SK14612000A3 - Príprava rýchlorozpustných efavirenzových kapsúl alebo tabliet použitím superčinidiel podporujúcich rozpadavosť - Google Patents
Príprava rýchlorozpustných efavirenzových kapsúl alebo tabliet použitím superčinidiel podporujúcich rozpadavosť Download PDFInfo
- Publication number
- SK14612000A3 SK14612000A3 SK1461-2000A SK14612000A SK14612000A3 SK 14612000 A3 SK14612000 A3 SK 14612000A3 SK 14612000 A SK14612000 A SK 14612000A SK 14612000 A3 SK14612000 A3 SK 14612000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- efavirenz
- amount
- capsule
- present
- wet granulation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlepšených orálnych prostriedkov obsahujúcich efavirenz, ktoré sú použitelné na inhibíciu vírusu ludskej imunodeficiencie (HIV), na prevenciu infekcie HIV a na liečbu syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS). Presnejšie sa predkladaný vynález týka lisovaných tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz, ktoré obsahujú jedno alebo viac činidiel podporujúcich rozpadavosť, ktoré zväčšujú rýchlosť rozpúšťania efavirenzu v gastrointestinálnom trakte, čo zlepšuje rozsah a rýchlosť absorpcie efavirenzu v tele. Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prípravy takých tabliet alebo kapsúl.
Doterajší stav techniky
Pri titrácii dávky u pacienta je cieľom dosiahnutie a udržanie takých koncentrácií aktívneho činidla v krvi, ktoré sú vyššie ako minimálne účinné koncentrácie nutné na odpoveď, ale ktoré sú nižšie ako minimálne toxické koncentrácie. Absorpcia lieku z orálnej dávkovej formy, ako je tableta alebo kapsula, môže byť ovplyvnená vlastnosťami prostriedku a spôsobom jeho výroby. To platí najmä vtedy, keď má liek zlú rozpustnosť vo vode, má hydrofóbny charakter a/alebo je podávaný vo vysokých terapeutických dávkach. V takých prípadoch môže byť rozpúšťanie lieku z dávkovej formy v gastrointestinálnom trakte limitujúcim faktorom, ktorý určuje rýchlosť a rozsah absorpcie lieku v tele. Zmeny v zložení a/alebo zmeny spôsobu výroby dávkovej formy môžu ovplyvňovať rýchlosť rozpúšťania.
·· ·· · · ·· ···· · · ·· ··· • · ·· · · · · · • · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ·· ·
Predkladaný vynález sa týka objavu nového spôsobu prípravy liekov. Uvoľňovanie lieku z tuhej dávkovej formy môže byť zvýšené pridaním materiálov označovaných ako činidlá podporujúce rozpadavosť. Činidlá podporujúce rozpadavosť sú substancie alebo zmesi substancií pridávané do liekov, ktoré uľahčujú rozrušenie alebo rozpad obsahu tablety alebo kapsuly na malé častice, ktoré sa rozpúšťajú rýchlejšie ako za neprítomnosti činidiel podporujúcich rozpadavosť (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller, eds., 2. vydanie, 1994; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman and Joseph L. Kanig, vyd., 3. vydanie, 1986; Disintigrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Devolopment and Industrial Pharmacy 14(1): 29-41, 1988). Medzi materiály, ktoré pôsobia ako činidlá podporujúce rozpadavosť, patria škroby, arabská guma, celulózy, algináty, hlinky a zosieťované polyméry. Skupina činidiel podporujúcich rozpadavosť označovaná ako superčinidlá podporujúce rozpadavosť sa obvykle používa v tuhých dávkových formách v nízkych koncentráciách, obvykle od 1 do 10 % hmotnostných vzhladom na celkovú hmotnosť dávkovej jednotky. Príkladmi takých superčinidiel podporujúcich rozpadavosť sú kroskarmelóza, krospovidón a glykolát škrob sodný, ktoré reprezentujú príklady zosieťovanej celulózy, zosieťovaného polyméru a zosieťovaného škrobu, v príslušnom poradí. EP 0301006 opisuje použitie superčinidiel podporujúcich rozpadavosť na zvýšenie rozpúšťania tabliet a kapsúl obsahujúcich metylprednizolón, glukokortikoidný steroid.
Je žiaduci vývoj prostriedkov vo forme tabliet alebo kapsúl, ktoré sa rýchlo rozpadajú a Iahko uvoľňujú farmaceutické činidlo. Toto je významné najmä vtedy, ak je farmaceu3 ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ·· ···· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 tické činidlo vysoko nerozpustné a/alebo ak musí byť podávané v dávkových formách obsahujúcich velké množstvo činidla.
Predkladaný vynález sa týka nových orálnych dávkových foriem obsahujúcich liek proti HIV, efavirenz, ktoré zvyšujú rýchlosť rozpúšťania efavirenzu v gastrointestinálnom trakte, a tak zlepšujú rýchlosť a rozsah jeho absorpcie do tela, a tým i jeho terapeutický účinok.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlepšenej tuhej dávkovej formy obsahujúcej nenukleozidový inhibítor HIV reverznej transkriptázy (NNRTI) efavirenz, ktorá sa rýchle rozpúšťa a rozpadá, čo zlepšuje terapeutické charakteristiky prostriedku. Predkladaný vynález poskytuje aj procesy výroby kapsúl a tabliet, ktoré umožňujú významné zvýšenie množstva efavirenzu v jednej kapsule alebo tablete.
V jednom uskutočnení vynález obsahuje prípravu a spôsoby výroby tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz, ktoré obsahujú stupeň granulácie za vlhka za vysokého strihu, pri ktorom sa využíva velmi vysoká koncentrácia superčinidla podporujúceho rozpadavosť, ako je glykolát škrob sodný.
Iné uskutočnenie predkladaného vynálezu využíva superčinidlo podporujúce rozpadavosť, ako je glykolát škrob sodný, pri príprave tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz ako v stupni granulácie za vlhka, tak aj v stupni miešania za sucha. Vo výhodnom uskutočnení výroby je množstvo glykolát škrobu sodného použité v stupni granulovania za vlhka od približne 20 % do približne 75 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť materiálov granulovaných v stupni granulácie za ·· ·· ·· · ·· • 999 99 99 · · ·
9··· 999 99 ·· ·9 ·9· 99 · 9 9 vlhka. Lepšie je množstvo superčinidla podporujúceho rozpadavosť použité v stupni granulovania za vlhka od približne 20 % do približne 55 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť materiálov granulovaných v stupni granulácie za vlhka.
V inom uskutočnení predkladaného vynálezu je množstvo efavirenzu použité v stupni granulovania za vlhka v rozmedzí od približne 25 % do približne 80 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť materiálov granulovaných v stupni granulácie za vlhka. Lepšie je množstvo aktívnej zložky použité v stupni granulovania za vlhka od približne 45 % do približne 80 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť materiálov granulovaných v stupni granulácie za vlhka.
V predkladanom vynáleze sa v stupni granulovania za vlhka prípravy kapsúl alebo tabliet podlá predkladaného vynálezu výhodne používa surfaktant, ako je laurylsíran sodný. Laurylsíran sodný je výhodne rozpustený v kvapaline na granulovanie za vlhka. Najvýhodnejšie tvorí laurylsíran sodný od približne 0,1 % do približne 5 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť materiálov granulovaných v stupni granulácie za vlhka.
Predkladaný vynález sa týka zlepšených orálnych prostriedkov obsahujúcich efavirenz, ktoré sú použiteľné na inhibíciu vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV), na prevenciu infekcie HIV a na liečbu syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS). Presnejšie sa predkladaný vynález týka lisovaných tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz, ktoré obsahujú jedno alebo viac činidiel podporujúcich rozpadavosť, ktoré urýchlujú rýchlosť rozpúšťania efavirenzu v gastrointestinálnom trakte, čo zlepšuje rozsah a rýchlosť absorpcie efavirenzu v tele.
» e · « • ··
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prípravy takých tabliet alebo kapsúl.
Aktívna zložka prostriedkov podlá predkladaného vynálezu je NNRTI efavirenz, ktorý je prítomný v terapeuticky účinnom množstve. Spôsoby prípravy efavirenzu sú opísané v U.S. patente 5519021. Obsah U.S. patentu 5519021 je tu uvedený ako odkaz vo svojej úplnosti. Efavirenz je (s) 6-chlór-4-(cyklopropyletinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluórmetyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-ón.
Okrem aktívnej zložky obsahujú tuhé dávkové formy mnoho ďalších zložiek, ktoré sa označujú ako prísady. Medzi tieto prísady patria okrem iných riedidlá, spojivá, klzné činidlá, mastivá a činidlá podporujúce rozpadavosť. Riedidlá sa používajú na určenie takého objemu prípravku, aby mala tableta praktickú velkosť na lisovanie. Príkladmi riedidiel sú laktóza a celulóza. Spojivá sa používajú na dosiahnutie kohezivity materiálu vo forme prášku, ktorá umožní to, že tableta zostane po stlačení intaktná, a umožní aj dosiahnutie vhodnej tekutosti prášku. Príkladmi obvyklých spojív sú laktóza, škrob a rôzne cukry. Klzné činidlá majú niekoľko funkcií, vrátane prevencie adhézie tabliet na lisovací prístroj a zlepšenie toku granúl pred stlačením alebo obalením do kapsuly. Klzné činidlá sú vo väčšine prípadov hydrofóbne materiály. Nadmerné použitie klzných činidiel môže viesť k vzniku prostriedku so zníženou rozpadavosťou a/alebo spomaleným rozpúšťaním aktívnej zložky. Mastivá sú činidlá zlepšujúce tekutosť granulovaného materiálu. Príkladmi mastív sú mastenec a koloidný oxid kremičitý. Činidlá podporujúce rozpadavosť sú substancie alebo zmesi substancií pridávané do prostriedkov na uľahčenie rozrušenia alebo rozpadu tuhej dávkovej formy po podaní. Medzi materiály, ktoré pôsobia ako činidlá podporujúce rozpadavosť, ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ·· ··« · 9 • · · ··· · 9 9 9 9
99 99 999 99 999 patria škroby, arabská guma, celulózy, algináty, hlinky a zosietované polyméry. Skupina činidiel podporujúcich rozpadavosť označovaná ako superčinidlá podporujúce rozpadavosť' sa obvykle používa v tuhých dávkových formách v nízkych koncentráciách, obvykle od 1 do 10 % hmotnostných vzhladom na celkovú hmotnosť dávkovej jednotky. Príklady takých superčinidiel podporujúcich rozpadavosť sú kroskarmelóza, krospovidón a glykolát škrob sodný, ktoré reprezentujú príklady zosieťovanej celulózy, zosieťovaného polyméru a zosieťovaného škrobu v príslušnom poradí. Glykolát škrob sodný napučiava na 7- až 12-násobný objem v priebehu menej ako 30 sekúnd, čo umožní rozpad granúl, ktoré ho obsahujú. Granulácia je technika miešania, ktorou sa celková velkosť časti v prostriedku zvýši prostredníctvom permanentnej agregácie menších častíc. Granulácia za vlhka označuje granuláciu, ktorá sa uskutočňuje za zvlhčovania menších častíc, ktoré sa v dôsledku toho lepia na seba. Novo vzniknuté väčšie častice zostávajú intaktné po sušení.
V granulácii za sucha sa väčšie častice tvoria v dôsledku stlačenia suchých zložiek, po ktorom nasleduje mletie tohto stlačeného materiálu na častice s vyhovujúcou veľkosťou.
Jedným uskutočnením predkladaného vynálezu je prostriedok a spôsob výroby tabliet alebo kapsúl pomocou stupňa granulovania za vlhka za vysokého strihu, pri ktorom sa používa veľmi vysoká koncentrácia superčinidlá podporujúceho rozpadavosť, ako je škrob glykolát sodný, po ktorom nasleduje stupeň miešania za sucha, pri ktorom sa zapracováva do prostriedku ďalšie množstvo superčinidlá podporujúceho rozpadavosť. V predkladanom vynáleze je množstvo superčinidlá podporujúceho rozpadavosť v stupni granulovania za vlhka výhodne v rozmedzí od približne 20 % do približne 75 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť materiálov použitých v stupni
·· ·· | ·· | • | ·· | • | ||
• · · · | • | • | ·· | • | • | • · |
• · ·· | • | • | • | • | • | • |
·· ·· | • 9 | ··· | ·· | ··· |
granulovania za vlhka. Lepšie tvorí superčinidlo podporujúce rozpadavosť od približne 20 % do približne 55 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť materiálov použitých v stupni granulovania za vlhka. Obyčajne sa inhibítor HIV reverznej transkriptázy použitý v stupni granulovania za vlhka používa v množstve od približne 25 % do približne 80 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť všetkých zložiek použitých v stupni granulovania za vlhka spôsobu výroby. Lepšie sa aktívna zložka používa v množstve od približne 45 % do približne 80 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť všetkých zložiek použitých v stupni granulovania za vlhka spôsobu výroby. V stupni granulovania za vlhka sa používa aj surfaktant, napríklad laurylsíran sodný, alebo iný materiál zlepšujúci zmáčavosť liečiva. Výhodne tvorí zložka surfaktantu od približne 0,1 % do približne 5 % hmotnostných vzhladom na celkovú hmotnosť všetkých zložiek v prostriedku. Po stupni granulovania za vlhka sa materiál suší, rozomiela a mieša za sucha s ostatnými zložkami, ako sú spojivá, mastivá, činidlá podporujúce rozpadavosť a klzné činidlá. Materiál získaný v stupni miešania za sucha sa potom plní do želatínových kapsúl alebo sa lisuje na tablety. Želatínové kapsuly môžu obsahovať aktívnu zložku a nosiče vo forme práškov, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearan horečnatý, kyselina steárová a podobne. Podobné riedidlá sa môžu použiť na výrobu lisovaných tabliet. Kapsuly aj tablety sa môžu vyrobiť ako prostriedky so spomaleným uvoľňovaním, ktoré umožní kontinuálne uvoľňovanie aktívnej zložky počas niekolkých hodín. Lisované tablety sa môžu obaliť cukrom alebo filmom na zakrytie nepríjemnej chuti a na chránenie tabliet pred atmosférou alebo sa môžu obaliť enterálnym obalom umožňujúcim selektívny rozpad v gastrointestinálnom trakte. Technológie výroby tuhých dávkových foriem, ako sú kapsuly a lisované tablety, ktoré využívajú bežné ·· ·· · · ·· · • · · · ···· ···· • · ·· i · · ··· • · · · · · · ··· · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··· farmaceutické vybavenie, sú podrobne opísané v Remington’s Pharmaeeutical Sciences (Alfonso, R., Gennaro ed., kapitola 89, 18. vydanie, 1990).
V jednom aspekte predkladaného vynálezu sa zistilo, že glykolát škrob sodný pôsobí ako vysoko napúčavý nosič, na ktorý efavirenz adheruje v priebehu stupňa granulovania za vlhka spôsobu výroby tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz. Granulovanie označuje techniku spracovania, pri ktorej sa celková veľkosť častíc v prostriedku zvyšuje v dôsledku permanentnej agregácie menších častíc. Granulovanie za vlhka označuje granulovanie, ktoré je sprevádzané navlhčovaním menších častíc, takže sa lepí jedna na druhú.
Novo vzniknuté väčšie častice zostávajú intaktné po sušení. V stupni miešania za sucha spôsobu výroby tabliet alebo kapsúl obsahujúcich efavirenz sa ku granulám pridá ďalší materiál, ktorý zlepšuje charakteristiky, ako je tekutosť a mastivosť. Granuly sú rovnomerne rozprestreté v zmesi.
Adherencia efavirenzových častíc na hydratované činidlo podporujúce rozpadavosť (škrob glykolát sodný) sa dosahuje dôkladným zmiešaním v stupni granulovania za vlhka. V jednom uskutočnení predkladaného vynálezu je množstvo glykolát škrobu sodného použité v stupni granulovania za vlhka významne väčšie ako obvykle používané množstvo. V predkladanom vynáleze sa pri granulovaní za vlhka výhodne použije od približne 20 % do približne 75 % hmotnostných glykolát škrobu sodného vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť všetkých zložiek v stupni granulovania za vlhka, oproti 1 až 10 %, ktoré sa obvykle používajú v stupni granulovania za vlhka (Handbook of Pharmaeeutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller, ed., 2. vydanie, 1994; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman and Joseph L.
·· | ·· | ·· | • | ·· | ||||||
• | • | • · | • | • | ·· | • | 9 | • · | ||
• | • | ·· | • | • | • | • | • | |||
• | ||||||||||
• | • | • · | • | • | • | • | ||||
·· | ·· | »· | ··· | 99 | ·· |
Kanig, ed., 3. vydanie, 1986; Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Devolopment and Industrial Pharmacy 14(1), 29-41, 1988).
V priebehu granulovania za vlhka sa efavirenzové častice naviažu na častice glykolát škrobu sodného. Keď sa tieto granuly vystavia pôsobeniu kvapaliny v gastrointestinálnom trakte po rozpade tuhej dávkovej formy, tak glykolát škrob sodný rýchlo napučiava a umožňuje kontakt naviazaných efavirenzových častíc s kvapalinou, čo spôsobí rýchle rozpúšťanie efavirenzu.
Predkladaný vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy vo forme kapsúl alebo lisovaných tabliet, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo efavirenzu a jedno alebo viac činidiel podporujúcich rozpadavosť v množstve väčšom ako približne 10 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť kapsuly alebo celkovú hmotnosť tablety.
Činidlo podporujúce rozpadavosť použité v predkladanom vynálezu je výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej modifikované škroby, kroskarmelózu sodnú, karboxymetylcelulózu vápenatú a krospovidón.
Výhodným činidlom podporujúcim rozpadavosť v predkladanom vynáleze je modifikovaný škrob.
Výhodnejším činidlom podporujúcim rozpadavosť v predkladanom vynáleze je modifikovaný škrob glykolát škrob sodný.
V predkladanom vynáleze obsahujú kapsuly efavirenz v množstve od približne 5 do približne 1000 mg na kapsulu.
·· ·· • · · ·
9··
9 9 9 9
9 9 9
99 • 99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
999 ·· ·
V predkladanom vynálezu výhodne obsahujú kapsuly efavirenz v množstve od približne 5 do približne 500 mg na kapsulu.
V predkladanom vynáleze výhodne obsahujú kapsuly efavirenz v množstve od približne 500 do približne 1000 mg na kapsulu.
V predkladanom vynáleze výhodne obsahujú kapsuly efavirenz v množstve od približne 25 do približne 350 mg na kapsulu.
V predkladanom vynáleze výhodne obsahujú kapsuly efavirenz v množstve od približne 50 do približne 200 mg na kapsulu.
Lisovaná tableta podlá predkladaného vynálezu obsahuje efavirenz v množstve od približne 5 do približne 800 mg na tabletu.
Predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú dávkovú formu obsahujúcu:
(a) terapeuticky účinné množstvo efavirenzu;
(b) surfaktant;
(c) činidlo podporujúce rozpadavosť;
(d) spojivo;
(e) riedidlo;
(f) klzné činidlo;
(g) mastivo;
(h) voliteľne ďalšie farmaceutický prijateľné prísady; kde činidlo podporujúce rozpadavosť je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej modifikované škroby, kroskarmelózu sodnú, karboxymetylcelulózu vápenatú a krospovidón a používa sa v množstve väčšom ako približne 10 % hmotnostných vzhíadom na celkovú suchú hmotnosť kapsuly alebo lisovanej tablety.
V inom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob výroby tuhej dávkovej formy tvorený nasledujúcimi stupňami:
·· ·· · · • · · · · · ·· • · ·· · · · ······· ·· • · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· • · • · • · • φ ·· (a) granulovanie efavirenzu a intragranulárneho glykolát škrobu sodného za vlhka v granulačnom prístroji s vysokým strihom použitím vodného roztoku laurylsíranu sodného;
(b) sušenie materiálu získaného v stupni (a);
(c) mletie materiálu získaného v stupni (b);
(d) miešanie materiálu získaného v stupni (c) za sucha s extragranulárnym glykolát škrobom sodným a ďalšími farmaceutický prijateľnými prísadami; a (e) plnenie materiálu získaného v stupni (d) do kapsúl alebo jeho lisovanie do tabliet.
Termíny a výrazy použité v predkladanom vynáleze majú nasledujúce významy.
Glykolát škrob sodný označuje karboxymetylškrob sodný.
Efavirenz označuje farmakologicky aktívnu zložku, ktorou je (S) 6-chlór-4-(cyklopropyletinyl)-l,4-dihydro-4-(trifluórmetyl)-2H-3,l-benzooxazin-2-ón. Spôsob syntézy tejto zlúčeniny je opísaný v U.S. patente č. 5519021, ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Termín terapeuticky aktívne množstvo označuje množstvo zlúčeniny dostatočné na dosiahnutie požadovaného farmakologického účinku.
Termín modifikovaný škrob, ako sa tu používa, označuje akýkoľvek z niekoľkých polymérov rozpustných vo vode odvodených od škrobu (kukuričného, zemiakového, tapiokového) acetyláciou, chlorináciou, kyslou hydrolýzou alebo pôsobením enzýmov.
Príklady uskutočnenie vynálezu
•· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · 9 ·
V nasledujúcich uskutočneniach vynálezu sa uvedené množstvá aktívnej zložky a ďalších zložiek kombinujú použitím bežných farmaceutických techník. Získané materiály sa použijú na plnenie do želatínových kapsúl alebo na lisovanie tabliet, kombinujú použitím bežných farmaceutických techník.
Príklad 1: 100 mg kapsula pripravená granulovaním za vlhka
Spôsob výroby: Efavirenz a intragranulárny glykolát škrob sodný sa zmiešajú a potom sa granulujú za vlhka po pridaní vodného roztoku laurylsíranu sodného. Táto vlhká hmota sa potom suší vo fluidnej vrstve, lieskovej sušiarni alebo v inej vhodnej sušičke. Suché granuly sa môžu potom rozomlieť na dosiahnutie vhodnej distribúcie veľkosti častíc a potom sa zmiešajú s ďalšími vhodnými zložkami. Táto zmes sa potom plní do dvojdielnych kapsúl z tuhej želatíny.
Zložka | Množstvo na kapsulu | % |
Efavirenz | 100 mg | 39,06 |
Laurylsíran sodný | 5 mg | 1,95 |
Laktóza, hydratovaná | 57 mg | 22,26 |
Stearan horečnatý | 4 mg | 1,56 |
Glykolát škrob sodný (intragranulárny) | 80 mg | 31,25 |
Glykolát škrob sodný (extragranulárny) | 10 mg | 3,91 |
Celková hmotnosť kapsuly | 256 mg |
Príklad 2: 100 mg kapsula pripravená granulovaním za vlhka
Spôsob výroby: Efavirenz a intragranulárny glykolát škrob sodný sa granuluj ú za vlhka použitím vodného roztoku laurylsíranu sodného. Táto vlhká hmota sa potom suší vo fluidnej vrstve, lieskovej sušiarni alebo v inej vhodnej sušičke. Suché granuly sa môžu potom rozomlieť na dosiahnutie ·· ·· ·· ···· · · ·· ··· • · ·· ··· 9 9 ,- 9 99 999 9 999 9
U 9999 99 9 99
99 99 999 99 9 vhodnej distribúcie veľkosti častíc a potom sa zmieša s ďalšími zložkami. Táto zmes sa potom plní do dvojdielnych kapsúl z tuhej želatíny.
Zložka | Množstvo na kapsulu | % |
Efavirenz | 100 mg | 21, 93 |
Laurylsíran sodný | 5 mg | 1,10 |
Glykolát škrob sodný (intragranulárny) | 50 mg | 10,96 |
Glykolát škrob sodný (extragranulárny) | 10 mg | 2,19 |
Laktóza, hydratovaná | 277 mg | 60,75 |
Mastenec | 8 mg | 1,75 |
Koloidný oxid kremičitý | 4 mg | 0, 88 |
Kyselina steárová | 2 mg | 0,44 |
Celková hmotnosť kapsuly | 456 mg |
Príklad 3: 300 mg tableta pripravená granulovaním za vlhka
Spôsob výroby: Efavirenz, glykolát škrob sodný a mikrokryštalická celulóza sa granulujú za vlhka použitím vodného roztoku laurylsíranu sodného. Táto vlhká hmota sa potom suší vo fluidnej vrstve, lieskovej sušiarni alebo v inej vhodnej sušičke. Suché granuly sa môžu potom rozomlieť na dosiahnutie vhodnej distribúcie veľkosti častíc. Táto zmes sa lisuje na tablety. Tieto tablety sa môžu obaliť, ak je to vhodné.
Zložka | Množstvo na tabletu | % |
Efavirenz | 300 mg | 50,00 |
Laurylsíran sodný | 12 mg | 2,00 |
Mikrokryštalická celulóza | 120 mg | 20,00 |
Glykolát škrob sodný | 120 mg | 20,00 |
Laktóza, hydratovaná | 42 mg | 7,00 |
Stearan horečnatý Celková hmotnosť tablety | 6 mg 600 mg | 1,00 |
·· ·· ·· · ·· • · · · ···· · · · • · ·· ··· ·· • · · ··· · · · · · • · t · ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· ·
Na vzorkách kapsúl alebo tabliet odobratých v priebehu spôsobov výroby uvedených vyššie sa uskutočnili testy. Analýza kapsúl a tabliet sa uskutočnila použitím postupov uvedených v USP. Test rozpúšťania sa uskutočnil použitím USP methodology prístroja 2 (lopatky pri 50 rpm, 900 ml 1% roztoku laurylsíranu sodného - destilovanej vody pri 37 °C) .
Tabuľka 1: Test rozpúšťania kapsúl - kapsuly z príkladu 1:
Čas (minúty) % rozpustenia
82,9
94,6
98.5 99,3
99.6
Tabuľka 2: Test Čas (minúty) rozpúšťania tabliet 1- tableta z príkladu 3: % rozpustenia
78,0
91,5
100,0
102,1
102,9
Uskutočnili sa testy na určenie homogenity obsahu vzoriek kapsúl a tabliet odobratých v priebehu spôsobov výroby opísaných vyššie. Kapsuly a tablety sa testovali na homogenitu obsahu použitím postupov uvedených v USP. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3. RSD označuje relatívnu štandardnú odchýlku a je vypočítaná postupom uvedeným v USP.
·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
Tabuľka
Kapsuly
Tablety
3: Test na homogenitu obsahu z príkladu 1:
homogenita obsahu 100,2 ± 1,7% (priemer ± RSD) z príkladu 3:
homogenita obsahu 104,3 ± 0,7% (priemer ± RSD)
Claims (18)
- • · ·· ·Patentové nároky1. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo efavirenzu a viac ako približne 10 % hmotnostných činidla podporujúceho rozpadavosť vzhladom na celkovú suchú hmotnosť farmaceutického prostriedku.
- 2. Kapsula alebo lisovaná tableta podía nároku 1, vyznačujúca sa tým, že činidlo podporujúce rozpadavosť je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej modifikované škroby, kroskarmelózu sodnú, karboxymetylcelulózu vápenatú a krospovidon.
- 3. Kapsula alebo lisovaná tableta podía nároku 2, vyznačujúca sa tým, že činidlo podporujúce rozpadavosť je vybrané z jedného alebo viac modifikovaných škrobov.
- 4. Kapsula alebo lisovaná tableta podía nároku 3, vyznačujúca sa tým, že modifikovaným škrobom je glykolát škrob sodný.
- 5. Kapsula alebo lisovaná tableta podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je pripravená použitím stupňa granulovania za vlhka, v ktorom sa použije efavirenz a jeden alebo viac modifikovaných škrobov, kedy modifikovaný škrob sa použije v stupni granulovania za vlhka v množstve od približne 10 % do približne 75 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť zložiek v stupni granulovania za vlhka.
·· • · • · ·· • · 99 99 • · • · 9 9· 9 99 9 9 9 9 • 9 • · • · 9 9 9 ·· 99 • 9 9 99 9 · - 6. Kapsula alebo lisovaná tableta podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že modifikovaný škrob sa použije v stupni granulovania za vlhka v množstve od približne 20 % do približne 55 % hmotnostných vzhladom na celkovú suchú hmotnosť zložiek v stupni granulovania za vlhka.
- 7. Kapsula podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že efavirenz je prítomný vo farmaceutickej dávkovej forme v množstve od približne 5 do približne 1000 mg.
- 8. Kapsula podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že efavirenz je prítomný vo farmaceutickej dávkovej forme v množstve od približne 5 do približne 500 mg.
- 9. Kapsula podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že efavirenz je prítomný vo farmaceutickej dávkovej forme v množstve od približne 500 do približne 1000 mg.
- 10. Kapsula podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že efavirenz je prítomný vo farmaceutickej dávkovej forme v množstve od približne 25 do približne 350 mg.
- 11. Kapsula podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že efavirenz je prítomný vo farmaceutickej dávkovej forme v množstve od približne 50 do približne 200 mg.·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· ···· ··· ·· • ·· ··· · · ·· · ···· · · · ·· ·· ·· ·· ··· ··
- 12. Lisovaná tableta alebo kapsula podía ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 11, vyznačujúca sa tým, že stupeň granulovania za vlhka je uskutočnený za prítomnosti laurylsíranu sodného.
- 13. Lisovaná tableta alebo kapsula podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že laurylsíran sodný je prítomný v množstve od približne 0,1 % do približne 5 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť zložiek v stupni granulovania za vlhka.
- 14. Lisovaná tableta podľa nároku 1, vyznačuj úca sa t ý m, že efavirenz je prítomný vo farmaceutickej dávkovej forme v množstve od približne 5 do približne 800 mg.
- 15. Farmaceutická dávková forma, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje:(a) terapeuticky účinné množstvo efavirenzu;(b) surfaktant;(c) činidlo podporujúce rozpadavosť;(d) spojivo;(e) riedidlo;(f) klzné činidlo;(g) mastivo;(h) voliteľne ďalšie farmaceutický prijatelné prísady;kde činidlo podporujúce rozpadavosť je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej modifikované škroby, kroskarmelózu sodnú, karboxymetylcelulózu vápenatú a krospovidón a je použité v množstve väčšom ako približne 10 % hmotnostných vzhľadom na celkovú suchú hmotnosť kapsuly alebo lisovanej tablety.
- 16. Spôsob výroby kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo efavirenzu a viac ako99 99 99 9 999 9 9 9 9 9 99 9 9 9 ···· · · · φφ • · · · · · · · · · φ • · · · · 9 9 999 99 99 999 ·· 9 približne 10 % hmotnostných glykolát škrobu sodného vzhladom na celkovú suchú hmotnosť farmaceutickej dávkovej formy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:(a) granulovanie efavirenzu a glykolát škrobu sodného za vlhka v granulačnom prístroji s vysokým strihom použitím vodného roztoku laurylsíranu sodného;(b) sušenie materiálu získaného v stupni (a);(c) mletie materiálu získaného v stupni (b);(d) miešanie materiálu získaného v stupni (c) za sucha s glykolát škrobom sodným a ďalšími farmaceutický prijateľnými prísadami; a (e) plnenie materiálu získaného v stupni (d) do kapsúl alebo jeho lisovanie do tabliet.
- 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že: (i) glykolát škrob sodný je v stupni (a) prítomný v množstve od približne 20 % do približne 75 % hmotnostných vzhladom na suché hmotnosti všetkých zložiek v stupni granulovania za vlhka; a (ii) glykolát škrob sodný je v stupni (d) prítomný v množstve od približne 1 % do približne 10 % hmotnostných vzhľadom na suché hmotnosti všetkých zložiek v stupni miešania za sucha.
- 18. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že: (i) glykolát škrob sodný je v stupni (a) prítomný v množstve od približne 20 % do približne 55 % hmotnostných vzhľadom na suché hmotnosti všetkých zložiek v stupni granulovania za vlhka; a (ii) glykolát škrob sodný je v stupni (d) prítomný v množstve od približne 2 % do približne 4 % hmotnostných vzhľadom na suché hmotnosti všetkých zložiek v stupni miešania za sucha.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8092598P | 1998-04-07 | 1998-04-07 | |
PCT/US1999/007228 WO1999051239A1 (en) | 1998-04-07 | 1999-04-01 | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14612000A3 true SK14612000A3 (sk) | 2001-07-10 |
SK284655B6 SK284655B6 (sk) | 2005-08-04 |
Family
ID=22160544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1461-2000A SK284655B6 (sk) | 1998-04-07 | 1999-04-01 | Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúci efavirenz a spôsob jeho výroby |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6238695B1 (sk) |
EP (1) | EP1067936B1 (sk) |
JP (1) | JP2002510634A (sk) |
KR (1) | KR100634253B1 (sk) |
CN (1) | CN1146419C (sk) |
AR (1) | AR019031A1 (sk) |
AT (1) | ATE223719T1 (sk) |
AU (1) | AU756422B2 (sk) |
BR (1) | BR9908810A (sk) |
CA (1) | CA2321523C (sk) |
CZ (1) | CZ300850B6 (sk) |
DE (1) | DE69902893T2 (sk) |
DK (1) | DK1067936T3 (sk) |
EA (1) | EA003217B1 (sk) |
EE (1) | EE04391B1 (sk) |
ES (1) | ES2181417T3 (sk) |
HU (1) | HU228498B1 (sk) |
IL (1) | IL138078A (sk) |
NO (1) | NO325824B1 (sk) |
NZ (1) | NZ507566A (sk) |
PL (1) | PL194309B1 (sk) |
PT (1) | PT1067936E (sk) |
SK (1) | SK284655B6 (sk) |
TW (1) | TW576741B (sk) |
UA (1) | UA72207C2 (sk) |
WO (1) | WO1999051239A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200004313B (sk) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
CA2328703C (en) * | 1998-06-11 | 2007-10-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
US20050069596A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-31 | Gow Robert T. | Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds |
US7291352B2 (en) | 2001-10-03 | 2007-11-06 | Herbalscience Llc | Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine |
US20050053678A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-10 | Gow Robert T. | Methods and compositions for betel nut chewing gum |
US7037524B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-05-02 | Herbalscience, Llc | Oral delivery of a botanical |
WO2003045327A2 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics |
FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050037025A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-02-17 | Gow Robert T. | Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine |
EP3025718A1 (en) | 2003-01-14 | 2016-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
WO2006020962A2 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Gallipot, Inc. | Palatable suspending vehicle for pharmaceutical ingredients |
US20060099253A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Wyeth | Antibiotic product formulation |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
CN101272848B (zh) * | 2005-07-28 | 2013-03-13 | Isp投资有限公司 | 改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法,以及由此生产的产品 |
WO2007013047A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
US20080069876A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Moore Ryan G | Method for preparing solid dosage forms that form a paste, cream or gel when diluted for final use |
WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
US8613946B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-12-24 | Isp Investment Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
WO2008092046A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
EP2125938A2 (en) * | 2007-01-26 | 2009-12-02 | Isp Investments Inc. | Formulation process method to produce spray dried products |
US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
JP2010536798A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物 |
WO2010008719A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists |
WO2010125572A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Hetero Research Foundation | Compressed tablets and capsules containing efavirenz |
AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
CA2796494A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
US20130115237A1 (en) | 2010-06-09 | 2013-05-09 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment |
CN102872019A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-16 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂 |
WO2015059466A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising efavirenz |
PE20180690A1 (es) | 2015-04-27 | 2018-04-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso |
WO2017029225A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
CN114404377B (zh) * | 2022-01-10 | 2023-07-25 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR880701098A (ko) | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
NZ231246A (en) * | 1989-04-28 | 1997-06-24 | Daiichi Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions comprising fluorine containing pyridone-carboxylic acid derivatives |
DE69220484T2 (de) * | 1992-07-08 | 1998-02-05 | Leiras Oy | Augenarzneimittel enthaltend Timolol Hemihydrat |
US5665720A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
IT1281502B1 (it) * | 1995-06-13 | 1998-02-18 | Sardinian Antiviral Research C | Impiego di un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa in associazione con inibitori nucleosidici per il trattamento della |
UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
PE20000559A1 (es) | 1998-05-27 | 2000-07-05 | Merck & Co Inc | Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz |
-
1999
- 1999-01-04 UA UA2000105657A patent/UA72207C2/uk unknown
- 1999-04-01 CN CNB998048011A patent/CN1146419C/zh not_active Ceased
- 1999-04-01 SK SK1461-2000A patent/SK284655B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 EA EA200001030A patent/EA003217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 KR KR1020007011091A patent/KR100634253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 DK DK99916286T patent/DK1067936T3/da active
- 1999-04-01 EP EP99916286A patent/EP1067936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 CZ CZ20003571A patent/CZ300850B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PL PL99343421A patent/PL194309B1/pl unknown
- 1999-04-01 BR BR9908810-0A patent/BR9908810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-01 EE EEP200000589A patent/EE04391B1/xx unknown
- 1999-04-01 CA CA002321523A patent/CA2321523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 IL IL13807899A patent/IL138078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 JP JP2000542010A patent/JP2002510634A/ja active Pending
- 1999-04-01 WO PCT/US1999/007228 patent/WO1999051239A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-01 NZ NZ507566A patent/NZ507566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 PT PT99916286T patent/PT1067936E/pt unknown
- 1999-04-01 AU AU34637/99A patent/AU756422B2/en not_active Expired
- 1999-04-01 AT AT99916286T patent/ATE223719T1/de active
- 1999-04-01 ES ES99916286T patent/ES2181417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 DE DE69902893T patent/DE69902893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 HU HU0101517A patent/HU228498B1/hu unknown
- 1999-04-06 US US09/286,902 patent/US6238695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AR ARP990101586A patent/AR019031A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 TW TW088105520A patent/TW576741B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 ZA ZA200004313A patent/ZA200004313B/xx unknown
- 2000-10-06 NO NO20005043A patent/NO325824B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 US US09/824,071 patent/US6555133B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6555133B2 (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
EP1275391B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan and a diuretic | |
JP2720932B2 (ja) | 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤 | |
AU2003200059B2 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
RU2311903C2 (ru) | Таблетки тамзулосина | |
EP1035838B1 (en) | Pharmaceutical suspension tablet compositions | |
AU2017244984A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
AU748359B2 (en) | Controlled-release formulations | |
JP2011168596A (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
CA2563690A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions | |
EA008585B1 (ru) | Капсулы флуконазола с улучшенным высвобождением | |
EP4058025A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor | |
US20050042279A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
MXPA00009817A (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
US20020192293A1 (en) | Method for manufacture of extended release dosage form | |
CA2671778A1 (en) | Immediate release dosage form of bosentan and process of manufacturing such | |
WO2010062996A2 (en) | Ribavirin composition | |
CZ2001227A3 (cs) | Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20190401 |