PL194309B1 - Farmaceutyczna postać dawkowana efawirenzu i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Farmaceutyczna postać dawkowana efawirenzu i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL194309B1 PL194309B1 PL99343421A PL34342199A PL194309B1 PL 194309 B1 PL194309 B1 PL 194309B1 PL 99343421 A PL99343421 A PL 99343421A PL 34342199 A PL34342199 A PL 34342199A PL 194309 B1 PL194309 B1 PL 194309B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dosage form
- efavirenz
- amount
- pharmaceutical dosage
- wet granulation
- Prior art date
Links
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 47
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 46
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 35
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 35
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 35
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 26
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- -1 clays Polymers 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
1. Farmaceutyczna postac dawkowana w postaci kapsulki lub sprasowanej tabletki zawierajaca efawirenz i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienna tym, ze zawiera efawirenz w terapeu- tycznie skutecznej ilosci i srodek rozsadzajacy w ilosci wiekszej niz 10% wagowych w przeliczeniu na calkowita sucha mase farmaceutycznej postaci dawkowanej. 16. Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowanej w postaci kapsulki lub sprasowanej tabletki zawierajacej efawirenz i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, ze (a) prowadzi sie granulacje na mokro efawirenzu i soli sodowej glikolanu skrobi w obecnosci wod- nego roztworu laurylosiarczanu sodu; (b) suszy sie produkt z etapu (a); (c) miele sie produkt z etapu (b); (d) miesza sie na sucho produkt z etapu (c) z sola sodowa glikolanu skrobi i dodatkowymi farma- ceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami; oraz (e) prowadzi sie kapsulkowanie lub sprasowywanie w tabletki produktu z etapu (d), z wytworzeniem postaci dawkowanej zawierajacej efawirenz w terapeutycznie skutecznej ilosci i sól sodowa glikolanu skrobi w ilosci wiekszej niz 10% wagowych w przeliczeniu na calkowita sucha mase farmaceutycznej postaci dawkowanej. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowana efawirenzu i sposób jej wytwarzania.
Efawirenz to nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV (NNRTI). Jest on użyteczny w hamowaniu ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), zapobieganiu lub leczeniu infekcji HIV oraz leczeniu związanego z tym zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
Podawanie pacjentowi określonych dawek ma na celu osiągnięcie i utrzymanie takiego poziomu stężenia substancji leczniczej we krwi, który przekracza minimalny wymagany skuteczny poziom wywołujący odpowiedź organizmu, ale nie przekracza minimalnego poziomu toksyczności. Na wchłanianie leku z postaci dawkowanej, takiej jak tabletka lub kapsułka, podawanej doustnie mogą mieć wpływ właściwości preparatu i sposób jego wytwarzania. Odnosi się to zwłaszcza do przypadku gdy lek wykazuje niską rozpuszczalność w wodzie, jest hydrofobowy i/lub jest podawany w wysokich dawkach terapeutycznych. W takich przypadkach rozpuszczanie w przewodzie żołądkowo-jelitowym leku zawartego w postaci dawkowanej może być czynnikiem ograniczającym, decydującym o szybkości i stopniu wchłaniania leku przez organizm. Jakiekolwiek zmiany składu i/lub sposobu wytwarzania postaci dawkowanej mogą mieć wpływ na szybkość rozpuszczania.
Obecnie prowadzi się intensywne badania dotyczące opracowania nowych sposobów formułowania leków. Istnieje możliwość zwiększenia uwalniania leku ze stałej postaci dawkowanej przez dodanie substancji określanych jako środki rozsadzające. Środkami rozsadzającymi są substancje lub mieszaniny takich substancji dodawane do preparatu leku, które przyczyniają się do rozpadu lub rozsadzenia zawartości tabletki lub kapsułki na mniejsze cząstki, które rozpuszczają się szybciej niż w przypadku braku takiego środka rozsadzającego (Handbook of Pharmaceutical Excipients, red. Ainley Wade i Paul J. Weller, wyd. 2, 1994; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, red. Leon Lachman, Herbert A. Lieberman i Joseph L. Kanig, wyd. 3, 1986; Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis i Larry L. Augsburger, Drug Development and Industrial Pharmacy 14(1), 29-41, 1988). Do substancji służących jako środki rozsadzające należą skrobie, glinki, celulozy, alginy, żywice i usieciowane polimery. Substancje z grupy środków rozsadzających określane jako „środki superrozsadzające” zazwyczaj stosuje się w stałych postaciach dawkowanych w niskich stężeniach, zwykle 1 - 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę jednostki dawkowanej. Przykładowymi środkami superrozsadzającymi są kroskarmeloza, krospowidon i sól sodowa glikolanu skrobi, będące przykładami odpowiednio usieciowanej celulozy, usieciowanego polimeru i usieciowanej skrobi. W EP 0301006 opisano zastosowanie środków superrozsadzających do polepszania rozpuszczalności preparatów w postaci tabletek i kapsułek zawierających steroid glukokortykoidowy, metyloprednizolon.
W publikacji WO 95/20389 ogólnie ujawniono, że określone związki, w tym efawirenz, mogą być zawarte w postaciach dawkowanych do podawania doustnego.
W opisie patentowym EP 394553 ujawniono środek przeciw HIV zawierający pochodną kwasu pirydynokarboksylowego jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Istniała potrzeba opracowania preparatów w postaci tabletek lub kapsułek, które szybko rozpadają się i substancja lecznicza łatwo rozpuszcza się. Ma to szczególne znaczenie w przypadku gdy substancja lecznicza jest trudno rozpuszczalna i/lub nieodzowne jest jej podawanie w postaciach dawkowanych o dużej zawartości substancji leczniczej.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że dzięki zastosowaniu środków rozsadzających w większej niż dotychczas ilości uzyskano preparaty efawirenzu o pożądanych właściwościach.
Wynalazek dotyczy farmaceutycznej postaci dawkowanej w postaci kapsułki lub sprasowanej tabletki zawierającej efawirenz i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, przy czym cechą tej postaci dawkowanej jest to, że zawiera efawirenz w terapeutycznie skutecznej ilości i środek rozsadzający w ilości większej niż 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę farmaceutycznej postaci dawkowanej.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana zawiera jako środek rozsadzający modyfikowane skrobie, sól sodową kroskarmelozy, sól wapniową karboksymetylocelulozy lub krospowidon.
Korzystniej farmaceutyczna postać dawkowana jako środek rozsadzający jedną lub większą liczbę modyfikowanych skrobi.
W szczególności farmaceutyczna postać dawkowana jako modyfikowaną skrobię zawiera sól sodową glikolanu skrobi.
PL 194 309 B1
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana została wytworzona z zastosowaniem etapu granulacji na mokro, i zawiera efawirenz i jedną lub większą liczbę modyfikowanych skrobi, przy czym ilość modyfikowanej skrobi użytej w etapie granulacji na mokro wynosi około 20 -75% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę składników użytych w etapie granulacji na mokro.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana zawiera modyfikowaną skrobię użytą w etapie granulacji na mokro sposobu wytwarzania w ilości około 20 -55% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę składników użytych w etapie granulacji na mokro.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki zawiera efawirenz w ilości około 5 -1000 mg.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki zawiera efawirenz w ilości około 5 -500 mg.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki zawiera efawirenz w ilości około 500 -1000 mg.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki zawiera efawirenz w ilości około 25 -350 mg.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki zawiera efawirenz w ilości około 50 -200 mg.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana została wytworzona z zastosowaniem etapu granulacji na mokro, który prowadzi się w obecności laurylosiarczanu sodu.
W szczególności farmaceutyczna postać dawkowana w postaci sprasowanej tabletki zawiera laurylosiarczan sodu w ilości około 0,1 -5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę składników użytych w etapie granulacji na mokro.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana w postaci sprasowanej tabletki zawiera efawirenz w ilości około 5 - 800 mg.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana zawiera (a) efawirenz w terapeutycznie skutecznej ilości; (b) środek powierzchniowo czynny; (c) środek rozsadzający; (d) środek wiążący; (e) rozcieńczalnik; (f) środek smarujący; (g) środek poślizgowy; oraz (h) ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki; przy czym jako środek rozsadzający zawiera modyfikowane skrobie, sól sodową kroskarmelozy, sól sodową karboksymetylocelulozy lub krospowidon, w ilości większej niż około 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę zawartości kapsułki lub sprasowanej tabletki.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowanej w postaci kapsułki lub sprasowanej tabletki zawierającej efawirenz i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, przy czym ten sposób polega na tym, że (a) prowadzi się granulację na mokro efawirenzu i solisodowej glikolanu skrobi w obecności wodnego roztworu laurylosiarczanu sodowego;
(b) suszy się produkt z etapu (a);
(c) miele się produkt z etapu (b);
(d) miesza się na sucho produkt z etapu (c) z solą sodową glikolanu skrobi i dodatkowymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami; oraz (e) prowadzi się kapsułkowanie lub sprasowywanie w tabletki produktu z etapu (d), z wytworzeniem postaci dawkowanej zawierającej efawirenz w terapeutycznie skutecznej ilości i sól sodową glikolanu skrobi w ilości większej niż 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę farmaceutycznej postaci dawkowanej.
Korzystnie w sposobie według wynalazku (i) w etapie (a) stosuje się sól sodową glikolanu skrobi w ilości około 20 -75% wagowych w przeliczeniu na suchą masę wszystkich składników użytych w etapie granulacji na mokro; oraz (ii) w etapie (d) stosuje się sól sodową glikolanu skrobi w ilości około 1-10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę wszystkich składników użytych w etapie mieszania na sucho.
Korzystniej w sposobie według wynalazku (i) w etapie (a) stosuje się sól sodową glikolanu skrobi w ilości około 20 -55% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę wszystkich składników użytych w etapie granulacji na mokro; oraz (ii) w etapie (d) stosuje się sól sodową glikolanu skrobi w ilości około 2 -4% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę wszystkich składników użytych w etapie mieszania na sucho.
Opisany powyżej sposób wytwarzania preparatu efawirenzu w postaci tabletki lub kapsułki umożliwia formułowanie znacząco wyższej ilości efawirenzu w pojedynczej kapsułce lub tabletce.
PL 194 309 B1
Nowy stały preparat w postaci dawkowanej jest przeznaczony do podawania doustnego. Postać dawkowana według wynalazku zwiększa szybkość rozpuszczania efawirenzu w przewodzie żołądkowo-jelitowym, a zatem zwiększa szybkość i stopień jego wchłaniania w organizmie, co polepsza jego działanie terapeutyczne.
Poniższe określenia i wyrażenia stosowane w opisie mają następujące znaczenia.
„Sól sodowa glikolanu skrobi” to sól sodowa karboksymetyloskrobi.
„Efawirenz” to substancja farmakologicznie czynna, (S)6-chloro-4-(cyklopropyloetynylo)-1,4-dihydro-4-(trifluorometylo)-2H-3,1-benzoksaz-2-on. Sposób wytwarzania tego związku opisano w opisie patentowym US 5519021.
„Terapeutycznie skuteczna ilość” stanowi ilość związku wystarczającą do uzyskania pożądanego działania farmakologicznego.
Stosowane tu określenie „modyfikowana skrobia” odnosi się do któregokolwiek z wielu rozpuszczalnych w wodzie polimerów otrzymanych ze skrobi (kukurydzianej, ziemniaczanej, tapiokowej) przez acetylowanie, chlorowanie, hydrolizę kwasową, albo otrzymanych drogą reakcji enzymatycznej.
Preparaty efawirenzu w postaciach dawkowanych do podawania doustnego są użyteczne w hamowaniu ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), zapobieganiu lub leczeniu infekcji HIV oraz leczeniu związanego z tym zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
Sprasowywane tabletki lub kapsułki efawirenzu zawierają jeden lub większą liczbę środków rozsadzających, zwiększających szybkość rozpuszczania efawirenzu w przewodzie żołądkowo-jelitowym, a zatem polepszających szybkość i stopień wchłaniania efawirenzu w organizmie.
Stałe postacie dawkowane zawierają substancję czynną, a także wiele innych dodatkowych składników określanych jako zaróbki. Do tych zaróbek należą między innymi rozcieńczalniki, środki wiążące, środki smarujące, środki poślizgowe i środki rozsadzające. Rozcieńczalniki stosuje się dla zwiększenia masy preparatu w celu uzyskania praktycznej wielkości tabletki do sprasowywania. Przykładowymi rozcieńczalnikami są laktoza i celuloza. Środki wiążące są środkami stosowanymi w celu nadania spoistości substancji w postaci proszku, zapewniającymi pozostanie tabletki w stanie nienaruszonym po sprasowywaniu, jak również polepszenie sypkości proszku. Przykładami typowych środków wiążących są laktoza, skrobia i różne cukry. Środki smarujące pełnią wiele funkcji, w tym zabezpieczają przed przyleganiem tabletek do urządzeń stosowanych do sprasowywania i polepszają sypkość masy granulacyjnej przed sprasowywaniem lub kapsułkowaniem. Środkami smarującymi w większości przypadków są substancje hydrofobowe. Użycie środków smarujących w nadmiarze w preparacie może powodować pogorszenie właściwości rozsadzających i/lub opóźnienie rozpuszczenia się substancji leczniczej. Środki poślizgowe są substancjami polepszającymi właściwości związane z sypkością masy granulacyjnej. Do przykładowych środków poślizgowych należą talk i koloidalny ditlenek krzemu. Środki rozsadzające stanowią substancje lub mieszaniny tych substancji, dodawane do preparatu i przyczyniające się do rozpadu lub rozsadzenia stałej postaci dawkowanej po podaniu. Substancjami stosowanymi jako środki rozsadzające są skrobie, glinki, celulozy, alginy, żywice i usieciowane polimery. Substancje z grupy środków rozsadzających określane jako „środki superrozsadzające” zazwyczaj stosuje się w stałych postaciach dawkowanych w niskich stężeniach, zwykle 1 - 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę jednostki dawkowanej. Przykładowymi środkami superrozsadzającymi są kroskarmeloza, krospowidon i sól sodowa glikolanu skrobi, stanowiące przykłady odpowiednio usieciowanej celulozy, usieciowanego polimeru i usieciowanej skrobi. Sól sodowa glikolanu skrobi pęcznieje siedmio- do dwunastokrotnie w czasie krótszym niż 30 sekund, skutecznie rozsadzając zawierający ją granulat. Granulacja to sposób mieszania, w którym ogólna wielkość cząstek preparatu ulega zwiększeniu w wyniku trwałej agregacji mniejszych cząstek. Granulacja na mokro to granulacja prowadzona przez zwilżanie mniejszych cząstek tak, że przylepiają się one do siebie nawzajem. Nowoutworzone większe cząstki pozostają w stanie nienaruszonym po suszeniu. W granulacji na sucho większe cząstki formuje się w wyniku sprasowywania suchych składników, a następnie zmielenia sprasowanego materiału do otrzymania cząstek o odpowiedniej wielkości.
Zgodnie z wynalazkiem stosuje się środek superrozsadzający, taki jak sól sodowa glikolanu skrobi, zarówno w etapie granulacji na mokro, jak i etapie sporządzania suchej mieszanki, w sposobie wytwarzania tabletek i kapsułek zawierających efawirenz.
Jedną z postaci wynalazku stanowi preparat i sposób wytwarzania tabletek lub kapsułek obejmujący etap granulacji na mokro przy wysokim ścinaniu granulowanej masy, w którym to etapie granulacji na mokro stosuje się w wysokim stężeniu środek superrozsadzający, taki jak sól sodowa glikolanu
PL 194 309 B1 skrobi, a następnie prowadzi się etap mieszania na sucho, w którym stosuje się dodatkowe ilości środka superrozsadzającego.
Zgodnie z wynalazkiem ilość środka superrozsadzającego, takiego jak sól sodowa glikolanu skrobi, w etapie granulacji na mokro sposobu wytwarzania korzystnie wynosi około 20 -75% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę wszystkich substancji poddawanych granulacji w etapie granulacji na mokro. Korzystniej ilość składnika w postaci środka superrozsadzającego w etapie granulacji na mokro wynosi około 20 -55% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę wszystkich substancji poddawanych granulacji w etapie granulacji na mokro.
Ogólnie zawartość inhibitora odwrotnej transktyptazy HIV, czyli efawirenzu, w etapie granulacji na mokro może być zmienna i wynosić około 25 -80% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę wszystkich substancji poddawanych granulacji w etapie granulacji na mokro. Korzystniej ilość składnika stanowiącego substancję leczniczą wynosi około 45 - 80% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masy wszystkich substancji poddawanych granulacji w etapie granulacji na mokro.
W etapie granulacji na mokro stosuje się również środek powierzchniowo czynny, taki jak laurylosiarczan sodu lub inną substancję polepszającą zwilżalność leku.
W innej postaci wynalazku ilość efawirenzu w etapie granulacji na mokro może być zmienna i wynosić około 25 -80% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę substancji poddawanych granulacji w etapie granulacji na mokro. Korzystniej ilość składnika stanowiącego substancję leczniczą wynosi około 45 -80% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę substancji poddawanych granulacji w etapie granulacji na mokro.
W etapie granulacji na mokro stosuje się również środek powierzchniowo czynny, taki jak laurylosiarczan sodu lub inną substancję polepszającą zwilżalność leku. Laurylosiarczan sodu korzystnie rozpuszcza się w płynie do granulacji na mokro. Korzystnie ilość środka powierzchniowo czynnego, w tym laurylosiarczanu sodu, wynosi około 0,1 - 5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę składników preparatu.
Po etapie granulacji na mokro otrzymany materiał suszy się, miele i miesza na sucho z innymi składnikami, takimi jak rozcieńczalniki, środki poślizgowe, środki rozsadzające i środki smarujące. Następnie otrzymanym w etapie mieszania na sucho materiałem napełnia się kapsułki żelatynowe lub ten materiał sprasowuje się w tabletki. Kapsułki żelatynowe mogą zawierać substancję czynną i sproszkowane nośniki, takie jak laktoza, skrobia, pochodne celulozy, stearynian magnezu, kwas stearynowy, itp. Podobne rozcieńczalniki można stosować w celu sporządzenia sprasowanych tabletek. Zarówno tabletki, jak i kapsułki można wytwarzać jako postacie dawkowane o przedłużonym uwalnianiu, zapewniające ciągłe uwalnianie substancji leczniczej w okresie kilku godzin. Sprasowane tabletki można powlekać cukrem lub powłoczką do maskowania nieprzyjemnego smaku i zabezpieczenia tabletki przed działaniem czynników atmosferycznych, albo powlekać powłoczką jelitową w celu zapewnienia selektywnego rozsadzania w przewodzie żołądkowo-jelitowym. W Remington's Pharmaceutical Sciences (red. Alfonso R. Gennaro, rozdz. 89, wyd. 18, 1990) szczegółowo opisano technologię formułowania stałych postaci dawkowanych, takich jak kapsułki i sprasowane tabletki, z zastosowaniem w tym celu znanych urządzeń do wytwarzania środków farmaceutycznych.
Okazało się nieoczekiwanie, że sól sodowa glikolanu skrobi działa jako silnie pęczniejący nośnik, do którego efawirenz przywiera podczas etapu granulacji na mokro sposobu wytwarzania tabletek lub kapsułek zawierających efawirenz. Granulacja to sposób obróbki, w którym ogólna wielkość cząstki preparatu ulega zwiększeniu w wyniku trwałej agregacji mniejszych cząstek. Granulacja na mokro to granulacja, którą prowadzi się przez zwilżanie mniejszych cząstek, tak że przylepiają się one do siebie nawzajem. Nowoutworzone większe cząstki pozostają w stanie nienaruszonym po suszeniu. W etapie mieszania na sucho sposobu wytwarzania tabletek lub kapsułek zawierających efawirenz do granulatu dodaje się substancji nie wchodzących w skład granulatu, dla nadania innych polepszonych właściwości, takich jak sypkość i smarowność. Granulat równomiernie rozprowadza się w całej mieszaninie.
Cząstki substancji leczniczej, efawirenzu, przywierają do uwodnionego środka rozsadzającego stanowiącego sól sodową glikolanu skrobi wskutek dokładnego mieszania w etapie granulacji na mokro. W pewnych przypadkach ilość soli sodowej glikolanu skrobi użytej w etapie granulacji na mokro jest znacząco wyższa niż zwykle stosowana. Zgodnie z wynalazkiem roztwór do granulacji na mokro korzystnie zawiera około 20 -75% wagowych soli sodowej glikolanu skrobi, w przeliczeniu na całkowitą suchą masę składników w etapie granulacji na mokro, w przeciwieństwie do 1-10% stosowanych w zwykłym etapie granulacji na mokro (Handbook of Pharmaceutical Excipients, red. Ainley Wade i Paul J. Weller, wyd. 2, 1994; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, red. Leon Lachman,
PL 194 309 B1
Herbert A. Lieberman i Joseph L. Kanig, wyd. 3, 1986; Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis i Larry L. Augsburger, Drug Development and Industrial Pharmacy 14(1), 29-41, 1988). Podczas granulacji na mokro cząstki substancji leczniczej, efawirenzu, przywierają do powierzchni cząstek soli sodowej glikolanu skrobi. W wyniku zetknięcia granulek z płynem w przewodzie żołądkowo-jelitowym, po rozsadzeniu stałej postaci dawkowanej, sól sodowa glikolanu skrobi ulega gwałtownemu spęcznieniu i eksponuje przywarte do niej cząstki substancji leczniczej, efawirenzu, na działanie otaczającego płynu, umożliwiając szybkie rozpuszczenie się efawirenzu.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
W przykładach przedstawiających postacie wynalazku podane ilości substancji leczniczej i dodatkowych składników łączy się z zastosowaniem znanych sposobów wytwarzania środków farmaceutycznych. Otrzymane preparaty stosuje się do napełniania kapsułek żelatynowych lub sprasowywania w tabletki z zastosowaniem znanych sposobów wytwarzania środków farmaceutycznych.
P r z y k ł a d 1. Formułowanie preparatu w postaci kapsułek zawierających 100 mg substancji czynnej, z zastosowaniem granulacji na mokro
Sposób wytwarzania: Efawirenz i sól sodową glikolanu skrobi, wchodzącą w skład granulatu, zmieszano, a następnie poddano granulowaniu na mokro po dodaniu wodnego roztworu laurylosiarczanu sodu. Otrzymaną mokrą masę następnie wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym, suszarce talerzowej lub w innej odpowiedniej suszarce. Wysuszony granulat zmielono do osiągnięcia odpowiedniego rozkładu wielkości cząstek, po czym zmieszano z innymi składnikami. Tą mieszanką następnie napełniono dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe.
| Składnik | Ilość na kapsułkę (mg) | % |
| Efawirenz | 100 | 39,06 |
| Laurylosiarczan sodu | 5 | 1,95 |
| Laktoza, uwodniona | 57 | 22,26 |
| Stearynian magnezu | 4 | 1,56 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | ||
| (wchodząca w skład granulatu) | 80 | 31,25 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | ||
| (nie wchodząca w skład granulatu) 10 | 3,91 | |
| Całkowita masa kapsułki | 256 |
Przykład 2. Formułowanie preparatu w postaci kapsułek żelatynowych zawierających 100 mg substancji czynnej, z zastosowaniem granulacji na mokro
Sposób wytwarzania: Efawirenz i sól sodową glikolanu skrobi, wchodzącą w skład granulatu, zmieszano, a następnie poddano granulowaniu na mokro po dodaniu wodnego roztworu laurylosiarczanu sodu. Otrzymaną mokrą masę następnie suszono w suszarce ze złożem fluidalnym, suszarce talerzowej lub w innej odpowiedniej suszarce. Wysuszony granulat przesiano do osiągnięcia odpowiedniego rozkładu wielkości cząstek, po czym zmieszano z innymi składnikami. Tą mieszanką następnie napełniono dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe.
| Składnik | Ilość na kapsułkę (mg) | % |
| Efawirenz | 100 | 21,93 |
| Laurylosiarczan sodu | 5 | 1,10 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | ||
| (wchodząca w skład granulatu) | 50 | 10,96 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | ||
| (nie wchodząca w skład granulatu) 10 | 2,19 | |
| Laktoza, roztwór wodny | 277 | 60,75 |
| Talk | 8 | 1,75 |
| Ditlenek krzemu koloidalny | 4 | 0,88 |
| Kwas stearynowy | 2 | 0,44 |
Całkowita masa kapsułki 456
P r z y k ł a d 3. Formułowanie preparatu w postaci tabletek zawierających 300 mg substancji czynnej, z zastosowaniem granulacji na mokro
Sposób wytwarzania: Efawirenz, sól sodową glikolanu skrobi i celulozę mikrokrystaliczną poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu laurylosiarczanu sodu. Otrzymaną mokrą masę następnie wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym, suszarce talerzowej lub w innej odpowiedniej suszarce. Wysuszony granulat następnie zmielono do osiągnięcia żądanego rozkładu wielkości cząstek,
PL 194 309 B1 po czym zmieszano z innymi składnikami. Tę mieszankę sprasowano w tabletki. Tabletki te można powlekać, w razie potrzeby.
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) | % |
| Efawirenz | 300 | 50,00 |
| Laurylosiarczan sodu | 12 | 2,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 120 | 20,00 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 120 | 20,00 |
| Laktoza, roztwór wodny | 42 | 7,00 |
| Stearynian magnezu | 6 | 1,00 |
| Całkowita masa tabletki | 600 |
Przeprowadzono próby z użyciem próbek kapsułek i tabletek pobranych podczas opisanego powyżej sposobu wytwarzania. Analizy kapsułek i tabletek przeprowadzono zgodnie z określonymi procedurami USP. Badanie rozpuszczalności przeprowadzono zgodnie z metodyką z użyciem aparatu USP 2 (mieszadło nastawione na 50 obrotów na minutę, 900 ml 1% roztworu laurylosiarczanu sodu w wodzie destylowanej w 37°C).
Tabela 1
Próba rozpuszczalności preparatu w postaci kapsułek Preparat w postaci kapsułek wytworzony sposobem z przykładu 1:
| Czas (minuty) | Substancja rozpuszczona (%) |
| 10 | 82,9 |
| 15 | 94,6 |
| 30 | 98,5 |
| 45 | 99,3 |
| 60 | 99,6 |
Tabela 2
Próba rozpuszczalności preparatu w postaci tabletek Preparat w postaci tabletek wytworzony sposobem z przykładu 3:
| Czas (minuty) | Substancja rozpuszczona (%) |
| 10 | 78,0 |
| 15 | 91,5 |
| 30 | 100,0 |
| 45 | 102,1 |
| 60 | 102,9 |
Przeprowadzono próby dla oceny jednorodności postaci dawkowanej, z użyciem próbek kapsułek i tabletek pobranych podczas opisanego powyżej sposobu wytwarzania. Kapsułki i tabletki badano pod względem jednorodności wypełnienia według wytycznych USP. Wyniki podano w tabeli 3. Stosowane tu określenie „RSD oznacza względne odchylenie standardowe obliczone zgodnie z wytycznymi USP.
Tabela 3
Próba jednorodności zawartości
| Kapsułki z przykładu 1: | jednorodność zawartości 100,2 +/-1,7% (średnio +/- RSD) |
| Tabletki z przykładu 3: | jednorodność zawartości 104,3 +/-0,7% (średnio +/- RSD) |
PL 194 309 B1
Claims (18)
1. Farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki lub sprasowanej tabletki zawierająca efawirenz i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienna tym, że zawiera efawirenz w terapeutycznie skutecznej ilości i środek rozsadzający w ilości większej niż 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę farmaceutycznej postaci dawkowanej.
2. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek rozsadzający zawiera modyfikowane skrobie, sól sodową kroskarmelozy, sól wapniową karboksymetylocelulozy lub krospowidon.
3. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 2, znamienna tym, że jako środek rozsadzający zawiera jedną lub większą liczbę modyfikowanych skrobi.
4. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 3, znamienna tym, że jako modyfikowaną skrobię zawiera sól sodową glikolanu skrobi.
5. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że została wytworzona z zastosowaniem etapu granulacji na mokro, zawierająca efawirenz i jedną lub większą liczbę modyfikowanych skrobi, przy czym ilość modyfikowanej skrobi użytej w etapie granulacji na mokro wynosi około 20 - 75% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę składników użytych w etapie granulacji na mokro.
6. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera modyfikowaną skrobię użytą w etapie granulacji na mokro sposobu wytwarzania w ilości około 20 - 55% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę składników użytych w etapie granulacji na mokro.
7. Farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera efawirenz w ilości około 5 - 1000 mg.
8. Farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera efawirenz w ilości około 5 - 500 mg.
9. Farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera efawirenz w ilości około 500 - 1000 mg.
10. Farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera efawirenz w ilości około 25 - 350 mg.
11. Farmaceutyczna postać dawkowana w postaci kapsułki według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera efawirenz w ilości około 50 - 200 mg.
12. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że została wytworzona z zastosowaniem etapu granulacji na mokro, który prowadzi się w obecności laurylosiarczanu sodu.
13. Farmaceutyczna postać dawkowana w postaci sprasowanej tabletki według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera laurylosiarczan sodu w ilości około 0,1 - 5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę składników użytych w etapie granulacji na mokro.
14. Farmaceutyczna postać dawkowana w postaci sprasowanej tabletki według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera efawirenz w ilości około 5 - 800 mg.
15. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) efawirenz w terapeutycznie skutecznej ilości; (b) środek powierzchniowo czynny; (c) środek rozsadzający; (d) środek wiążący; (e) rozcieńczalnik; (f) środek smarujący; (g) środek poślizgowy; oraz (h) ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki; przy czym jako środek rozsadzający zawiera modyfikowane skrobie, sól sodową kroskarmelozy, sól sodową karboksymetylocelulozy lub krospowidon, w ilości większej niż około 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę zawartości kapsułki lub sprasowanej tabletki.
16. Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowanej w postaci kapsułki lub sprasowanej tabletki zawierającej efawirenz i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że (a) prowadzi się granulację na mokro efawirenzu i soli sodowej glikolanu skrobi w obecności wodnego roztworu laurylosiarczanu sodu;
(b) suszy się produkt z etapu (a);
(c) miele się produkt z etapu (b);
(d) miesza się na sucho produkt z etapu (c) z solą sodową glikolanu skrobi i dodatkowymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami; oraz (e) prowadzi się kapsułkowanie lub sprasowywanie w tabletki produktu z etapu (d),
PL 194 309 B1 z wytworzeniem postaci dawkowanej zawierającej efawirenz w terapeutycznie skutecznej ilości i sól sodową glikolanu skrobi w ilości większej niż 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę farmaceutycznej postaci dawkowanej.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że (i) w etapie (a) stosuje się sól sodową glikolanu skrobi w ilości około 20 - 75% wagowych w przeliczeniu na suchą masę wszystkich składników użytych w etapie granulacji na mokro; oraz (ii) w etapie (d) stosuje się sól sodową glikolanu skrobi w ilości około 1 - 10% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę wszystkich składników użytych w etapie mieszania na sucho.
18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że (i) w etapie (a) stosuje się sól sodową glikolanu skrobi w ilości około 20 - 55% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę wszystkich składników użytych w etapie granulacji na mokro; oraz (ii) w etapie (d) stosuje się sól sodową glikolanu skrobi w ilości około 2 - 4% wagowych w przeliczeniu na całkowitą suchą masę wszystkich składników użytych w etapie mieszania na sucho.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8092598P | 1998-04-07 | 1998-04-07 | |
| PCT/US1999/007228 WO1999051239A1 (en) | 1998-04-07 | 1999-04-01 | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343421A1 PL343421A1 (en) | 2001-08-13 |
| PL194309B1 true PL194309B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=22160544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99343421A PL194309B1 (pl) | 1998-04-07 | 1999-04-01 | Farmaceutyczna postać dawkowana efawirenzu i sposób jej wytwarzania |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6238695B1 (pl) |
| EP (1) | EP1067936B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002510634A (pl) |
| KR (1) | KR100634253B1 (pl) |
| CN (1) | CN1146419C (pl) |
| AR (1) | AR019031A1 (pl) |
| AT (1) | ATE223719T1 (pl) |
| AU (1) | AU756422B2 (pl) |
| BR (1) | BR9908810A (pl) |
| CA (1) | CA2321523C (pl) |
| CZ (1) | CZ300850B6 (pl) |
| DE (1) | DE69902893T2 (pl) |
| DK (1) | DK1067936T3 (pl) |
| EA (1) | EA003217B1 (pl) |
| EE (1) | EE04391B1 (pl) |
| ES (1) | ES2181417T3 (pl) |
| HU (1) | HU228498B1 (pl) |
| IL (1) | IL138078A (pl) |
| NO (1) | NO325824B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ507566A (pl) |
| PL (1) | PL194309B1 (pl) |
| PT (1) | PT1067936E (pl) |
| SK (1) | SK284655B6 (pl) |
| TW (1) | TW576741B (pl) |
| UA (1) | UA72207C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999051239A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200004313B (pl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| CA2328703C (en) * | 1998-06-11 | 2007-10-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
| US20050069596A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-31 | Gow Robert T. | Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds |
| US7291352B2 (en) | 2001-10-03 | 2007-11-06 | Herbalscience Llc | Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine |
| US20050053678A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-10 | Gow Robert T. | Methods and compositions for betel nut chewing gum |
| US7037524B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-05-02 | Herbalscience, Llc | Oral delivery of a botanical |
| WO2003045327A2 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics |
| FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050037025A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-02-17 | Gow Robert T. | Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine |
| EP3025718A1 (en) | 2003-01-14 | 2016-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| WO2006020962A2 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Gallipot, Inc. | Palatable suspending vehicle for pharmaceutical ingredients |
| US20060099253A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Wyeth | Antibiotic product formulation |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| CN101272848B (zh) * | 2005-07-28 | 2013-03-13 | Isp投资有限公司 | 改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法，以及由此生产的产品 |
| WO2007013047A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
| RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
| US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| US20080069876A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Moore Ryan G | Method for preparing solid dosage forms that form a paste, cream or gel when diluted for final use |
| WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
| US8613946B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-12-24 | Isp Investment Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
| WO2008092046A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
| EP2125938A2 (en) * | 2007-01-26 | 2009-12-02 | Isp Investments Inc. | Formulation process method to produce spray dried products |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| JP2010536798A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物 |
| WO2010008719A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists |
| WO2010125572A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Hetero Research Foundation | Compressed tablets and capsules containing efavirenz |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| CA2796494A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| US20130115237A1 (en) | 2010-06-09 | 2013-05-09 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment |
| CN102872019A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-16 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂 |
| WO2015059466A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising efavirenz |
| PE20180690A1 (es) | 2015-04-27 | 2018-04-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso |
| WO2017029225A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
| CN114404377B (zh) * | 2022-01-10 | 2023-07-25 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880701098A (ko) | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
| NZ231246A (en) * | 1989-04-28 | 1997-06-24 | Daiichi Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions comprising fluorine containing pyridone-carboxylic acid derivatives |
| DE69220484T2 (de) * | 1992-07-08 | 1998-02-05 | Leiras Oy | Augenarzneimittel enthaltend Timolol Hemihydrat |
| US5665720A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| IT1281502B1 (it) * | 1995-06-13 | 1998-02-18 | Sardinian Antiviral Research C | Impiego di un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa in associazione con inibitori nucleosidici per il trattamento della |
| UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| PE20000559A1 (es) | 1998-05-27 | 2000-07-05 | Merck & Co Inc | Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz |
-
1999
- 1999-01-04 UA UA2000105657A patent/UA72207C2/uk unknown
- 1999-04-01 CN CNB998048011A patent/CN1146419C/zh not_active Ceased
- 1999-04-01 SK SK1461-2000A patent/SK284655B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 EA EA200001030A patent/EA003217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 KR KR1020007011091A patent/KR100634253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 DK DK99916286T patent/DK1067936T3/da active
- 1999-04-01 EP EP99916286A patent/EP1067936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 CZ CZ20003571A patent/CZ300850B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PL PL99343421A patent/PL194309B1/pl unknown
- 1999-04-01 BR BR9908810-0A patent/BR9908810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-01 EE EEP200000589A patent/EE04391B1/xx unknown
- 1999-04-01 CA CA002321523A patent/CA2321523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 IL IL13807899A patent/IL138078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 JP JP2000542010A patent/JP2002510634A/ja active Pending
- 1999-04-01 WO PCT/US1999/007228 patent/WO1999051239A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-01 NZ NZ507566A patent/NZ507566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PT PT99916286T patent/PT1067936E/pt unknown
- 1999-04-01 AU AU34637/99A patent/AU756422B2/en not_active Expired
- 1999-04-01 AT AT99916286T patent/ATE223719T1/de active
- 1999-04-01 ES ES99916286T patent/ES2181417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 DE DE69902893T patent/DE69902893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 HU HU0101517A patent/HU228498B1/hu unknown
- 1999-04-06 US US09/286,902 patent/US6238695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AR ARP990101586A patent/AR019031A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 TW TW088105520A patent/TW576741B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 ZA ZA200004313A patent/ZA200004313B/xx unknown
- 2000-10-06 NO NO20005043A patent/NO325824B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 US US09/824,071 patent/US6555133B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194309B1 (pl) | Farmaceutyczna postać dawkowana efawirenzu i sposób jej wytwarzania | |
| EP1275391B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan and a diuretic | |
| CA2319201C (en) | Celecoxib compositions | |
| HUE028204T2 (en) | Pharmaceutical compositions containing the active ingredient nilotinib or a salt thereof | |
| SI9111618A (en) | Orally administered solvent-free pharmaceutical preparation with retarded active-substance release, and the procedure for its preparation | |
| JP5205053B2 (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
| JP2007308480A (ja) | 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤 | |
| CA2563690A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions | |
| JP5576922B2 (ja) | 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤 | |
| EP1448171A2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| MXPA00009817A (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
| KR20090052944A (ko) | 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 | |
| KR20050002856A (ko) | 염산 필지카이니드 함유 정제(습식) |