CZ20003571A3 - Efavirenzové tobolky nebo tablety s rychlým rozpouštěním - Google Patents
Efavirenzové tobolky nebo tablety s rychlým rozpouštěním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003571A3 CZ20003571A3 CZ20003571A CZ20003571A CZ20003571A3 CZ 20003571 A3 CZ20003571 A3 CZ 20003571A3 CZ 20003571 A CZ20003571 A CZ 20003571A CZ 20003571 A CZ20003571 A CZ 20003571A CZ 20003571 A3 CZ20003571 A3 CZ 20003571A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- efavirenz
- capsule
- amount
- present
- wet granulation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká zlepšených orálních prostředků obsahujících efavirenz, které jsou použitelné pro inhibici viru lidské imunodeficience (HIV), pro prevenci infekce HIV a pro léčbu syndromu získané imunodeficience (AIDS). Přesněji se předkládaný vynález týká lisovaných tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz, které obsahují jedno nebo více činidel podporujících rozpadavost, která zvětšují rychlost rozpouštění efavirenzu v gastrointestinálním traktu, což zlepšuje rozsah a rychlost absorpce efavirenzu v těle. Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy takových tablet nebo kapslí.
Dosavadní stav techniky
Při titraci dávky u pacienta je cílem dosažení a udržení takových koncentrací aktivního činidla v krvi, které jsou vyšší než minimální účinné koncentrace nutné pro odpověď, ale které jsou nižší než minimální toxické koncentrace. Absorpce léku z orální dávkové formy jako je tableta nebo kapsle může být ovlivněna vlastnostmi prostředku a způsobem jeho výroby. To platí zejména tehdy, když má lék špatnou rozpustnost ve vodě, má hydrofobní charakter a/nebo je podáván ve vysokých terapeutických dávkách. V takových případech je může být rozpouštění léku z dávkové formy v gastrointestinálním traktu limitujícím faktorem, který určuje rychlost a rozsah absorpce léku v těle. Změny ve složení a/nebo změny způsobu výroby dávkové formy mohou ovlivňovat rychlost rozpouštění.
«« »0 ♦· • · 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 « 0 * 0 0 0 * * · 0 0 0 0
00 00 pripravy zvýšeno »» 00 • · · · • · · 0 ♦ · 000 0 • 0 · • 0 00
Předkládaný vynález se týká objevu nového způsobu léků. Uvolňování léku z pevné dávkové formy může být přidáním materiálů označovaných jako činidla podporující rozpadavost. Činidla podporující rozpadavost jsou substance nebo směsi substancí přidávané do léků, které usnadňují rozrušení nebo rozpad obsahu tablety nebo kapsle na malé částice, které se rozpouští rychleji než za nepřítomnosti činidel podporujících rozpadavost (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller, eds., 2. vydání, 1994; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman and Joseph L. Kanig, vyd., 3. vydání, 1986; Disintigrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Devolopment and Industrial Pharmacy 14(1): 29-41, 1988). Mezi materiály, které působí jako činidla podporující rozpadavost, patří škroby, klovatiny, celulosy, alginaty, hlinky a zesítěné polymery. Skupina činidel podporujících rozpadavost označovaná jako super-činidla podporující rozpadavost je obvykle používána v pevných dávkových formách v nízkých koncentracích, obvykle od 1 do 10% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti dávkové jednotky. Příklady takových super-činidel podporujících rozpadavost jsou kroskarmelosa, krospovidon a glykolat škrob sodný, které representují příklady zesítěné celulosy, zesítěného polymeru a zesítěného škrobu, v příslušném pořadí. EP 0301006 popisuje použití super-činidel podporujících rozpadavost pro zvýšení rozpouštění tablet a kapslí obsahujících methylprednisolon, glukokortikoidní steroid.
Je žádoucí vývoj prostředků ve formě tablet nebo kapslí, které se rychle rozpadají a snadno uvolňují farmaceutické činidlo. Toto je zejména významné tehdy, je-li farmaceutické • · 4
4 4
4
4 » 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 činidlo vysoce nerozpustné a/nebo musí-li být podáváno v dávkových formách obsahujících velké množství činidla.
Předkládaný vynález se týká nových orálních dávkových forem obsahujících lék proti HIV, efavirenz, které zvyšují rychlost rozpouštění efavirenzu v gastrointestinálním traktu a tak zlepšují rychlost a rozsah jeho absorpce do těla a tím i jeho terapeutický účinek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká zlepšené pevné dávkové formy obsahující nenukleosidový inhibitor HIV reversní transkriptasy (NNRTI) efavirenz, která se rychle rozpouští a rozpadá, což zlepšuje terapeutické charakteristiky prostředku. Předkládaný vynález také poskytuje procesy pro výrobu kapslí a tablet, které umožňují významné zvýšení množství efavirenzu v jedné kapsli nebo tabletě.
V jednom provedení vynález obsahuje přípravu a způsoby výroby tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz, které obsahují stupeň granulace za vlhka za vysokého střihu, při kterém je využito velmi vysoké koncentrace super-činidla podporujícího rozpadavost, jako je glykolat škrob sodný.
Jiné provedení předkládaného vynálezu využívá super-činidla podporujícího rozpadavost, jako je glykolat škrob sodný, při přípravě tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz jak ve stupni granulace za vlhka, tak ve stupni míšení za sucha. Ve výhodném provedení výroby je množství glykolat škrobu sodného použité ve stupni granulování za vlhka od přibližně 20% do přibližně 75% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti materiálů granulovaných ve stupni granulace za vlhka. Lépe je ·· 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
99 • ♦ · 9
9 · · • · ··· « • · *
99
99
9 ·
• ·
9 9
999 99 množství super-činidla podporujícího rozpadavost použité ve stupni granulování za vlhka od přibližně 20% do přibližně 55% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti materiálů granulovaných ve stupni granulace za vlhka.
V jiném provedení předkládaného vynálezu je množství efavirenzu použité ve stupni granulování za vlhka v rozmezí od přibližně 25% do přibližně 80% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti materiálů granulovaných ve stupni granulace za vlhka. Lépe je množství aktivní složky použité ve stupni granulování za vlhka od přibližně 45% do přibližně 80% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti materiálů granulovaných ve stupni granulace za vlhka.
V předkládaném vynálezu je ve stupni granulování za vlhka přípravy kapslí nebo tablet podle předkládaného vynálezu výhodně použit surfaktant jako je lauryl síran sodný. Lauryl síran sodný je výhodně rozpuštěn v kapalině pro granulování za vlhka. Nejvýhodněji tvoří lauryl síran sodný od přibližně 0,1% do přibližně 5% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti materiálů granulovaných ve stupni granulace za vlhka.
Předkládaný vynález se týká zlepšených orálních prostředků obsahujících efavirenz, které jsou použitelné pro inhibici viru lidské imunodeficience (HIV), pro prevenci infekce HIV a pro léčbu syndromu získané imunodeficience (AIDS). Přesněji se předkládaný vynález týká lisovaných tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz, které obsahují jedno nebo více činidel podporujících rozpadavost, která zrychlují rychlost rozpouštění efavirenzu v gastrointestinálním traktu, což zlepšuje rozsah a rychlost absorpce efavirenzu v těle.
100
0 0
0 0
0 0
0 0
000 00
000 0 • · · ♦ 0 0
0 » ·
00
0 0 0 • 0 0 0
0 0 0
0 0 0
00
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy takových tablet nebo kapslí.
Aktivní složka prostředků podle předkládaného vynálezu je NNRTI efavirenz, který je přítomen v terapeuticky účinném množství. Způsoby přípravy efavirenzu jsou popsány v U.S. patentu 5519021. Obsah U.S. patentu 5519021 je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti. Efavirenz je (s) 6-chlor-4-(cyklopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-on.
Kromě aktivní složky obsahují pevné dávkové formy mnoho dalších složek, které jsou označovány jako přísady. Mezi tyto přísady patří, mimo jiné, ředidla, pojivá, kluzná činidla, maziva a činidla podporující rozpadavost. Ředidla jsou používána pro určení takového objemu přípravku, aby měla tableta praktickou velikost pro lisování. Příklady ředidel jsou laktosa a celulosa. Pojivá jsou používána pro dosažení kohesivity materiálu ve formě prášku, která umožní to, že tableta zůstane po stlačení intaktní, stejně jako umožní dosažení vhodné tekutosti prášku. Příklady obvyklý pojiv jsou laktosa, škrob a různé cukry. Kluzná činidla mají několik funkcí, včetně prevence adhese tablet na lisovací přístroj a zlepšení toku granulí před stlačením nebo obalením do kapsle. Kluzná činidla jsou ve většině případů hydrofobní materiály. Nadměrné použití kluzných činidel může vést ke vzniku prostředku se sníženou rozpadavostí a/nebo zpomaleným rozpouštěním aktivní složky. Maziva jsou činidla zlepšující tekutost granulovaného materiálu. Příklady maziv jsou talek a koloidní oxid křemičitý. Činidla podporující rozpadavost jsou substance nebo směsi substancí přidávané do prostředků pro usnadnění rozrušení nebo rozpadu pevné dávkové formy po podání. Mezi materiály, které působí jako činidla podporující • ·
rozpadavost, patří škroby, klovatiny, celulosy, alginaty, hlinky a zesítěné polymery. Skupina činidel podporujících rozpadavost označovaná jako super-činidla podporující rozpadavost je obvykle používána v pevných dávkových formách v nízkých koncentracích, obvykle od 1 do 10% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti dávkové jednotky. Příklady takových super-činidel podporujících rozpadavost jsou kroskarmelosa, krospovidon a glykolat škrob sodný, které representují příklady zesítěné celulosy, zesítěného polymeru a zesítěného škrobu, v příslušném pořadí. Glykolat škrob sodný bobtná na 7- až 12-násobný objem během méně než 30 sekund, což umožní rozpad granulí, které jej obsahují. Granulace je technika míšení, kterou je celková velikost části v prostředku zvýšena prostřednictvím permanentní agregace menších částic. Granulace za vlhka označuje granulací, která je provedena za zvlhčování menších částic, které s v důsledku toho lepí na sebe. Nově vzniklé větší částice zůstávají intaktní po sušení. V granulací za sucha jsou větší částice tvořeny v důsledku stlačení suchých složek, po kterém následuje mletí tohoto stlačeného materiálu na částice vyhovující velikosti.
Jedním provedením předkládaného vynálezu je prostředek a způsob výroby tablet nebo kapslí pomocí stupně granulování za vlhka za vysokého střihu, při kterém je použito velmi vysoké koncentrace super-činidla podporujícího rozpadavost, jako je škrob glykolat sodný, po kterém následuje stupeň míšení za sucha, při kterém se zapracovává do prostředku další množství super-činidla podporujícího rozpadavost. V předkládaném vynálezu je množství super-činidla podporujícího rozpadavost ve stupni granulování za vlhka výhodně v rozmezí od přibližně 20% do přibližně 75% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti materiálů použitých ve stupni granulování za vlhka. Lépe tvoří super-činidlo podporující rozpadavost od přibližně
• · · · • · · · • · · · · · • · · ·· ··
20% do přibližně 55% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti materiálů použitých ve stupni granulování za vlhka. Obyčejně je inhibitor HIV reversní transkriptasy použit ve stupni granulování za vlhka použit v množství od přibližně 25% do přibližně 80% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti všech složek použitých ve stupni granulování za vlhka způsobu výroby. Lépe je aktivní složka použita v množství od přibližně 45% do přibližně 80% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti všech složek použitých ve stupni granulování za vlhka způsobu výroby. Ve stupni granulování za vlhka je také použit surfaktant, například lauryl síran sodný, nebo jiný materiál zlepšující smáčivost léčiva. Výhodně tvoří složka surfaktantu od přibližně 0,1% do přibližně 5% hmotnosti vzhledem k celkové hmotnosti všech složek v prostředku. Po stupni granulování za vlhka je materiál sušen, rozemlet a míšen za sucha s ostatními složkami, jako jsou pojivá, maziva, činidla podporující rozpadavost a kluzná činidla. Materiál získaný ve stupni míšení za sucha se potom plní do želatinových kapslí nebo se lisuje na tablety. Želatinové kapsle mohou obsahovat aktivní složku a nosiče ve formě prášků, jako je laktosa, škrob, deriváty celulosy, stearan hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Podobná ředidla mohou být použita pro výrobu lisovaných tablet. Jak kapsle, tak tablety mohou být vyrobeny jako prostředky se zpomaleným uvolňováním, které umožní kontinuální uvolňování aktivní složky po dobu několika hodin. Lisované tablety mohou být potaženy cukrem nebo filmem pro zakrytí nepříjemné chuti a pro chránění tablet před atmosférou, nebo mohou být potažené enterálním potahem umožňujícím selektivní rozpad v gastrointestinálním traktu.
Technologie pro výrobu pevných dávkových forem, jako jsou kapsle a lisované tablety, které využívají běžné farmaceutické vybavení, jsou podrobně popsány v Remington's Pharmaceutical ·· ♦ · · ·· · · • · · · ··· · · · · · ···· · · · ···· • · ··· · ·· · · · ·· · » · · · ······· ·· ·· · · · ·· ·· ··
Sciences (Alfonso, R., Gennaro ed., kapitola 89, 18. vydání,
1990).
V jednom aspektu předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že glykolat škrob sodný působí jako vysoce bobtnatelný nosič, na který efavirenz adheruje během stupně granulování za vlhka způsobu výroby tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz.
Granulování označuje techniku zpracování, při které se celková velikost částic v prostředku zvyšuje v důsledku permanentní agregace menších částic. Granulování za vlhka označuje granulování, které je doprovázeno navlhčováním menších částic, takže se lepí jedna na druhou. Nově vzniklé větší částice zůstávají intaktní po sušení. Ve stupni míšení za sucha způsobu výroby tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz se ke granulím přidá další materiál, který zlepšuje charakteristiky jako je tekutost a maživost. Granule jsou rovnoměrně rozprostřeny ve směsi.
Adherence efavirenzových částic na hydratované činidlo podporující rozpadavost (škrob glykolat sodný) je dosaženo důkladným smísením ve stupni granulování za vlhka. V jednom provedení předkládaného vynálezu je množství glykolat škrobu sodného použité ve stupni granulování za vlhka významně vyšší než obvykle používané množství. V předkládaném vynálezu se při granulování za vlhka výhodně použije od přibližně 20% do přibližně 75% hmotnostních glykolat škrobu sodného vzhledem k celkové suché hmotnosti všech složek ve stupni granulování za vlhka, oproti 1-10%, které se obvykle používají ve stupni granulování za vlhka (Handbook of Pharmaceutical Excipients,
Ainley Wade and Paul J. Weller, ed., 2. vydání, 1994; The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman,
Herbert A. Lieberman and Joseph L. Kanig, ed., 3. vydání,
1986; Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E.
• β · ·· · · · · • · · ··· · · ·· · ··· · · · 9 9 9 9
99999 99 9 9 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 9 9 9 9
Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Devolopment and Industrial Pharmacy 14(1), 29-41, 1988). Během granulování za vlhka jsou efavirenzové částice navázány na částice glykolat škrobu sodného. Když jsou tyto granule vystaveny působení kapaliny v gastrointestinálním traktu po rozpadu pevné dávkové formy, tak glykolat škrob sodný rychle bobtná a umožňuje kontakt navázaných efavirenzových částic s kapalinou, což způsobí rychlé rozpouštění efavirenzu.
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy ve formě kapslí nebo lisovaných tablet, které obsahují terapeuticky účinné množství efavirenzu a jedno nebo více činidel podporujících rozpadavost v množství větším než přibližně 10% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti kapsle nebo celkové hmotnosti tablety.
Činidlo podporující rozpadavost použité v předkládaném vynálezu je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující modifikované škroby, kroskarmelosu sodnou, karboxymethylcelulosu vápenatou a krospovidon.
Výhodným činidlem podporujícím rozpadavost v předkládaném vynálezu je modifikovaný škrob.
Výhodnějším činidlem podporujícím rozpadavost v předkládaném vynálezu je modifikovaný škrob glykolat škrob sodný.
V předkládaném vynálezu obsahují kapsle efavirenz v množství od přibližně 5 do přibližně 1000 mg na kapsli.
V předkládaném vynálezu výhodně obsahují kapsle efavirenz v množství od přibližně 5 do přibližně 500 mg na kapsli.
• · • · · · • · · · · · · · ·«·· • · · · ··· ···· , Λ •••••ο ········ ίο ·♦· ······· ·· ·· · · · · · ·· ··
V předkládaném vynálezu výhodně obsahují kapsle efavirenz v množství od přibližně 500 do přibližně 1000 mg na kapsli.
V předkládaném vynálezu výhodně obsahují kapsle efavirenz v množství od přibližně 25 do přibližně 350 mg na kapsli.
V předkládaném vynálezu výhodně obsahují kapsle efavirenz v množství od přibližně 50 do přibližně 200 mg na kapsli.
Lisovaná tableta podle předkládaného vynálezu obsahuje efavirenz v množství od přibližně 5 do přibližně 800 mg na tabletu.
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou dávkovou formu obsahuj ící:
(a) terapeuticky účinné množství efavirenzu;
(b) surfaktant;
(c) činidlo podporující rozpadavost;
(d) pojivo;
(e) ředidlo;
(f) kluzné činidlo;
(g) mazivo;
(h) volitelně další farmaceuticky přijatelné přísady;
kde činidlo podporující rozpadavost je vybráno ze skupiny zahrnující modifikované škroby, kroskarmelosu sodnou, karboxymethylcelulosu vápenatou a krospovidon a je použito v množství vyšším než přibližně 10% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti kapsle nebo lisované tablety.
V jiném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob výroby pevné dávkové formy tvořený následujícími stupni:
(a) granulování efavirenzu a intragranulárního glykolat škrobu sodného za vlhka v granulačním přístroji s vysokým střihem • 9 • · · · • · · · · • · · · • · ··· · • · 4
9 4 9 · za použití vodného roztoku lauryl síranu sodného;
(b) sušení materiálu získaného ve stupni (a);
(c) mletí materiálu získaného ve stupni (b);
(d) míšení materiálu získaného ve stupni (c) za sucha s extragranulárním glykolat škrobem sodným a dalšími farmaceuticky přijatelnými přísadami; a (e) plnění materiálu získaného ve stupni (d) do kapslí nebo jeho lisování do tablet.
Termíny a výrazy použité v předkládaném vynálezu mají následující významy.
Glykolat škrob sodný označuje karboxymethyl škrob sodný.
Efavirenz označuje farmakologicky aktivní složku, která je (S) 6-chlor-4-(cyklopropylethynyl)-l,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,l-benzooxazin-2-on. Způsob syntézy této sloučeniny je popsán v U.S. patentu č. 5519021, který je zde uveden jako odkaz.
Termín terapeuticky aktivní množství označuje množství sloučeniny dostatečné pro dosažení požadovaného farmakologického účinku.
Termín modifikovaný škrob, jak je zde použit, označuje jakýkoliv z několika polymerů rozpustných ve vodě odvozených od škrobu (kukuřičného, bramborového, tapiokového) acetylací, chlorinací, kyselou hydrolýzou nebo působením enzymů.
Příklady provedení vynálezu
V následujících provedeních vynálezu se uvedená množství aktivní složky a dalších složek kombinují za použití běžných
farmaceutických technik. Získané materiály se použijí pro plnění do želatinových kapslí nebo pro lisování tablet, kombinují za použití běžných farmaceutických technik.
Příklad 1: 100 mg kapsle připravená granulováním za vlhka
Způsob výroby: Efavirenz a intragranulární glykolat škrob sodný se smísí a potom se granulují za vlhka po přidání vodného roztoku lauryl síranu sodného. Tato vlhká hmota se potom suší ve fluidním loži, lískové sušárně nebo v jiné vhodné sušičce. Suché granule mohou být potom rozemlety pro dosažení vhodné distribuce velikosti částic a potom se smísí s dalšími vhodnými složkami. Tato směs se potom plní do dvoudílných kapslí z tuhé želatiny.
Složka | Množství na | kapsli % | |
Efavirenz | 100 | mg 39,06 | |
Lauryl síran sodný | 5 | mg 1,95 | |
Laktosa, hydratovaná | 57 | mg 22,26 | |
Stearan hořečnatý | 4 | mg 1,56 | |
Glykolat škrob sodný | (intragranulární) | 80 | mg 31,25 |
Glykolat škrob sodný | (extragranulární) | 10 | mg 3,91 |
Celková hmotnost kape | ile | 256 | mg |
Příklad 2: 100 mg kapsle připravená granulováním za vlhka
Způsob výroby: Efavirenz a intragranulární glykolat škrob sodný se granulují za vlhka za použití vodného roztoku lauryl síranu sodného. Tato vlhká hmota se potom suší ve fluidním loži, lískové sušárně nebo v jiné vhodné sušičce. Suché granule mohou být potom rozemlety pro dosažení vhodné distribuce velikosti částic a potom se smísí s dalšími složkami. Tato směs se potom plní do dvoudílných kapslí z tuhé želatiny.
* · · · · · · · « · · · · · • · · · « · «
9 · · · · · 9
4 9 9 9 4 9
444 ·· 94 94
Složka | Množství na kapsli | % |
Efavirenz | 100 mg | 21,93 |
Lauryl síran sodný | 5 mg | 1,10 |
Glykolat škrob sodný (intragranulární) | 50 mg | 10,96 |
Glykolat škrob sodný (extragranulární) | 10 mg | 2,19 |
Laktosa, hydratovaná | 277 mg | 60,75 |
Talek | 8 mg | 1,75 |
Koloidní oxid křemičitý | 4 mg | 0, 88 |
Kyselina stearová | 2 mg | 0,44 |
Celková hmotnost kapsle | 4 56 mg | |
Příklad 3: 300 mg tableta připravená granulováním za vlhka |
Způsob výroby: Efavirenz, glykolat škrob sodný a mikrokrystalická celulosa se granulují za vlhka za použití vodného roztoku lauryl síranu sodného. Tato vlhká hmota se potom suší ve fluidním loži, lískové sušárně nebo v jiné vhodné sušičce. Suché granule mohou být potom rozemlety pro dosažení vhodné distribuce velikosti částic. Tato směs se lisuje na tablety. Tyto tablety mohou být potažené, pokud je to vhodné.
Složka | Množství na tabletu | % |
Efavirenz | 300 mg | 50,00 |
Lauryl síran sodný | 12 mg | 2,00 |
Mikrokrystalická celulosa | 120 mg | 20, 00 |
Glykolat škrob sodný | 120 mg | 20,00 |
Laktosa, hydratovaná | 42 mg | 7,00 |
Stearan hořečnatý | 6 mg | 1,00 |
Celková hmotnost tablety | 600 mg |
·· · · · · · ·· ·· • · · · · · · · · « · · • * · 9 · · · · · · 9 • · · · · · · · · · * « 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 99 99
Na vzorcích kapslí nebo tablet odebraných během způsobů výroby uvedených výše byly provedeny testy. Analýza kapslí a tablet byla provedena za použití postupů uvedených v USP. Test rozpouštění byl proveden za použití USP methodology přístroje 2 (lopatky při 50 rpm, 900 ml 1% roztoku lauryl síranu sodného - destilované vody při 37 °C) .
Tabulka 1: Test rozpouštění kapslí Čas (minuty) % rozpuštění kapsle z příkladu 1:
82,9 94,6 98,5 99, 3 99, 6
Tabulka 2: Test Čas (minuty) rozpouštění tablet % rozpuštění tableta z příkladu 3:
78,0
91,5
100, 0 102,1 102,9
Byly provedeny testy pro určení homogenity obsahu vzorků kapslí a tablet odebraných během způsobů výroby popsaných výše. Kapsle a tablety byly testovány na homogenitu obsahu za použití postupů uvedených v USP. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. RSD označuje relativní standardní odchylku a je vypočítána postupem uvedeným v USP.
toto toto to toto toto toto • · to · · to · * to toto » • · · · · · · totototo • · ···· · · ··· toto · ·· to ··« ··«· ·· ·· ·· · ·· toto ··
Tabulka
Kapsle
Tablety
3: Test na homogenitu obsahu příkladu 1:
homogenita obsahu 100,2 ± 1,7% (průměr ± RSD) z příkladu 3:
homogenita obsahu 104,3 ± 0,7% (průměr ± RSD)
Claims (18)
- Patentové nároky1. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství efavirenzu a více než přibližně 10% hmotnostních činidla podporujícího rozpadavost, vzhledem k celkové suché hmotnosti farmaceutického prostředku.
- 2. Kapsle nebo lisovaná tableta podle nároku 1 vyznačující se tím, že činidlo podporující rozpadavost je vybráno ze skupiny zahrnující modifikované škroby, kroskarmelosu sodnou, karboxymethylcelulosu vápenatou a krospovidon.
- 3. Kapsle nebo lisovaná tableta podle nároku 2 vyznačující se tím, že činidlo podporující rozpadavost je vybráno z jednoho nebo více modifikovaných škrobů.
- 4. Kapsle nebo lisovaná tableta podle nároku 3 vyznačující se tím, že modifikovaným škrobem je glykolat škrob sodný.
- 5. Kapsle nebo lisovaná tableta podle jakéhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že je připravena za použití stupně granulování za vlhka, ve kterém se použije efavirenz a jeden nebo více modifikovaných škrobů, kdy modifikovaný škrob se použije ve stupni granulování za vlhka v množství od přibližně 10% do přibližně 75% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti složek ve stupni granulování za vlhka.4 ·· • 44 4 • 44 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 • · 4 ·
- 6. Kapsle nebo lisovaná tableta podle jakéhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že modifikovaný škrob se použije ve stupni granulování za vlhka v množství od přibližně 20% do přibližně 55% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti složek ve stupni granulování za vlhka.
- 7. Kapsle podle jakéhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od přibližně 5 do přibližně 1000 mg.
- 8. Kapsle podle jakéhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od přibližně 5 do přibližně 500 mg.
- 9. Kapsle podle jakéhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od přibližně 500 do přibližně 1000 mg.
- 10. Kapsle podle jakéhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od přibližně 25 do přibližně 350 mg.
- 11. Kapsle podle jakéhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od přibližně 50 do přibližně 200 mg.4 4 · 44 ·4 44 4 4 44 444444 4 444 4444 444 4 4 *4 4 4 4
- 12. Lisovaná tableta nebo kapsle podle jakéhokoliv z nároků 511 vyznačující se tím, že stupeň granulování za vlhka je proveden za přítomnosti lauryl síranu sodného.
- 13. Lisovaná tableta nebo kapsle podle nároku 12 vyznačující se tím, že lauryl síran sodný je přítomen v množství od přibližně 0,1% do přibližně 5% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti složek ve stupni granulování za vlhka.
- 14. Lisovaná tableta podle nároku lvyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od přibližně 5 do přibližně 800 mg.
- 15. Farmaceutická dávková forma vyznačující se tím, že obsahuje:(a) terapeuticky účinné množství efavirenzu;(b) surfaktant;(c) činidlo podporující rozpadavost;(d) pojivo;(e) ředidlo;(f) kluzné činidlo;(g) mazivo;(h) volitelně další farmaceuticky přijatelné přísady;kde činidlo podporující rozpadavost je vybráno ze skupiny zahrnující modifikované škroby, kroskarmelosu sodnou, karboxymethylcelulosu vápenatou a krospovidon a je použito v množství vyšším než přibližně 10% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti kapsle nebo lisované tablety.
- 16. Způsob výroby kapsle nebo lisované tablety obsahující terapeuticky účinné množství efavirenzu a více než přibližněΦ Φ φ φ9 9 9 ΦΦ Φ Φ Φ9 ΦΦΦ··Φ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦΦ Φ · Φφ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ·Φ Φ ΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ 99 9910% hmotnostních glykolat škrobu sodného, vzhledem k celkové suché hmotnosti farmaceutické dávkové formy, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) granulování efavirenzu a glykolat škrobu sodného za vlhka v granulačním přístroji s vysokým střihem za použití vodného roztoku lauryl síranu sodného;(b) sušení materiálu získaného ve stupni (a);(c) mletí materiálu získaného ve stupni (b);(d) míšení materiálu získaného ve stupni (c) za sucha s glykolat škrobem sodným a dalšími farmaceuticky přijatelnými přísadami; a (e) plnění materiálu získaného ve stupni (d) do kapslí nebo jeho lisování do tablet.
- 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že: (i) glykolat škrob sodný je ve stupni (a) přítomen v množství od přibližně 20% do přibližně 75% hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni granulování za vlhka; a (ii) glykolat škrob sodný je ve stupni (d) přítomen v množství od přibližně 1% do přibližně 10% hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni míšení za sucha.
- 18. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že: (i) glykolat škrob sodný je ve stupni (a) přítomen v množství od přibližně 20% do přibližně 55% hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni granulování za vlhka; a (ii) glykolat škrob sodný je ve stupni (d) přítomen v množství od přibližně 2% do přibližně 4% hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni míšení za sucha.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8092598P | 1998-04-07 | 1998-04-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20003571A3 true CZ20003571A3 (cs) | 2001-01-17 |
CZ300850B6 CZ300850B6 (cs) | 2009-08-26 |
Family
ID=22160544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20003571A CZ300850B6 (cs) | 1998-04-07 | 1999-04-01 | Farmaceutický prostredek ve forme kapsle nebo lisované tablety a zpusob jeho výroby |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6238695B1 (cs) |
EP (1) | EP1067936B1 (cs) |
JP (1) | JP2002510634A (cs) |
KR (1) | KR100634253B1 (cs) |
CN (1) | CN1146419C (cs) |
AR (1) | AR019031A1 (cs) |
AT (1) | ATE223719T1 (cs) |
AU (1) | AU756422B2 (cs) |
BR (1) | BR9908810A (cs) |
CA (1) | CA2321523C (cs) |
CZ (1) | CZ300850B6 (cs) |
DE (1) | DE69902893T2 (cs) |
DK (1) | DK1067936T3 (cs) |
EA (1) | EA003217B1 (cs) |
EE (1) | EE04391B1 (cs) |
ES (1) | ES2181417T3 (cs) |
HU (1) | HU228498B1 (cs) |
IL (1) | IL138078A (cs) |
NO (1) | NO325824B1 (cs) |
NZ (1) | NZ507566A (cs) |
PL (1) | PL194309B1 (cs) |
PT (1) | PT1067936E (cs) |
SK (1) | SK284655B6 (cs) |
TW (1) | TW576741B (cs) |
UA (1) | UA72207C2 (cs) |
WO (1) | WO1999051239A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200004313B (cs) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
CA2328703C (en) * | 1998-06-11 | 2007-10-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
US20050069596A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-31 | Gow Robert T. | Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds |
US7291352B2 (en) | 2001-10-03 | 2007-11-06 | Herbalscience Llc | Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine |
US20050053678A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-10 | Gow Robert T. | Methods and compositions for betel nut chewing gum |
US7037524B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-05-02 | Herbalscience, Llc | Oral delivery of a botanical |
WO2003045327A2 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics |
FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050037025A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-02-17 | Gow Robert T. | Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine |
EP3025718A1 (en) | 2003-01-14 | 2016-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
WO2006020962A2 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Gallipot, Inc. | Palatable suspending vehicle for pharmaceutical ingredients |
US20060099253A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Wyeth | Antibiotic product formulation |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
CN101272848B (zh) * | 2005-07-28 | 2013-03-13 | Isp投资有限公司 | 改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法,以及由此生产的产品 |
WO2007013047A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
US20080069876A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Moore Ryan G | Method for preparing solid dosage forms that form a paste, cream or gel when diluted for final use |
WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
US8613946B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-12-24 | Isp Investment Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
WO2008092046A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
EP2125938A2 (en) * | 2007-01-26 | 2009-12-02 | Isp Investments Inc. | Formulation process method to produce spray dried products |
US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
JP2010536798A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物 |
WO2010008719A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists |
WO2010125572A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Hetero Research Foundation | Compressed tablets and capsules containing efavirenz |
AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
CA2796494A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
US20130115237A1 (en) | 2010-06-09 | 2013-05-09 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment |
CN102872019A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-16 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂 |
WO2015059466A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising efavirenz |
PE20180690A1 (es) | 2015-04-27 | 2018-04-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso |
WO2017029225A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
CN114404377B (zh) * | 2022-01-10 | 2023-07-25 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR880701098A (ko) | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
NZ231246A (en) * | 1989-04-28 | 1997-06-24 | Daiichi Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions comprising fluorine containing pyridone-carboxylic acid derivatives |
DE69220484T2 (de) * | 1992-07-08 | 1998-02-05 | Leiras Oy | Augenarzneimittel enthaltend Timolol Hemihydrat |
US5665720A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
IT1281502B1 (it) * | 1995-06-13 | 1998-02-18 | Sardinian Antiviral Research C | Impiego di un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa in associazione con inibitori nucleosidici per il trattamento della |
UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
PE20000559A1 (es) | 1998-05-27 | 2000-07-05 | Merck & Co Inc | Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz |
-
1999
- 1999-01-04 UA UA2000105657A patent/UA72207C2/uk unknown
- 1999-04-01 CN CNB998048011A patent/CN1146419C/zh not_active Ceased
- 1999-04-01 SK SK1461-2000A patent/SK284655B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 EA EA200001030A patent/EA003217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 KR KR1020007011091A patent/KR100634253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 DK DK99916286T patent/DK1067936T3/da active
- 1999-04-01 EP EP99916286A patent/EP1067936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 CZ CZ20003571A patent/CZ300850B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PL PL99343421A patent/PL194309B1/pl unknown
- 1999-04-01 BR BR9908810-0A patent/BR9908810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-01 EE EEP200000589A patent/EE04391B1/xx unknown
- 1999-04-01 CA CA002321523A patent/CA2321523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 IL IL13807899A patent/IL138078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 JP JP2000542010A patent/JP2002510634A/ja active Pending
- 1999-04-01 WO PCT/US1999/007228 patent/WO1999051239A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-01 NZ NZ507566A patent/NZ507566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PT PT99916286T patent/PT1067936E/pt unknown
- 1999-04-01 AU AU34637/99A patent/AU756422B2/en not_active Expired
- 1999-04-01 AT AT99916286T patent/ATE223719T1/de active
- 1999-04-01 ES ES99916286T patent/ES2181417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 DE DE69902893T patent/DE69902893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 HU HU0101517A patent/HU228498B1/hu unknown
- 1999-04-06 US US09/286,902 patent/US6238695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AR ARP990101586A patent/AR019031A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 TW TW088105520A patent/TW576741B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 ZA ZA200004313A patent/ZA200004313B/xx unknown
- 2000-10-06 NO NO20005043A patent/NO325824B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 US US09/824,071 patent/US6555133B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20003571A3 (cs) | Efavirenzové tobolky nebo tablety s rychlým rozpouštěním | |
EP1562573B1 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
EP1275391B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan and a diuretic | |
JP2720932B2 (ja) | 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤 | |
PL201782B1 (pl) | Sposób wytwarzania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, powlekana granula, szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka oraz szybko rozpadająca się tabletka | |
EP1443917A1 (en) | Tamsulosin tablets | |
HUE028204T2 (en) | Pharmaceutical compositions containing the active ingredient nilotinib or a salt thereof | |
JP5205053B2 (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
CA2563690A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions | |
EA008585B1 (ru) | Капсулы флуконазола с улучшенным высвобождением | |
US20050042279A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
MXPA00009817A (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
WO2010062996A2 (en) | Ribavirin composition | |
US20020192293A1 (en) | Method for manufacture of extended release dosage form | |
WO2004024138A1 (ja) | ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190401 |