovým zhutňováním, s jinými dalšími komponentami před zpracováním na konečnou finální formu. Válečkové zhutňování může být rozšířeno i na další komponenty, jako jsou například léčivé látky a excipienty, jako například mazací látky, dezintegrační látky, aromatizační přísady a sladidla. V případě tablet může konečné zpracováváni zahrnovat komprimování do formy tablet za použiti tabletovaciho zařízen i.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se citrát sodný a hydrogenuhličitan sodný, které byly

- 8 definovány ve výše uvedeném textu, společně smíchávají a potom se zhutňuji ve válečkovém zhutňovači, ve výhodném provedení v nepřítomností vody, za vzniku šupinek, které se potom podrobí drcení a získají se granuláty. Takto získané granuláty je možno potom kombinovat s léčivou látkou, jako je například cimetidin (nebo s hydrochloridovou solí této látky), s běžně používanými tabletačními nebo plnicími činidly a popřípadě se sladidly, aromatízačními látkami a mazivy, přičemž tato směs se potom společně komprimuje nebo plni, výhodně za kontrolovaných okolních podmínek, na formu tablet nebo tobolek. Vhodné tablety mají tvrdost v rozmezí od do 12 zjištěno, že tvrdost kp. Podle předmětného vynálezu bylo konečných finálních tablet je ovlivňována lineární válečkovou zhutňovači silou, která se těchto granulátů. Vhodná lineární sila je zase ovlivňována velikostí částic citrátu používá při přípravě zhutňovači sodného a hydrogenuhličitanu sodného. V případě menších velikostí částic ( jako například v případě velikostí částic citrátu sodného od formy Boehringer Ingelheim a hydrogenuhličitanu sodného od firmy Solvay, které byly uvedeny viz výše) bylo zjištěno, že je výhodná lineární zhutňovači sila válečkového zhutňovače přibližně 20 kN/cm.

V případě granulátů, které jsou inkorporovány to tablet, přičemž při jejich výrobě se použije vyšších lineárních zhutňovacích sil, se získají tablety tvrdší (až 17 kp). Při použití lineárních zhutňovacích sil menších než 16 kN/cm se získají v následné fázi tablety, které jsou velmi měkké.

V případě větších částic (jako například v případě částic citronanu sodného od firmy Jungbunzlauer), je výhodná lineární zhutňovači síla přibližně 30 kN/cm. V případě tablet obsahujících cimetidin se neobjevuje žádný problém s degradováním při skladování po dobu 2 měsíců při teplotě ’C.

Kromě toho je třeba uvést, že léčívá komponenta, například cimetidin, může být rovněž společně smíchávána se komponentami tvořícími dvojici látek, přičemž tato směs se potom podrobí válečkového zhutňování, po kterém následuje drcení za vzniku granulátů. Tyto granuláty mohou být potom společně smíchávána se sladidly, aromatizačními přísadami a mazivy, načež se potom komprimují do formy tablet. Tato sladidla a aromatizační látky je možno rovněž inkorporovat do konečné směsi určené pro válečkové zhutňování.

Vhodná sladidla jsou pro tyto účely z dosavadního stavu techniky velmi dobře známa, přičemž mezi tyto látky je možno zařadit například aspartam, sodná sůl sacharínu, acesulfam draselný a cyklamát sodný.

Vhodná maziva jsou rovněž z dosavadního stavu techniky dobře známa, přičemž mezi tyto látky je možno zařadit PEG 6000, benzoát sodný a dimethicon.

Tyto prostředky podle předmětného vynálezu mohou rovněž obsahovat další excipienty a činidla, která jsou z dosavadního stavu techniky dobře známa, jako těmito látkami mohou být například dezíntegrační činidla, smáčeci činidla a barviva.

Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu se používají při terapii, přičemž jejich určeni závisí na charakteru léčivé komponenty, která je v nich obsažena. Vzhledem k výše uvedenému představuje další aspekt předmětného vynálezu farmaceutický prostředek, který byl definován výše, pro použití v terapii. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití dvojice látek, definované výše, pro přípravu léčiva pro použití při terapii. Tyto farmaceutické prostředky, které obsahuji l^-antagonísty, jako je například cimetidin, jsou vhodné pro použití při léčení duodenálních, gastrických, recidivující a žaludeční ulcerativní refiuxní ezofagitidy a při kontrolování pacientů, u kterých je vysoké riziko hemoragie horního gastrointestinálního traktu.

Příklady provedení vynálezu

Terapeutické efervescentní kompozice, farmaceutické granuláty a prostředky, způsoby jejich přípravy a použití budou v dalším blíže vysvětleny s pomocí příkladů provedení, které jsou ovšem ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Efervescentní tableta o hmotnosti 200 miligramů obsahující cimetidin, (1) Stěch iometrické efervescentní granule zhutněné válečkovým zhutňovačem.

- Bezvodý práškovitý citrát sodný (ex B Ingelheím)

- Práškový hydrogenuhličitan sodný (ex Soivay)

1426,2 gramu

1118,8 gramu

Podle tohoto provedeni byly jednotlivé složky spoLečně smíchány a potom byly podrobeny válečkovému zhutnění při lineární síle zhutnění 20 kN/cm při teplotě 20 až 25 °C při

asi 20 %-ní relativní vlhkosti. Takto získané šupinky byly potom rozdrceny a vytříděny podle velikosti proséváním, čímž byly získány granuláty pro použití pro výrobu přípravků ve formě tablet.

(2) Tableta hmot./hmo t.

- Stechíometrické efervescentní granuláty

zhutněné ve válečkovém zhutňovači	2,545 gramu
- cimetidin, báze	200,0
- aromatizační přísada	27,5
- aspartam	15,0
- sodná sůl sacharinu	8,0
- PEG 6000	20,0
- benzoát sodný	100,0

Výše uvedené složky, výhodné v úměrně zvětšeném množství, byly společně smíchány v míchacím zařízeni při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C a při přibližně 20 %-ní vlhkosti, přičemž výsledná směs byla tabletován na revolverovém lisu vybaveném 22 milimetrovým razníkem. Tímto způsobem byly vyrobeny ploché kulaté tablety o hmotnosti 2915,5 miligramu o tvrdostí asi 6 až 12 kp, které se rozpouštěly v intervalu 45 až 75 sekund ve vodě o teplotě 20 °C.

Příklad 2

Efervescentní tableta o hmotností 500 miligramů obsahující paracetamol.

• ·· • · · · * (1) Stechiometrické efervescentni granule zhutněné válečkovým zhutňovačem.

- Bezvodý práškovitý citrát sodný (ex Jungbunzlauer)

- Práškový hydrogenuhličitan sodný 0/13 (ex Solvay)

1426,2 gramu

1118,8 gramu

Podle tohoto provedení byly jednotlivé složky společně smíchány a potom byly podrobeny válečkovému zhutnění při lineární sile zhutnění 30 kN/cm při teplotě 20 až 25 °C při asi 20 %-ní relativní vlhkosti. Takto získané šupinky byly potom rozdrceny a vytříděny podle velikosti proséváním na sítě 1,25 milimetru, čímž byly získány granuláty pro použití pro výrobu přípravků ve formě tablet.

(2) Tableta hmot./hmot.

- Stechiometrické efervescentní granul áty zhutněné ve válečkovém zhutňovači

- paracematol (práškový)

- sorb i tol

PEG 6000

- Polysorbát 80

- sacharinát sodný (celkem

1840,0 mg

500,0 mg

400,0 mg

100,0 mg

3,0 mg

8,0 mg

2851,0 mg)

Polysorbát byl smíchán s částí sorbitolu, přičemž byla

získána homogenní suchá směs.

Po výše uvedeném smíchání byly společně přimíchány zbývající sorbitol a další komponenty, což bylo provedeno v míchacím zařízení při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C a při relativní vlhkosti 20 %. Výsledná směs byla potom tabletována na lisu vybaveném 22 milimetrovým razníkem.

Takto získané tablety vykazovaly následující charakteristiky ;

hmotnost tlouštku rozpouštěcí doba

2851 miligramů asi 4,48 milimetru asi 4 sekundy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutické granuláty obsahující efervescentní dvojici látek, vyznačující se tím, že tato dvojice látek obsahuje bezvodý práškový citrát sodný a práškový hydrogenuhličitan sodný a tyto granuláty jsou připraveny za použití válečkového zhutňovače.
2. Farmaceutický prostředek obsahující granuláty obsahující efervescentní dvojici látek a léčivou složku, která může být popřípadě inkorporovány do granulátů, vyznačující se tím, že tato dvojice látek obsahuje bezvodý práškový citrát sodný a práškový hydrogenuhličitan sodný a tyto granuláty jsou připraveny za použití válečkového zhutňovače.
3. Farmaceutické granuláty nebo prostředky obsahující granuláty podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že bezvodý práškový citrát sodný má velikost částic v podsxatě v rozmezí od 0 do 500 mikrometrů.
4. Farmaceutické granuláty nebo prostředky obsahující granuláty podle nároku 3, vyznačující se tím, že bezvodý práškový citrát sodný má velikost částic v podstatě v rozmezí od 0 do 355 mikrometrů.
5. Farmaceutické granuláty nebo prostředky obsahující granuláty podle nároku 4, vyznačující se tím, že bezvodý práškový citrát sodný má velikost částic v podstatě v rozmezí od 0 do 355 mikrometrů.
6. Farmaceutické granuláty nebo prostředky obsahující granuláty podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že práškový citrát sodný má velikost částic v podstatě v rozmezí od 0 do 500 mikrometrů.
7. Farmaceutické granuláty nebo prostředky obsahující granuláty podle nároku 6, vyznačující se tím, že práškový citrát sodný má velikost částic v podstatě v rozmezí od 0 do 270 mikrometrů.
8. Farmaceutické granuláty nebo prostředky obsahující granuláty podle nároku 7, vyznačující se tím, že práškový citrát sodný má velikost částic v podstatě v rozmezí od 0 do 130 mikrometrů.
9. Farmaceutické granuláty nebo prostředek podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že léčivou komponentou je H₉-antagonist nebo analgetikum.
10. Farmaceutický granulát nebo prostředek obsahující tyto granuláty podle nároku 9, vyznačující se tím, že léčivou komponentou je cimetidin nebo hydrochloridová sůl. této látky nebo paracetamol.
11. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků

2 až 10, vyznačující se tím, že je ve formě tablety nebo ve vodě dispergovatelněho prášku.
12. Způsob přípravy farmaceutických definovaných v některém z nároků 1 a 3 až tím, že tento postup zahrnuje následující g ranulátů,

9, vyznačuj ící se stupně (a) společně smíchání složek tvořících dvojici látek, (b) zhutňování této směsi za válečkovém zhutňovači za vzniku šupinek, (c) rozdrcení šupinek za vzniku granulátů, a (d) v případě potřeby proséváni granulátů a oddělování podle velikosti.
13. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, definovaného v některém z nároků 2 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje promíchané granuláty definované v některém z nároků 1 až 10 s excipienty a případně s léčivými komponentami ve vhodných množstvích a v libovolném pořadí.
14. Použití granulátů obsahujících efervescentní dvojici látek připravených válečkovým zhutňováním pro přípravu léčiva pro použití při terapii.