SK284655B6 - Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúci efavirenz a spôsob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúci efavirenz a spôsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK284655B6 SK284655B6 SK1461-2000A SK14612000A SK284655B6 SK 284655 B6 SK284655 B6 SK 284655B6 SK 14612000 A SK14612000 A SK 14612000A SK 284655 B6 SK284655 B6 SK 284655B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- efavirenz
- capsule
- starch glycolate
- amount
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúci terapeuticky účinné množstvo efavirenzu a viac ako 10 % hmotnostných rozvoľňovadla vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť farmaceutického prostriedku. Výhodným rozvoľňovadlom je škrobový glykolát sodný. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo efavirenzu a viac ako 10 % hmotnostných škrobového glykolátu sodného vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť kapsuly alebo lisovanej tablety, ktorý zahŕňa (a) granulovanie efavirenzu a škrobového glykolátu sodného za vlhka v granulačnom prístroji s vysokými strižnými silami s použitím vodného roztoku laurylsíranu sodného; (b) sušenie materiálu získaného v stupni (a); (c) mletie materiálu získaného v stupni (b); (d) miešanie materiálu získaného v stupni (c) za sucha so škrobovým glykolátom sodným a ďalšími farmaceuticky prijateľnými prísadami; a (e) plnenie materiálu získaného v stupni (d) do kapsúl alebo jeho lisovanie na tablety.ŕ
Description
Predkladaný vynález sa týka zlepšených orálnych prostriedkov obsahujúcich efavirenz, ktoré sú použiteľné na inhibíciu vírusu ľudskej imunodefíciencie (HIV), na prevenciu infekcie HIV a na liečbu syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS). Presnejšie sa predkladaný vynález týka lisovaných tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz, ktoré obsahujú jedno alebo viac rozvoľňovadiel, ktoré zväčšujú rýchlosť rozpúšťania efavirenzu v gastrointestinálnom trakte, čo zlepšuje rozsah a rýchlosti absorpcie efavirenzu v tele. Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prípravy takých tabliet alebo kapsúl.
Doterajší stav techniky
Pri titrácii dávky u pacienta je cieľom dosiahnutie a udržanie takých koncentrácii aktívneho činidla v krvi, ktoré sú vyššie ako minimálne účinné koncentrácie nutné na odpoveď, ale ktoré sú nižšie ako minimálne toxické koncentrácie. Absorpcia lieku z orálnej dávkovej formy, ako je tableta alebo kapsula, môže byť ovplyvnená vlastnosťami prostriedku a spôsobom jeho výroby. To platí najmä vtedy, keď má liek zlú rozpustnosť vo vode, má hydrofóbny charakter a/alebo je podávaný vo vysokých terapeutických dávkach. V takých prípadoch môže byť rozpúšťanie lieku z dávkovej formy v gastrointestinálnom trakte limitujúcim faktorom, ktorý určuje rýchlosť, a rozsah absorpcie lieku v tele. Zmeny v zložení a/alebo zmeny spôsobu výroby dávkovej formy môžu ovplyvňovať rýchlosť rozpúšťania.
Uvoľňovanie lieku z tuhej dávkovej formy môže byť zvýšené pridaním materiálov označovaných ako rozvoľňovadlá. Rozvoľňovadlá sú substancie alebo zmesi substancií pridávané do liekov, ktoré uľahčujú rozrušenie alebo rozpad obsahu tablety alebo kapsuly na malé častice, ktoré sa rozpúšťajú rýchlejšie ako za neprítomnosti rozvoľňovadiel (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller, eds., 2. vydanie, 1994; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lteberman and Joseph L. Kanig, vyd., 3. vydanie, 1986; Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Devolopment and Industrial Pharmacy 14 (1): 29 - 41, 1988). Medzi materiály, ktoré pôsobia ako rozvoľňovadlá, patria škroby, arabská guma, celulózy, algináty, hlinky a zosieťované polyméry. Skupina rozvoľňovadiel označovaná ako „super-rozvoľňovadlá“ sa obvykle používa v tuhých dávkových formách v nízkych koncentráciách, obvykle od 1 do 10 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť dávkovej jednotky. Príkladmi takých super rozvoľňovadiel sú kroskarmelóza, krospovidón a škrobový glykolát sodný, ktoré reprezentujú príklady zosieťovanej celulózy, zosieťovaného polyméru a zosieťovaného škrobu, v príslušnom poradí. EP 0301006 opisuje použitie super rozvoľňovadiel na zvýšenie rozpúšťania tabliet a kapsúl obsahujúcich metylprednizolón, glukokortikoidný steroid.
Je žiaduci vývoj prostriedkov vo forme tabliet alebo kapsúl, ktoré sa rýchlo rozpadajú a ľahko uvoľňujú farmaceutické činidlo. Toto je významné najmä vtedy, ak je farmaceutické činidlo vysoko nerozpustné a/alebo ak musí byť podávané v dávkových formách obsahujúcich veľké množstvo farmaceutického činidla.
Predkladaný vynález sa týka nových orálnych dávkových foriem obsahujúcich liek proti HIV, efavirenz, ktoré zvyšujú rýchlosť rozpúšťania efavirenzu v gastrointestinál nom trakte, a tak zlepšujú rýchlosť a rozsah jeho absorpcie do tela, a tým i jeho terapeutický účinok.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlepšenej tuhej dávkovej formy obsahujúcej nenukleozidový inhibítor HIV reverznej transkriptázy (NNRTI) efavirenz, ktorá sa rýchle rozpúšťa a rozpadá, čo zlepšuje terapeutické charakteristiky prostriedku. Predkladaný vynález poskytuje aj procesy výroby kapsúl a tabliet, ktoré umožňujú významné zvýšenie množstva efavirenzu v jednej kapsule alebo tablete.
V jednom uskutočnení vynález obsahuje prípravu a spôsoby výroby tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz, ktoré obsahujú stupeň granulácie za vlhka za vysokých strižných síl, pri ktorom sa využíva veľmi vysoká koncentrácia super-rozvoľňovadla, ako je škrobový glykolát sodný.
Iné uskutočnenie predkladaného vynálezu využíva super-rozvoľňovadlo, ako je škrobový glykolát sodný, pri príprave tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz tak v stupni granulácie za vlhka, ako aj v stupni miešania za sucha. Vo výhodnom uskutočnení výroby je množstvo škrobového glykolátu sodného použité v stupni granulovania za vlhka od 20 % do 75 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť materiálov granulovaných v stupni granulácie za vlhka. Lepšie je množstvo super-rozvoľňovadla použité v stupni granulovania za vlhka od 20 % do 55 % hmotnostných, vzhľadom na celkovú suchú hmotnosti materiálov granulovaných v stupni granulácie za vlhka.
V inom uskutočnení predkladaného vynálezu je množstvo efavirenzu použité v stupni granulovania za vlhka v rozmedzí od 25 % do 80 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotností materiálov granulovaných v stupni granulácie za vlhka. Lepšie je množstvo aktívnej zložky použité v stupni granulovania za vlhka od 45 % do 80 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť materiálov granulovaných v stupni granulácie za vlhka.
V predkladanom vynáleze sa v stupni granulovania za vlhka prípravy kapsúl alebo tabliet podľa predkladaného vynálezu výhodne používa surfaktant, ako je laurylsiran sodný. Laurylsiran sodný je výhodne rozpustený v kvapaline na granulovanie za vlhka. Najvýhodnejšie tvorí laurylsíran sodný od 0,1 % do 5 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť materiálov granulovaných v stupni granulácie za vlhka.
Predkladaný vynález sa týka zlepšených orálnych prostriedkov obsahujúcich efavirenz, ktoré sú použiteľné na inhibíciu vírusu ľudskej imunodefíciencie (HIV), na prevenciu infekcie HIV a na liečbu syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS). Presnejšie sa predkladaný vynález týka lisovaných tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz, ktoré obsahujú jedno alebo viac rozvoľňovadiel, ktoré urýchľujú rýchlosť rozpúšťania efavirenzu v gastrointestinálnom trakte, čo zlepšuje rozsah a rýchlosť absorpcie efavirenzu v tele. Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prípravy takých tabliet alebo kapsúl.
Aktívna zložka prostriedkov podľa predkladaného vynálezu je NNRTI efavirenz, ktorý je prítomný v terapeuticky účinnom množstve. Spôsoby prípravy efavirenzu sú opísané v U.S. patente 5519021. Obsah U.S. patentu 5519021 je tu uvedený ako odkaz vo svojej úplnosti. Efavirenz je (s) 6-chlór-4-(cyklopropyletinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluórmety 1)-2H-3,1 -benzoxazin-2-ón.
Okrem aktívnej zložky obsahujú tuhé dávkové formy mnoho ďalších zložiek, ktoré sa označujú ako prísady. Me dzi tieto prísady patria okrem iných riedidlá, spojivá, klzné činidlá, mastivá a rozvoľňovadlá. Riedidlá sa používajú na určenie takého objemu prípravku, aby mala tableta praktickú veľkosť na lisovanie. Príkladmi riedidiel sú laktóza a celulóza. Spojivá sa používajú na dosiahnutie kohezivity materiálu vo forme prášku, ktorá umožní to, že tableta zostane po stlačení intaktná, a umožni aj dosiahnutie vhodnej tekutosti prášku. Príkladmi obvyklých spojív sú laktóza, škrob a rôzne cukry. Klzné činidlá majú niekoľko funkcií, vrátane prevencie adhézie tabliet na lisovací prístroj a zlepšenie toku granúl pred stlačením alebo obalením do kapsuly. Klzné činidlá sú vo väčšine prípadov hydrofóbne materiály. Nadmerné použitie klzných činidiel môže viesť k vzniku prostriedku so zníženou rozpadavosťou a/alebo spomaleným rozpúšťaním aktívnej zložky. Mastivá sú činidlá zlepšujúce tekutosť granulovaného materiálu. Príkladmi mastív sú mastenec a koloidný oxid kremičitý. Rozvoľňovadlá sú substancie alebo zmesi substancií pridávané do prostriedkov na uľahčenie rozrušenia alebo rozpadu tuhej dávkovej formy po podaní. Medzi materiály, ktoré pôsobia ako rozvoľňovadlá, patria škroby, arabská guma, celulózy, algináty, hlinky a zosieťované polyméry. Skupina rozvoľňovadiel označovaná ako „superrozvoľňovadlá“ sa obvykle používa v tuhých dávkových formách v nízkych koncentráciách, obvykle od 1 do 10 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť dávkovej jednotky. Príklady takých super rozvoľňovadiel sú kroskarmelóza, krospovidón a škrobový glykolát sodný, ktoré reprezentujú príklady zosieťavanej celulózy, zosieťovaného polyméru a zosieťovaného škrobu v príslušnom poradí. Škrobový glykolát sodný napučiava na 7- až 12-násobný objem v priebehu menej ako 30 sekúnd, čo umožní rozpad granúl, ktoré ho obsahujú. Granulácia je technika miešania, ktorou sa celková veľkostí častíc v prostriedku zvýši prostredníctvom permanentnej agregácie menších častíc. Granulácia za vlhka označuje granuláciu, ktorá sa uskutočňuje za zvlhčovania menších častíc, ktoré sa v dôsledku toho lepia na seba. Novo vzniknuté väčšie častice zostávajú intaktné po sušení.
V granulách za sucha sa väčšie častice tvoria v dôsledku stlačenia suchých zložiek, po ktorom nasleduje mletie tohto stlačeného materiálu na častice s vyhovujúcou veľkosťou.
Jedným uskutočnením predkladaného vynálezu je prostriedok a spôsob výroby tabliet alebo kapsúl pomocou stupňa granulovania za vlhka za vysokého strihu, pri ktorom sa používa veľmi vysoká koncentrácia superrozvoľňovadla, ako je škrobový glykolát sodný, po ktorom nasleduje stupeň miešania za sucha, pri ktorom sa zapracováva do prostriedku ďalšie množstvo superrozvoľňovadlá. V predkladanom vynáleze je množstvo superrozvoľňovadlá v stupni granulovania za vlhka výhodne v rozmedzí od 20 % do 75 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť materiálov použitých v stupni granulovania za vlhka. Lepšie tvorí supcrrozvoľňovadlo od 20 % do 55 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť materiálov použitých v stupni granulovania za vlhka. Obyčajne sa inhibitor HIV reverznej transkriptázy použitý v stupni granulovania za vlhka používa v množstve od 25 % do 80 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť všetkých zložiek použitých v stupni granulovania za vlhka. Lepšie sa aktívna zložka používa v množstve od 45 % do 80 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť všetkých zložiek použitých v stupni granulovania za vlhka.
V stupni granulovania za vlhka sa používa aj surfaktant, napríklad laurylsíran sodný, alebo iný materiál zlepšujúci zmáčavosť liečiva. Výhodne tvorí zložka surfaktantu od 0,1 % do 5 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosti všetkých zložiek v prostriedku. Po stupni granulova nia za vlhka sa materiál suší, rozomieľa a mieša za sucha s ostatnými zložkami, ako sú spojivá, mastivá, rozvoľňovadla a klzné činidlá. Materiál získaný v stupni miešania za sucha sa potom plní do želatínových kapsúl alebo sa lisuje na tablety. Želatínové kapsuly môžu obsahovať aktívnu zložku a nosiče vo forme práškov, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearan horečnatý, kyselina stearová a podobne. Podobné riedidlá sa môžu použiť na výrobu lisovaných tabliet. Kapsuly aj tablety sa môžu vyrobiť ako prostriedky so spomaleným uvoľňovaním, ktoré umožnia kontinuálne uvoľňovanie aktívnej zložky počas niekoľkých hodín. Lisované tablety sa môžu obaliť cukrom alebo filmom na zakrytie nepríjemnej chuti a na chránenie tabliet pred atmosférou alebo sa môžu obaliť enterálnym obalom umožňujúcim selektívny rozpad v gastrointestinálnom trakte. Technológie výroby tuhých dávkových foriem, ako sú kapsuly a lisované tablety, ktoré využívajú bežné farmaceutické vybavenie, sú podrobne opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso, R., Gennaro ed., kapitola 89,18. vydanie, 1990).
V jednom aspekte predkladaného vynálezu sa zistilo, že škrobový glykolát sodný pôsobí ako vysoko napúčavý nosič, na ktorý efavirenz adheruje v priebehu stupňa granulovania za vlhka spôsobu výroby tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz. Granulovanie označuje techniku spracovania, pri ktorej sa celková veľkosti častíc v prostriedku zvyšuje v dôsledku permanentnej agregácie menších častíc. Granulovanie za vlhka označuje granulovanie, ktoré je sprevádzané navlhčovaním menších častíc, takže sa lepí jedna na druhú. Novo vzniknuté väčšie častice zostávajú intaktné po sušení. V stupni miešania za sucha spôsobu výroby tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz sa ku granulám pridá ďalší materiál, ktorý zlepšuje charakteristiky, ako je tekutosť a mastivosť. Granuly sú rovnomerne rozprestreté v zmesi.
Adherencia efavirenzových častíc na hydratované rozvoľňovadlo (škrobový glykolát sodný) sa dosahuje dôkladným zmiešaním v stupni granulovania za vlhka. V jednom uskutočnení predkladaného vynálezu je množstvo škrobového glykolátu sodného použité v stupni granulovania za vlhka významne väčšie ako obvykle používané množstvo. V predkladanom vynáleze sa pri granulovaní za vlhka výhodne použije od 20 % do 75 % hmotnostných škrobového glykolátu škrobu sodného vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť všetkých zložiek v stupni granulovania za vlhka, oproti 1 až 10 %, ktoré sa obvykle používajú v stupni granulovania za vlhka (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller, ed., 2. vydanie, 1994; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman and Joseph L. Kanig, ed., 3. vydanie, 1986; Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Devolopment and Industrial Pharmacy 14 (1), 29-41, 1988). V priebehu granulovania za vlhka sa efavirenzové častice naviažu na častice škrobového glykolátu sodného. Keď sa tieto granuly vystavia pôsobeniu kvapaliny v gastrointestinálnom trakte po rozpade tuhej dávkovej formy, tak škrobový glykolát sodný rýchlo napučiava a umožňuje kontakt naviazaných efavirenzových častíc s kvapalinou, čo spôsobí rýchle rozpúšťanie efavirenzu.
Predkladaný vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy vo forme kapsúl alebo lisovaných tabliet, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo efavirenzu a jedno alebo viac rozvoľňovadiel v množstve väčšom ako 10 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť kapsuly alebo celkovú hmotnosť tablety.
Rozvoľňovadlo použité v predkladanom vynálezu je výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej modifikované škroby, kroskarmelózu sodnú, karboxymetylcelulózu vápenatú a krospovidón.
Výhodným rozvoľňovadlom v predkladanom vynáleze je modifikovaný škrob.
Výhodnejším rozvoľňovadlom v predkladanom vynáleze je modifikovaný škrob, škrobový glykolát sodný.
V predkladanom vynáleze obsahujú kapsuly efavirenz výhodne v množstve 5 až 1000 mg alebo 5 až 500 mg, alebo 500 až 1000 mg, alebo 25 až 350 mg, alebo 50 až 200 mg na kapsulu.
Lisovaná tableta podľa predkladaného vynálezu obsahuje efavirenz v množstve od 5 do 800 mg na tabletu.
Predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú dávkovú formu obsahujúcu:
a) terapeuticky účinné množstvo efavirenzu;
b) surfaktant;
c) rozvoľňovadlo;
d) spojivo;
e) riedidlo;
f) klzné činidlo;
g) mastivo;
h) voliteľne ďalšie farmaceutický prijateľné prísady; kde rozvoľňovadlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej modifikované škroby, kroskarmelózu sodnú, karboxymetylcelulózu vápenatú a krospovidón a používa sa v množstve väčšom ako 10 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť kapsuly alebo lisovanej tablety.
V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob výroby tuhej dávkovej formy tvorený nasledujúcimi stupňami:
a) granulovanie efavirenzu a intragranulámeho škrobového glykolátu sodného za vlhka v granulačnom prístroji s vysokými strižnými silami s použitím vodného roztoku laurylsíranu sodného;
b) sušenie materiálu získaného v stupni (a);
c) mletie materiálu získaného v stupni (b);
d) miešanie materiálu získaného v stupni (c) za sucha s extragranulámym škrobovým glykolátom sodným a ďalšími farmaceutický prijateľnými prísadami; a
e) plnenie materiálu získaného v stupni (d) do kapsúl alebo jeho lisovanie do tabliet.
Termíny a výrazy použité v predkladanom vynáleze majú nasledujúce významy.
„Škrobový glykolát sodný“ označuje karboxymetylškrob sodný.
„Efavirenz“ označuje farmakologicky aktívnu zložku, ktorou je (S) 6-chlór-4-(cyklopropyletinyl)-l,4-dihydro-4-(trifluórmetyl)-2H-3,l-benzooxazin-2-ón. Spôsob syntézy tejto zlúčeniny je opísaný v U.S. patente č. 5519021, ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Termín „terapeuticky aktívne množstvo“ označuje množstvo zlúčeniny dostatočné na dosiahnutie požadovaného farmakologického účinku.
Termín „modifikovaný škrob“, ako sa tu používa, označuje akýkoľvek z niekoľkých polymérov rozpustných vo vode odvodených od škrobu (kukuričného, zemiakového, tapiokového) acetyláciou, chlorináciou, kyslou hydrolýzou alebo pôsobením enzýmov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich uskutočneniach vynálezu sa uvedené množstvá aktívnej zložky a ďalších zložiek kombinujú po užitím bežných farmaceutických technik. Získané materiály sa použijú na plnenie do želatínových kapsúl alebo na lisovanie tabliet, kombinujú použitím bežných farmaceutických techník.
Príklad 1: 100 mg kapsula pripravená granulovaním za vlhka
Spôsob výroby: Efavirenz a intragranulámy škrobový glykolát sodný sa zmiešajú a potom sa granulujú za vlhka po pridaní vodného roztoku laurylsíranu sodného. Táto vlhká hmota sa potom suší vo fluidnej vrstve, lieskovej sušiarni alebo v inej vhodnej sušičke. Suché granuly sa môžu potom rozomlieť na dosiahnutie vhodnej distribúcie veľkosti častíc a potom sa zmiešajú s ďalšími vhodnými zložkami. Táto zmes sa potom plní do dvojdielnych kapsúl z tuhej želatíny.
| Zložka | Množstvo na kapsulu % | ||
| Efavirenz | íoo mg | 39, 06 | |
| laurylsíran sodný | 5 mg | 1,95 | |
| Laktóza, hydratovaná | 57 mg | 22,26 | |
| Stearan horečnatý | 4 mg | 1,56 | |
| Škrobový glykolát sodný | (in trag ranulámy) | 80 mg | 31,25 |
| Škrobový glykolát sodný | (extragranulárny) | 10 mg | 3, M |
| Celková hmotnosť kapsuly | 256 mg |
Príklad 2: 100 mg kapsula pripravená granulovaním za vlhka
Príklad 3: 300 mg tableta pripravená granulovaním za vlhka
Spôsob výroby: Efavirenz a intragranulámy škrobový glykolát sodný sa granulujú za vlhka použitím vodného roztoku laurylsíranu sodného. Táto vlhká hmota sa potom suší vo fluidnej vrstve, lieskovej sušiarni alebo v inej vhodnej sušičke. Suché granuly sa môžu potom rozomlieť na dosiahnutie vhodnej distribúcie veľkosti častíc a potom sa zmes zmieša s ďalšími zložkami. Táto zmes sa potom plní do dvojdielnych kapsúl z tuhej želatíny.
| Zložka | Množstvo na kapsulu á | ||
| Efavirenz | 100 mg | 21,93 | |
| Laurylslran Bodný | 5 mg | 1,10 | |
| Škrobový glykolát sodný | (intragranulámy) | 50 mg | 10, 96 |
| Škrobový glykolát sodný | (extragranulárny} | 10 mg | 2,19 |
| Laktóza, hydratovaná | 277 mg | 60,75 | |
| Mastenec | B mg | 1,75 | |
| Koloidný oxid kremičitý | 4 mg | 3,88 | |
| Kyselina stearovä | 2 mg | 3, 44 | |
| Celková hmotnosť kapsuly | 456 mg |
Spôsob výroby: Efavirenz, škrobový glykolát sodný a mikrokryštalická celulóza sa granulujú za vlhka použitím vodného roztoku laurylsíranu sodného. Táto vlhká hmota sa potom suší vo fluidnej vrstve, lieskovej sušiarni alebo v inej vhodnej sušičke. Suché granuly sa môžu potom rozomlieť na dosiahnutie vhodnej distribúcie veľkosti častíc. Táto zmes sa lisuje na tablety. Tieto tablety sa môžu obaliť, ak je to vhodné.
| Zložka | Množstvo r.a tabletu | % |
| Efavirenz | 300 mg | 50,00 |
| Laurylsíran sodný | 12 mg | 2,00 |
| Mikrokryštalická celulóza | 120 mg | 20,00 |
| škrobový glykolát sodný | 120 mg | 20,00 |
| Laktóza, hydratovaná | 42 mg | 7,00 |
| Stearan horečnatý | 6 tng | 1,00 |
| Celková hmotnosť tablety | 600 mg |
Na vzorkách kapsúl alebo tabliet odobratých v priebehu spôsobov výroby uvedených skôr sa uskutočnili testy. Analýza kapsúl a tabliet sa uskutočnila použitím postupov uvedených v USP. Test rozpúšťania sa uskutočnil použitím USP methodologie pomocou prístroja 2 (lopatky, otáčky 50 za min., 900 ml 1 % roztoku laurylsíranu sodného v destilovanej vode pri 37 °C).
Tabuľka 1: Test rozpúšťania kapsúl - kapsuly z príkladu 1:
| Čas (minúty) | % rozpustenia |
| 10 | 82,9 |
| 15 | 94,6 |
| 30 | 98,5 |
| 45 | 99,3 |
| 60 | 99,6 |
Tabuľka 2: Test rozpúšťania tabliet 1 - tableta z príkladu 3:
| Čas (minúty) | % rozpustenia |
| 10 | 78,0 |
| 15 | 91,5 |
| 30 | 100,0 |
| 45 | 102,1 |
| 60 | 102,9 |
Uskutočnili sa testy na určenie homogenity obsahu vzoriek kapsúl a tabliet odobratých v priebehu spôsobov výroby opísaných skôr. Kapsuly a tablety sa testovali na homogenitu obsahu použitím postupov uvedených v USP. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3. „RSD“ označuje relatívnu štandardnú odchýlku a je vypočítaná postupom uvedeným v USP.
Tabuľka 3: Test na homogenitu obsahu
Kapsuly z príkladu 1: homogenita obsahu 100,2 ±1,7% (priemer ± RSD) Tablety z príkladu 3:
homogenita obsahu 104,3 ±0,7 % (priemer ± RSD)
Claims (13)
1. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo efavirenzu a viac ako 10 % hmotnostných rozvoľňovadla vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť farmaceutického prostriedku.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým, že rozvoľňovadlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej modifikované škroby, kroskarmelózu sodnú, karboxymetyl celulózu vápenatú a krospovidón.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že rozvoľňovadlo je vybrané z jedného alebo viacerých modifikovaných škrobov.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyzná í u j ú c i sa tým, že modifikovaným škrobom je škrobový glykolát sodný.
5. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že efavirenz je prítomný v kapsule v množstve od 5 do 1000 mg.
6. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že efavirenz je prítomný v kapsule v množstve od 5 do 500 mg.
7. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že efavirenz je prítomný v kapsule v množstve od 25 do 350 mg.
8. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že efavirenz je prítomný v kapsule v množstve od 50 do 200 mg.
9. Farmaceutický prostriedok vo forme lisovanej tablety podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že efavirenz je prítomný v lisovanej tablete v množstve od 5 do 800 mg.
10. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje
a) terapeuticky účinné množstvo efavirenzu;
b) surfaktant;
c) rozvoľňovadlo;
d) spojivo;
e) riedidlo;
f) klzné činidlo;
g) mastivo;
h) voliteľne ďalšie farmaceutický prijateľné prísady;
kde rozvoľňovadlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej modifikované škroby, kroskarmelózu sodnú, karboxymetylcelulózu vápenatú a krospovidón a je použité v množstve väčšom ako 10 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť kapsuly alebo lisovanej tablety.
11. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo efavirenzu a viac ako 10 % hmotnostných škrobového glykolátu sodného vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť kapsuly alebo lisovanej tablety, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
a) granulovanie efavirenzu a škrobového glykolátu sodného za vlhka v granulačnom prístroji s vysokými strižnými silami s použitím vodného roztoku laurylsíranu sodného;
b) sušenie materiálu získaného v stupni (a);
c) mletie materiálu získaného v stupni (b);
d) miešanie materiálu získaného v stupni (c) za sucha s škrobovým glykolátom sodným a ďalšími farmaceutický prijateľnými prísadami; a
e) plnenie materiálu získaného v stupni (d) do kapsúl alebo jeho lisovanie do tabliet.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že: (i) v stupni (a) sa použije škrobový glykolát sodný v množstve od 20 % do 75 % hmotnostných vzhľadom na suché hmotnosti všetkých zložiek v stupni granulovania za vlhka; a (ii) v stupni (d) sa použije škrobový glykolát sodný v množstvo od 1 % do 10 % hmotnostných vzhľadom na suché hmotnosti všetkých zložiek v stupni miešania za sucha.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že: (i) v stupni (a) sa použije škrobový glykolát sodný v množstve od 20 % do 55 % hmotnostných vzhľadom na suché hmotnosti všetkých zložiek v stupni granulovania za vlhka; a (ii) v stupni (d) sa použije škrobový glykolát sodný v množstvo od 2 % do 4 % hmotnostných vzhľadom na suché hmotnosti všetkých zložiek v stupni miešania za sucha.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8092598P | 1998-04-07 | 1998-04-07 | |
| PCT/US1999/007228 WO1999051239A1 (en) | 1998-04-07 | 1999-04-01 | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14612000A3 SK14612000A3 (sk) | 2001-07-10 |
| SK284655B6 true SK284655B6 (sk) | 2005-08-04 |
Family
ID=22160544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1461-2000A SK284655B6 (sk) | 1998-04-07 | 1999-04-01 | Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúci efavirenz a spôsob jeho výroby |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6238695B1 (sk) |
| EP (1) | EP1067936B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002510634A (sk) |
| KR (1) | KR100634253B1 (sk) |
| CN (1) | CN1146419C (sk) |
| AR (1) | AR019031A1 (sk) |
| AT (1) | ATE223719T1 (sk) |
| AU (1) | AU756422B2 (sk) |
| BR (1) | BR9908810A (sk) |
| CA (1) | CA2321523C (sk) |
| CZ (1) | CZ300850B6 (sk) |
| DE (1) | DE69902893T2 (sk) |
| DK (1) | DK1067936T3 (sk) |
| EA (1) | EA003217B1 (sk) |
| EE (1) | EE04391B1 (sk) |
| ES (1) | ES2181417T3 (sk) |
| HU (1) | HU228498B1 (sk) |
| IL (1) | IL138078A (sk) |
| NO (1) | NO325824B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ507566A (sk) |
| PL (1) | PL194309B1 (sk) |
| PT (1) | PT1067936E (sk) |
| SK (1) | SK284655B6 (sk) |
| TW (1) | TW576741B (sk) |
| UA (1) | UA72207C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999051239A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200004313B (sk) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| CA2328703C (en) * | 1998-06-11 | 2007-10-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
| US20050069596A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-31 | Gow Robert T. | Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds |
| US7291352B2 (en) | 2001-10-03 | 2007-11-06 | Herbalscience Llc | Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine |
| US20050053678A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-10 | Gow Robert T. | Methods and compositions for betel nut chewing gum |
| US7037524B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-05-02 | Herbalscience, Llc | Oral delivery of a botanical |
| WO2003045327A2 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics |
| FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050037025A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-02-17 | Gow Robert T. | Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine |
| EP3025718A1 (en) | 2003-01-14 | 2016-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| WO2006020962A2 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Gallipot, Inc. | Palatable suspending vehicle for pharmaceutical ingredients |
| US20060099253A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Wyeth | Antibiotic product formulation |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| CN101272848B (zh) * | 2005-07-28 | 2013-03-13 | Isp投资有限公司 | 改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法，以及由此生产的产品 |
| WO2007013047A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
| RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
| US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| US20080069876A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Moore Ryan G | Method for preparing solid dosage forms that form a paste, cream or gel when diluted for final use |
| WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
| US8613946B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-12-24 | Isp Investment Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
| WO2008092046A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
| EP2125938A2 (en) * | 2007-01-26 | 2009-12-02 | Isp Investments Inc. | Formulation process method to produce spray dried products |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| JP2010536798A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物 |
| WO2010008719A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists |
| WO2010125572A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Hetero Research Foundation | Compressed tablets and capsules containing efavirenz |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| CA2796494A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| US20130115237A1 (en) | 2010-06-09 | 2013-05-09 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment |
| CN102872019A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-16 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂 |
| WO2015059466A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising efavirenz |
| PE20180690A1 (es) | 2015-04-27 | 2018-04-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso |
| WO2017029225A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
| CN114404377B (zh) * | 2022-01-10 | 2023-07-25 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880701098A (ko) | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
| NZ231246A (en) * | 1989-04-28 | 1997-06-24 | Daiichi Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions comprising fluorine containing pyridone-carboxylic acid derivatives |
| DE69220484T2 (de) * | 1992-07-08 | 1998-02-05 | Leiras Oy | Augenarzneimittel enthaltend Timolol Hemihydrat |
| US5665720A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| IT1281502B1 (it) * | 1995-06-13 | 1998-02-18 | Sardinian Antiviral Research C | Impiego di un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa in associazione con inibitori nucleosidici per il trattamento della |
| UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| PE20000559A1 (es) | 1998-05-27 | 2000-07-05 | Merck & Co Inc | Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz |
-
1999
- 1999-01-04 UA UA2000105657A patent/UA72207C2/uk unknown
- 1999-04-01 CN CNB998048011A patent/CN1146419C/zh not_active Ceased
- 1999-04-01 SK SK1461-2000A patent/SK284655B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 EA EA200001030A patent/EA003217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 KR KR1020007011091A patent/KR100634253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 DK DK99916286T patent/DK1067936T3/da active
- 1999-04-01 EP EP99916286A patent/EP1067936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 CZ CZ20003571A patent/CZ300850B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PL PL99343421A patent/PL194309B1/pl unknown
- 1999-04-01 BR BR9908810-0A patent/BR9908810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-01 EE EEP200000589A patent/EE04391B1/xx unknown
- 1999-04-01 CA CA002321523A patent/CA2321523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 IL IL13807899A patent/IL138078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 JP JP2000542010A patent/JP2002510634A/ja active Pending
- 1999-04-01 WO PCT/US1999/007228 patent/WO1999051239A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-01 NZ NZ507566A patent/NZ507566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PT PT99916286T patent/PT1067936E/pt unknown
- 1999-04-01 AU AU34637/99A patent/AU756422B2/en not_active Expired
- 1999-04-01 AT AT99916286T patent/ATE223719T1/de active
- 1999-04-01 ES ES99916286T patent/ES2181417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 DE DE69902893T patent/DE69902893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 HU HU0101517A patent/HU228498B1/hu unknown
- 1999-04-06 US US09/286,902 patent/US6238695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AR ARP990101586A patent/AR019031A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 TW TW088105520A patent/TW576741B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 ZA ZA200004313A patent/ZA200004313B/xx unknown
- 2000-10-06 NO NO20005043A patent/NO325824B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 US US09/824,071 patent/US6555133B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284655B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúci efavirenz a spôsob jeho výroby | |
| EP1275391B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan and a diuretic | |
| JP2720932B2 (ja) | 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤 | |
| EP1035838B1 (en) | Pharmaceutical suspension tablet compositions | |
| US8597666B2 (en) | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby | |
| AU2017244984A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
| EP1266657A1 (en) | Cyclodextrin stabilized pharmaceutical compositions of bupropion hydrochloride | |
| JP2007308480A (ja) | 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤 | |
| CA2563690A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions | |
| EA008585B1 (ru) | Капсулы флуконазола с улучшенным высвобождением | |
| EP1589957A1 (en) | Pharmaceutical compositions and process of production thereof | |
| JPH1121236A (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム固形製剤 | |
| US20050042279A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| RU2682178C2 (ru) | Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления | |
| MXPA00009817A (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
| KR100396443B1 (ko) | 가용화된 펠로디핀 함유 지속성제제의 조성물 및 그의제조방법 | |
| CA2671778A1 (en) | Immediate release dosage form of bosentan and process of manufacturing such | |
| WO2010062996A2 (en) | Ribavirin composition | |
| WO2004024138A1 (ja) | ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤 | |
| NZ561044A (en) | Bi-layered modified release tablets for sustained release of guaifenesin combination drugs | |
| CZ2001227A3 (cs) | Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20190401 |