CZ300850B6

CZ300850B6 - Farmaceutický prostredek ve forme kapsle nebo lisované tablety a zpusob jeho výroby

Info

Publication number: CZ300850B6
Application number: CZ20003571A
Authority: CZ
Inventors: T. Makooi-Morehead@William; D. Buehler@John; R. Landmann@Brian
Original assignee: Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2009-08-26
Also published as: ZA200004313B; TW576741B; US6555133B2; EE04391B1; AU756422B2; PL194309B1; NO20005043D0; PL343421A1; CN1146419C; JP2002510634A; CN1296412A; NO325824B1; UA72207C2; NZ507566A; EA200001030A1; EE200000589A; BR9908810A; KR20010042473A; AR019031A1; HUP0101517A3

Abstract

Farmaceutický prostredek ve forme kapsle nebo lisované tablety, který obsahuje terapeuticky úcinné množství efavirenzu a více než 10 % hmotnostních cinidla podporujícího rozpadavost, vzhledem k celkové suché hmotnosti farmaceutického prostredku. Cinidla podporující rozpadavost zvyšují rychlost rozpouštení efavirenzu v gastrointestinálním traktu a tak zlepšují rychlost a rozsah absorpce efavirenzu v tele. Tento orální prostredek je vhodný pro inhibici viru HIV, prevenci nebo lécbu infekce HIV a pro lécbu AIDS. Zpusob výroby tohoto farmaceutického prostredku, který zahrnuje tyto stupne: (a) granuluje se efavirenz a sodná sul glykolátu škrobu granulacním postupem provádeným za vlhka za použití vodného roztoku laurylsíranu sodného; (b) materiál získaný ve stupni (a) se suší; (c) materiál získaný ve stupni (b) se mele; (d) materiál získaný ve stupni (c) se mísí za sucha se sodnou solí glykolátu škrobu a dalšími farmaceuticky prijatelnými prísadami; a (e) materiál získaný ve stupni (d) se plní do kapslí nebo lisuje do tablet.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká zlepšených orálních prostředku obsahujících efavirenz, které jsou použitelné pro inhibicí viru lidské imunodeficience (HIV), pro prevenci infekce HIV a pro léčbu syndromu získané imunodeficience (AIDS). Přesněji se předkládaný vynález týká lisovaných tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz, které obsahují jedno nebo více činidel podporujících io rozpadavost, která zvětšují rychlost rozpouštění efavírenzu v gastrointestinálním traktu, což zlepšuje rozsah a rychlost absorpce efavirenzu v těle. Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy takových tablet nebo kapslí.

Dosavadní stav techniky

Při titraci dávky u pacienta je cílem dosažení a udrženi takových koncentrací aktivního činidla v krvi, které jsou vyšší než minimální účinné koncentrace nutné pro odpověď, ale které jsou nižší než minimální toxické koncentrace. Absorpce léku z orální dávkové formy jako je tableta nebo kapsle může být ovlivněna vlastnostmi prostředku a způsobem jeho výroby. To platí zejména tehdy, když má lék špatnou rozpustnost ve vodě, má hydrofobni charakter a/nebo je podáván ve vysokých terapeutických dávkách. V takových případech je může být rozpouštění léku z dávkové formy v gastrointestinálním traktu limitujícím faktorem, který určuje rychlost a rozsah absorpce léku v těle. Změny ve složení a/nebo změny způsobu výroby dávkové formy mohou ovlivňovat rychlost rozpouštění.

Předkládaný vynález se týká objevu nového způsobu přípravy léků. Uvolňování léku z pevné dávkové formy může být zvýšeno přidáním materiálů označovaných jako činidla podporující rozpadavost. Činidla podporující rozpadavost jsou substance nebo směsi substancí přidávané do léků, které usnadňují rozrušení nebo rozpad obsahu tablety nebo kapsle na malé částice, které se rozpouští rychleji než za nepřítomnosti činidel podporujících rozpadavost (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller, eds., 2. vydání, 1994; The Theory and practice of lndustrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lteberman and Joseph L. Kaníg, vyd., 3. vydání, 1986; Disintigrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and

Larry L. Augsburger, Drug Devolopment and lndustrial Pharmacy 14(1): 29-41, 1988). Mezi materiály, které působí jako činidla podporující rozpadavost, patří škroby, klovatiny, celulosy, alginaty, hlinky a zesítěné polymery. Skupina činidel podporujících rozpadavost označovaná jako „super-činidla podporující rozpadavost⁴ je obvykle používána v pevných dávkových formách v nízkých koncentracích, obvykle od 1 do 10% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti dáv40 kove jednotky. Jako příklady takových super-Činidel podporujících rozpadavost je možno uvést zesítěnou celulosu, zesítěné polymery a zesítěný škrob, jako jsou kroskarmelosa, krospovidon a sodná sůl glykolátu škrobu. EP 0 301 006 popisuje použití super-ěinidel podporujících rozpadavost pro zvýšení rozpouštění tablet a kapslí obsahujících methylprednisolon, glukokortikoidní steroid.

Je žádoucí vývoj prostředků ve formě tablet nebo kapslí, které se rychle rozpadají a snadno uvolňují farmaceutické Činidlo. Toto je zejména významné tehdy, je-li farmaceutické činidlo vysoce nerozpustné a/nebo musí-li být podáváno v dávkových formách obsahujících velké množství činidla.

Předkládaný vynález se týká nových orálních dávkových forem obsahujících lék proti HIV, efavirenz, které zvyšují rychlost rozpouštění efavirenzu v gastrointestinálním traktu a tak zlepšují rychlost a rozsah jeho absorpce do těla a tím i jeho terapeutický účinek.

VZi JUHO3U DO

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká zlepšené pevné dávkové formy obsahující nenukleosidový inhibitor HIV reversní transkriptasy (NNRTI) efavirenz, která se rychle rozpouští a rozpadá, což zlepšuje terapeutické charakteristiky prostředku. Předkládaný vynález také poskytuje způsoby pro výrobu kapsli a tablet, které umožňují významné zvýšení množství efavirenzu v jedné kapsli nebo tabletě.

Předkládaný vynález se týká zlepšených orálních prostředků obsahujících efavirenz, které jsou použitelné pro inhibici viru lidské imunodeficience (HIV), pro prevenci infekce HIV a pro léčbu syndromu získané imunodeficience (AIDS). Přesněji se předkládaný vynález týká lisovaných tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz, které obsahují jedno nebo více činidel podporujících rozpadavost, která zrychlují rychlost rozpouštění efavirenzu v gastrointestinálním traktu, což zlepšuje rozsah a rychlost absorpce efavirenzu v těle. Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy takových tablet nebo kapslí.

Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje terapeuticky účinné množství efavirenzu a více než 10 % hmotnostních Činidla podporujícího rozpadavost, vzhledem k celkové suché hmotnosti far2o maceutického prostředku.

Kromě tohoto základního provedení zahrnuje vynález i řadu výhodných provedení, zejména pak následující provedení:

- činidlo podporující rozpadavost je vybráno ze skupiny zahrnující modifikované škroby, s výhodou sodnou sůl glykolátu škrobu, kroskarmelosu sodnou, karboxymethylcelulosu vápenatou a krospovidon;

- farmaceutický prostředek je připraven za použití stupně granulování za vlhka, ve kterém se použije efavirenz a jeden nebo více modifikovaných škrobů, kdy modifikovaný škrob se použije ve stupni granulování za vlhka v množství od 10% do 75 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti složek ve stupni granulování za vlhka;

- modifikovaný škrob se použije ve stupni granulování za vlhka v množství od 20 % do 55 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti složek ve stupni granulování za vlhka;

- efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od 5 do 1000 mg, s výhodou od 5 do 500 mg, zejména od 500 do 1000 mg, zvláště pak od 25 do 350 mg a nej35 výhodněji od 50 do 200 mg;

- stupeň granulování za vlhka je proveden za přítomnosti surfaktantu, jako laurylsíranu sodného, který je s výhodou přítomen v množství od 0,1% do 5% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti složek ve stupni granulování za vlhka a je výhodně rozpuštěn v kapalině pro granulování za vlhka;

- farmaceutický prostředek, který obsahuje:

(a) terapeuticky účinné množství efavirenzu;

(b) surfaktant;

(c) činidlo podporující rozpadavost;

(d) pojivo;

(e) ředidlo;

(f) kluzné činidlo;

(g) mazivo;

(h) volitelně další farmaceuticky přijatelné přísady;

kde činidlo podporující rozpadavost je vybráno ze skupiny zahrnující modifikované škroby, kroskarmelosu sodnou, karboxymethylcelulosu vápenatou a krospovidon a je použito v množství

-2vyšším než 10 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti kapsle nebo lisované tablety.

Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě kapsle nebo lisované tablety obsahujícího terapeuticky účinné množství efavírenzu a více než 10% hmotnostních sodné soli glykolátu škrobu, vzhledem k celkové suché hmotnosti farmaceutické dávkové formy podle základního nebo některého z výhodných provedení uvedených výše, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje tyto stupně:

(a) granuluje se efavirenz a sodná sůl glykolátu škrobu granulačním postupem prováděným za io vlhka za použití vodného roztoku laurylsíranu sodného a za podmínek vysokého střihu;

(b) materiál získaný ve stupni (a) se suší;

(c) materiál získaný ve stupni (b) se mele;

(d) materiál získaný ve stupni (c) se mísí za sucha se sodnou solí glykolátu škrobu a dalšími farmaceuticky přijatelnými přísadami; a i s (e) materiál získaný ve stupni (d) se plní do kapslí nebo lisuje do tablet.

Jako výhodná provedení tohoto způsobu je možno uvést zejména tato provedení:

(i) sodná sůl glykolátu Škrobu je ve stupni (a) přítomna v množství od 20 % do 75 % hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni granulování za vlhka; a (ii) sodná sůl glykolátu škrobu je ve stupni (d) přítomna v množství od 1 % do 10% hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni míšení za sucha;

(i) sodná sůl glykolátu škrobu je ve stupni (a) přítomna v množství od 20 % do 55 % hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni granulování za vlhka; a (ii) sodná sůl glykolátu škrobu je ve stupni (d) přítomna v množství od 2 % do 4 % hmotnost25 nich vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni míšení za sucha.

Aktivní složka prostředků podle předkládaného vynálezu je NNRTI efavirenz, který je přítomen v terapeuticky účinném množství. Způsoby přípravy efavírenzu jsou popsány v US patentu 5 519 021. Obsah US patentu 5 519 021 je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti. Efavirenz je (s) 6-chlor-4-(cyklopropy lethyny lý-1,4-dihydro-4-(trifluonnethy l)-2 H-3,1 -benzoxazin-2-on.

Kromě aktivní složky obsahují pevné dávkové formy mnoho dalších složek, které jsou označovány jako přísady. Mezi tyto přísady patří, mimo jiné, ředidla, pojivá, kluzná činidla, maziva a činidla podporující rozpadavost. Ředidla jsou používána pro určení takového objemu přípravku, aby měla tableta praktickou velikost pro lisování. Příklady ředidel jsou laktosa a celulosa. Pojivá jsou používána pro dosažení kohesivity materiálu ve formě prášku, která umožní to, že tableta zůstane po stlačení intaktní, stejně jako umožní dosažení vhodné tekutosti prášku. Příklady obvyklý pojiv jsou laktosa, škrob a různé cukry. Kluzná činidla mají několik funkcí, včetně prevence adhese tablet na lisovací přístroj a zlepšení toku granulí před stlačením nebo obalením do kapsle. Kluzná činidla jsou ve většině případů hydrofobní materiály. Nadměrné použití kluzných činidel může vést ke vzniku prostředku se sníženou rozpadavostí a/nebo zpomaleným rozpouštěním aktivní složky. Maziva jsou činidla zlepšující tekutost granulovaného materiálu. Příklady maziv jsou talek a koloidní oxid křemičitý. Činidla podporující rozpadavost jsou substance nebo směsi substancí přidávané do prostředků pro usnadnění rozrušení nebo rozpadu pevné dávkové formy po podání. Mezi materiály, které působí jako činidla podporující rozpadavost, patří škroby, klovatiny, celulosy, alginaty, hlinky a zesítěné polymery. Skupina činidel podporujících rozpadavost označovaná jako „super-činidla podporující rozpadavost“ je obvykle používána v pevných dávkových formách v nízkých koncentracích, obvykle od 1 do 10 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti dávkové jednotky. Příklady takových super-činidel podporujících rozpada50 vost jsou kroskarmelosa, krospovidon a sodná sůl glykolátu škrobu, které representují příklady zesítěné celulosy, zesítěného polymeru a zesítěného škrobu, v příslušném pořadí. Sodná sůl glykolátu škrobu bobtná na 7- až 12-násobný objem během méně než 30 sekund, což umožní rozpad granulí, které jej obsahují. Granulace je technika míšení, kterou je celková velikost částic

-3JUUO3V DO v prostředku zvýšena prostřednictvím permanentní agregace menších částic. Granulace za vlhka označuje granulaci, která je provedena za zvlhčování menších částic, které s v důsledku toho lepí na sebe. Nově vzniklé větší částice zůstávají intaktní po sušení. V granulaci za sucha jsou větší částice tvořeny v důsledku stlačení suchých složek, po kterém následuje mletí tohoto stlačeného materiálu na částice vyhovující velikosti.

Jedním provedením předkládaného vynálezu je prostředek a způsob výroby tablet nebo kapslí pomocí stupně granulování za vlhka za vysokého střihu, při kterém je použito velmi vysoké koncentrace super-činidla podporujícího rozpadavost, jako je sodná sůl glykolátu škrobu, po kterém io následuje stupeň míšení za sucha, při kterém se zapracovává do prostředku další množství superčinidla podporujícího rozpadavost. V předkládaném vynálezu je množství super-činidla podporujícího rozpadavost ve stupni granulování za vlhka výhodně v rozmezí od přibližně 20% do přibližně 75 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti materiálu použitých ve stupni granulování za vlhka. Lépe tvoří super-činidlo podporující rozpadavost od přibližně 20 % do přibližně 55 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti materiálů použitých ve stupni granulování za vlhka. Obyčejně je inhibitor HIV reversní transkriptasy ve stupni granulování za vlhka použit v množství od přibližné 25 % do přibližně 80 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti všech složek použitých ve stupni granulování za vlhka. Lépe je aktivní složka použita v množství od přibližně 45 % do přibližně 80 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti všech složek použitých ve stupni granulování za vlhka. Ve stupni granulování za vlhka je také použit surfaktant, například laurylsíran sodný, nebo jiný materiál zlepšující smáčivost léčiva. Výhodně tvoří složka surfaktantu od přibližně 0,1 % do přibližně 5 % hmotnosti vzhledem k celkové hmotnost všech složek v prostředku. Po stupni granulování za vlhka je materiál sušen, rozemlet a míšen za sucha s ostatními složkami, jako jsou pojivá, maziva, činidla podporující rozpadavost a kluzná činidla. Materiál získaný ve stupni míšení za sucha se potom plní do želatinových kapslí nebo se lisuje na tablety. Želatinové kapsle mohou obsahovat aktivní složku a nosiče ve formě prášků, jako je laktosa, škrob, deriváty celulosy, stearan hořečnatý, kyselina stearová a podobně, podobná ředidla mohou být použita pro výrobu lisovaných tablet. Jak kapsle, tak tablety mohou být vyrobeny jako prostředky se zpomaleným uvolňováním, které umožní kontinuální uvolňování aktivní složky po dobu několika hodin. Lisované tablety mohou být potaženy cukrem nebo filmem pro zakrytí nepříjemné chuti a pro chránění tablet před atmosférou, nebo mohou být potažené enterálním potahem umožňujícím selektivní rozpad v gastrointestinálnim traktu. Technologie pro výrobu pevných dávkových forem, jako jsou kapsle a lisované tablety, které využívají běžné farmaceutické vybavení, jsou podrobně popsány v Remingtonů

Pharmaceutical Sciences (Alfonso, R., Gennaro ed., kapitola 89,18. vydání, 1990).

V jednom aspektu předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že sodná sůl glykolátu škrobu působí jako vysoce bobtnateiný nosič, na který efavirenz adheruje během stupně granulování za vlhka způsobu výroby tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz. Granulování označuje techniku zpra40 cování, při které se celková velikost částic v prostředku zvyšuje v důsledku permanentní agregace menších částic. Granulování za vlhka označuje granulování, které je doprovázeno navlhčováním menších částic, takže se lepí jedna na druhou. Nově vzniklé větší částice zůstávají intaktní po sušení. Ve stupni míšení za sucha způsobu výroby tablet nebo kapslí obsahujících efavirenz se ke granulím přidá další materiál, který zlepšuje charakteristiky jako je tekutost a mazivost. Granule jsou rovnoměrně rozprostřeny ve směsi.

Adherence efavirenzových částic na hydratované činidlo podporující rozpadavost (sodnou sůl glykolátu škrobu) je dosaženo důkladným smísením ve stupni granulování za vlhka. V jednom provedení předkládaného vynálezu je množství sodné solí glykolátu škrobu použité ve stupni gra50 nulování za vlhka významně vyšší než obvykle používané množství. V předkládaném vynálezu se při granulování za vlhka výhodně použije od přibližně 20 % do přibližně 75 % hmotnostních sodné soli glykolátu škrobu vzhledem k celkové suché hmotnosti všech složek ve stupni granulování za vlhka, oproti 1-10%, které se obvykle používají ve stupni granulování za vlhka (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller, ed., 2. vydání, 1994; The

Theory and Practíce of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman and Joseph

-4L. Kanig, ed., 3. vydání, 1986; Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Devolopment and Industrial Pharmacy 14(1), 2941,1988). Během granulování za vlhka jsou efavirenzové částice navázány na částice sodné soli glykolátu škrobu. Když jsou tyto granule vystaveny působení kapaliny v gastrointestinálním trak5 tu po rozpadu pevné dávkové formy, tak sodná sůl glykolátu škrobu rychle bobtná a umožňuje kontakt navázaných efavirenzových částic s kapalinou, což způsobí rychlé rozpouštění efavírenzu.

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy ve formě kapslí nebo lisovaných io tablet, které obsahují terapeuticky účinné množství efavirenzu a jedno nebo více činidel podporujících rozpadavost v množství větším než přibližně 10 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti kapsle nebo celkové hmotnosti tablety.

Činidlo podporující rozpadavost použité v předkládaném vynálezu je výhodně vybráno ze skupí15 ny zahrnující modifikované škroby, kroskarmelosu sodnou, karboxymethylcelulosu vápenatou a krospovídon.

Výhodným činidlem podporujícím rozpadavost v předkládaném vynálezu je modifikovaný škrob.

Výhodnějším činidlem podporujícím rozpadavost v předkládaném vynálezu je modifikovaný škrob, kterým je sodná sůl glykolátu škrobu.

V předkládaném vynálezu obsahují kapsle efavírenz v množství od přibližně 5 do přibližně 1000 mg na kapsli.

V předkládaném vynálezu výhodně obsahují kapsle efavírenz v množství od přibližně 5 do přibližně 500 mg na kapsli.

V předkládaném vynálezu výhodně obsahují kapsle efavírenz v množství od přibližně 500 do přibližně 1000 mg na kapsli.

V předkládaném vynálezu výhodně obsahují kapsle efavírenz v množství od přibližně 25 do přibližně 350 mg na kapsli.

V předkládaném vynálezu výhodně obsahují kapsle efavírenz v množství od přibližně 50 do přibližně 200 mg na kapsli.

Lisovaná tableta podle předkládaného vynálezu obsahuje efavírenz v množství od přibližně 5 do přibližně 800 mg na tabletu.

Termíny a výrazy použité v předkládaném vynálezu mají následující významy.

„sodná sůl glykolátu škrobu“ představuje produkt, který také bývá označován názvem karboxymethyl škrob sodný.

„Efavírenz“ označuje farmakologicky aktivní složku, která je (S) 6-chlor-4-(cyklopropylethynyl)-l,4-dihydro-4-(trifluonnethyl)-2H-3,l-benzooxazin-2-on. Způsob syntézy této sloučeniny je popsán v US patentu č. 5 519 021, který je zde uveden jako odkaz.

Termín „terapeuticky aktivní množství“ označuje množství sloučeniny dostatečné pro dosažení požadovaného farmakologického účinku.

Termín „modifikovaný škrob“, jak je zde použit, označuje jakýkoliv z několika polymerů rozpustných ve vodě odvozených od škrobu (kukuřičného, bramborového, tapiokového) acetylací, chlorací, kyselou hydrolýzou nebo působením enzymů.

-5Příklady provedení vynálezu

V následujících provedeních vynálezu se uvedená množství aktivní složky a dalších složek kom5 binují za použití běžných farmaceutických technik. Získané materiály se použijí pro plnění do želatinových kapslí nebo pro lisování tablet, kombinují za použití běžných farmaceutických technik.

io Příklad 1: 100 mg kapsle připravená granulováním za vlhka

Způsob výroby: Efavirenz a intragranulámí sodná sůl glykolátu škrobu se smísí a potom se granulují za vlhka po přidání vodného roztoku laurylsíranu sodného. Tato vlhká hmota se potom suší ve fluidním loži, lískové sušárně nebo v jiné vhodné sušičce. Suché granule mohou být potom is rozemlety pro dosažení vhodné distribuce velikosti částic a potom se smísí s dalšími vhodnými složkami. Tato směs se potom plní do dvoudílných kapslí z tuhé želatiny.

Složka	Množství na kapsli	%
Efavirenz	100 mg	39,06
Laurylsíran	5 mg	1,95
Laktosa, hydratovaná	57 mg	22,26
Stearan hořečnatý	4 mg	1,56
Sodná sůl glykolátu škrobu (intragranulámí)	80 mg	31,25
Sodná sůl glykolátu škrobu (extragranulámí)	10 mg	3,91

Celková hmotnost kapsle 256 mg

Příklad 2: 100 mg kapsle připravená granulováním za vlhka

Způsob výroby: Efavirenz a intragranulámí sodná sůl glykolátu škrobu se granulují za vlhka za použití vodného roztoku laurylsíranu sodného. Tato vlhká hmota se potom suší ve fluidním loži, lískové sušárně nebo v jiné vhodné sušičce. Suché granule mohou být potom rozemlety pro dosa25 žení vhodné distribuce velikosti částic a potom se smísí s dalšími složkami. Tato směs se potom

plní do dvoudílných kapslí z tuhé želatiny.
Složka	Množství na kapsli	%
Efavirenz	100 mg	21,93
Laurylsíran	5 mg	1,10
Sodná sůl glykolátu škrobu (intragranulámí)	50 mg	10,96
Sodná sůl glykolátu Škrobu (extragranulámí)	10 mg	2,19
Laktosa, hydratovaná	277 mg	60,75
Talek	8 mg	L75
Koloidní oxid křemičitý	4 mg	0,88
Kyselina stearová	2 mg	0,44
Celková hmotnost kapsle	456 mg

Příklad 3: 300 mg tableta připravená granulováním za vlhka

Způsob výroby: Efavirenz, sodná sůl glykolátu škrobu a mikrokrystalická celulosa se granulují za vlhka za použití vodného roztoku laurylsíranu sodného. Tato vlhká hmota se potom suší ve fluidním loži, lískové sušárně nebo v jiné vhodné sušičce. Suché granule mohou být potom rozemlety pro dosažení vhodné distribuce velikosti částic. Tato směs se lisuje na tablety. Tyto tablety mohou být potažené, pokud je to vhodné.

Složka	Množství na tabletu	%
Efavirenz	300 mg	50,00
Laury 1 síran sodný	12 mg	2,00
Mikrokrystalická ceiulosa	120 mg	20,00
Sodná sůl glykolátu škrobu	120 mg	20,00
Laktosa, hydratovaná	42 mg	7,00
Stearan hořečnatý	6 mg	1,00
Celková hmotnost kapsle	600 mg

Na vzorcích kapslí nebo tablet odebraných během způsobů výroby uvedených výše byly provedeny testy. Analýza kapslí a tablet byla provedena za použití postupů uvedených v USP. Test rozpouštění byl proveden za použití přístroje č. 2 podle methodologie popsané v US lékopisu (frekvence otáčení lopatek při 50 min¹, 900 ml 1% roztoku laurylsíranu sodného v destilované vodě při 37 °C).

i o Tabulka 1: Test rozpouštění kapslí - kapsle z příkladu 1:

Čas (minuty) 10 15 30 45 60 % rozpuštění 82,9 94,6

98.5 99,3

99.6

Tabulka 2: Test rozpouštění tablet - tableta z příkladu 3:

Čas (minuty) % rozpuštění

78,0

91,5

100,0

102,1

102,9

Byly provedeny testy pro určení homogenity obsahu vzorků kapslí a tablet odebraných během způsobů výroby popsaných výše. Kapsle a tablety byly testovány na homogenitu obsahu za použití postupů uvedených v US lékopisu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. „RSD“ označuje rela20 tivní standardní odchylku a je vypočítána postupem uvedeným v US lékopisu.

Tabulka 3: Test na homogenitu obsahu 25 Kapsle z příkladu 1:

homogenita obsahu 100,2 ± 1,7% (průměr ± RSD)

Tablety z příkladu 3:

homogenita obsahu 104,3 ± 0,7% (průměr ± RSD)

-7WL JUV03U DO

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

I. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství efavirenzu a více než 10% hmotnostních činidla podporujícího rozpadavost, vzhledem k celkové suché hmotnosti farmaceutického prostředku.

io
2. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že činidlo podporující rozpadavost je vybráno ze skupiny zahrnující modifikované škroby, kroskarmelosu sodnou, karboxymethylcelulosu vápenatou a krospovidon.
3. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety podle nároku 2, vyznačující se tím, že činidlo podporující rozpadavost je vybráno z jednoho nebo více modifi15 kovaných škrobů.
4. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety podle nároku 3, vyznačující se tím, že modifikovaným škrobem je sodná sůl glykolátu škrobu.
5. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je připraven za použití stupně granulování

20 za vlhka, ve kterém se použije efavirenz a jeden nebo více modifikovaných škrobů, kdy modifikovaný škrob se použije ve stupni granulování za vlhka v množství od 10 % do 75 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti složek ve stupni granulování za vlhka.
6. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že modifikovaný škrob se použije ve stupni

25 granulování za vlhka v množství od 20 % do 55 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti složek ve stupni granulování za vlhka.
7. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od 5 do 1000 mg.

30
8. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od 5 do 500 mg.
9. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množ35 ství od 500 do 1000 mg.
10. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od 25 do 350 mg.

II. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle kteréhokoliv z předcházejících nároků,

40 vyznačující se tím, že efavirenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od 50 do 200 mg.

-812. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11, vyznačující se tím, že stupeň granulování za vlhka je proveden za přítomnosti laurylsíranu sodného.
13. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety podle nároku 12, 5 vyznačující se tím, že lautylsíran sodný je přítomen v množství od 0,1 %do 5 % hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti složek ve stupni granulování za vlhka.
14. Farmaceutický prostředek ve formě lisované tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že efavírenz je přítomen ve farmaceutické dávkové formě v množství od 5 do 800 mg.
15. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle nebo lisované tablety podle nároku 1, v y z n a io čující se tím, že obsahuje:

(a) terapeuticky účinné množství efavirenzu;

(b) surfaktant;

(c) činidlo podporující rozpadavost;

(d) pojivo; is (e) ředidlo;

(f) kluzné činidlo;

(g) mazivo;

(h) volitelně další farmaceuticky přijatelné přísady;

kde činidlo podporující rozpadavost je vybráno ze skupiny zahrnující modifikované škroby, kros20 karmelosu sodnou, karboxymethylcelulosu vápenatou a krospovidon a je použito v množství vyšším než 10% hmotnostních vzhledem k celkové suché hmotnosti kapsle nebo lisované tablety.
16. Způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě kapsle nebo lisované tablety obsahujícího terapeuticky účinné množství efavirenzu a více než 10 % hmotnostních sodné soli glykolátu

25 škrobu, vzhledem k celkové suché hmotnosti farmaceutické dávkové formy podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto stupně:

(a) granuluje se efavírenz a sodná sůl glykolátu škrobu granulačním postupem prováděným za vlhka za použití vodného roztoku laurylsíranu sodného;

(b) materiál získaný ve stupni (a) se suší;

30 (c) materiál získaný ve stupni (b) se mele;

(d) materiál získaný ve stupni (c) se mísí za sucha se sodnou solí glykolátu škrobu a dalšími farmaceuticky přijatelnými přísadami; a (e) materiál získaný ve stupni (d) se plní do kapslí nebo lisuje do tablet.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že: (i) sodná sůl glykolátu škrobu 35 je ve stupni (a) přítomna v množství od 20 % do 75 % hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni granulování za vlhka; a (ii) sodná sůl glykolátu škrobu je ve stupni (d) přítomna v množství od 1 % do 10 % hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni míšení za sucha.
18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že: (i) sodná sůl glykolátu škrobu 40 je ve stupni (a) přítomna v množství od 20 % do 55 % hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni granulování za vlhka; a (ii) sodná sůl glykolátu škrobu je ve stupni (d) přítomna v množství od 2 % do 4 % hmotnostních vzhledem k suché hmotnosti všech složek ve stupni míšení za sucha.

Konec dokumentu