NO325824B1 - Efavirenz-kapsler eller -tabletter som omfatter et desintegreringsmiddel og en fremgangsmate for fremstilling av disse. - Google Patents
Efavirenz-kapsler eller -tabletter som omfatter et desintegreringsmiddel og en fremgangsmate for fremstilling av disse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO325824B1 NO325824B1 NO20005043A NO20005043A NO325824B1 NO 325824 B1 NO325824 B1 NO 325824B1 NO 20005043 A NO20005043 A NO 20005043A NO 20005043 A NO20005043 A NO 20005043A NO 325824 B1 NO325824 B1 NO 325824B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- efavirenz
- capsule
- present
- weight
- amount
- Prior art date
Links
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims description 52
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 51
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 title claims description 51
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 44
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 40
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 29
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 28
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 28
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- -1 clays Polymers 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbedrede orale doseringsform-formuleringer av efavirenz som er nyttige ved inhiberingen av human immunsviktvirus (HIV), forebyggelsen eller behandlingen av HIV-infeksjon, og i behandlingen av det resulterende ervervede immunsviktsyndromet (AIDS). Spesielt angår foreliggende oppfinnelse komprimerte tabletter eller kapsler omfattende efavirenz som inneholder ett eller flere desintegreirngsmidler som forøker oppløsningshastigheten til efavirenz i den gastrointestinale kanal og derved forbedrer absorbsjonshastigheten og -graden av efavirenz i kroppen. Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåten for fremstilling av slike tabletter og kapsler.
Ved dosetritreringen i en pasient er formålet å oppnå og opprettholde et blodnivå av legemiddelsubstans som overskrider det minimum effektive nivå som er nødvendig for respons, men ikke overskrider minimum toksisk nivå. Absorpsjon av et legemiddel fra en oral doseringsform slik som en tablett eller en kapsel kan påvirkes av egenskaper til formuleringen og dens fremstillingsmetode. Dette er spesielt tilfelle når legemidlet har lav oppløselighet i vann, har en hydrofob natur, og/eller administreres i høye terapeutiske doser. I slike tilfeller kan oppløsning av legemidlet fra doseringsformen i den gastrointestinale kanal være den begrensende faktor som bestemmer legemidlets absorpsjonshastighet og -grad i kroppen. Endringer i sammensetningen til og/eller fremstillingsmetoden for doseringsformen kan påvirke oppløsningshastigheten.
Et aktivt forskningsområde er oppdagelsen av nye metoder for legemiddelformulering. Legemiddelfrigivning fra en fast doseringsform kan forøkes ved tilsetning av materialer som refereres til som desintegreirngsmidler. Desintegreirngsmidler er stoffer eller en blanding av stoffer tilsatt til legemiddelformuleringen som letter oppbrytingen eller desitegreringen av tablett- eller kapselinnholdet til mindre partikler som oppløses hurtigere enn i fravær av desintegreirngsmidlet (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller eds., 2. utgave 1994; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman og Joseph L. Kanig eds., 3. utgave 1986; Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Development and Industrial Pharmacy 14(1), 29-41 1988). Materialer som tjener som desintegreirngsmidler inkluderer stivelser, leirer, cellulose, alginer, gummier og tverrbundete polymerer. En gruppe av desintegreirngsmidler som refereres til som "super-desintegreringsmidler" benyttes generelt ved et lavt nivå i den faste doseringsformen, typisk 1 til 10 vekt-% i forhold til doseringsenhetens totalvekt. Eksempler på super-desintegreringsmidler er croscarmallose, crospovidone og natriumstivelseglykolat, som representerer eksempler på henholdsvis en tverrbundet cellulose, en tverrbundet polymer og en tverrbundet stivelse. EP 0.301.006 beskriver bruken av super-desintegreringsmidler for å forbedre opp-løsningsegenskapene til tablett- og kapselformuleringer som inneholder metyl-prednisolon, et glukokortikosteroid.
WO95/20389 angir formuleringer omfattende efavirenz og et desintegreirngsmiddel.
Det er ønskelig å utvikle formuleringer hvor tabletten eller kapselen desintegrerer hurtig og det farmasøytiske midlet oppløses hurtig. Dette er spesielt viktig der det farmasøytiske midlet er meget uoppløselig og/eller må administreres i doseringsformer av høy styrke.
Foreliggende oppfinnelse angår nye faste orale doseringsform-formuleringer inneholdende HIV-legemidlet efavirenz som forøker oppløsningshastigheten til efavirenz i den gastrointestinale kanal for å forbedre absorpsjonshastigheten og -graden inn i kroppen, og derved forbedrer dets terapeutiske effekt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbedrede faste doseringsformer inneholdende ikke-nukleosid HIV-revers transkriptaseinhibitor (NNRTI)-legemidlet efavirenz som desintegrerer og oppløses hurtig og derved forbedrer formuleringens terapeutiske egenskaper. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av kapsel- og tablettformuleringer av efavirenz som gjør at en signifikant høyere styrke av efavirenz kan formuleres i en enkelt kapsel eller tablett.
En utførelse av foreliggende oppfinnelse innbefatter formuleringer og fremgangsmåter for fremstilling av tabletter eller kapsler inneholdende efavirenz ved anvendelse av et høyskjær-våtgranuleringstrinn hvor et meget høyt nivå av et super-desitegreringsmiddel slik som natriumstivelseglykolat inkluderes i våtgranuleirngstrinnet.
En annen utførelse av foreliggende oppfinnelse benytter super-desintegreringsmidlet natriumstivelseglykolat i både et våtgranulerings- og et tørrblandingstrinn i fremstillingsprosessen av tabletter og kapsler som inneholder efavirenz. I en foretrukket utførelse av fremstillingsprosessen er mengden av natriumstivelseglykolat som benyttes i våtgranuleirngstrinnet i området fra ca 20 til ca 75 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av materialer som granuleres i våtgranuleirngstrinnet. Mer foretrukket er super-desintegreringsmiddelkomponenten i våtgranuleirngstrinnet i området fra ca 20 til ca 55 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten til materialene som granuleres i våtgranuleringstrinnet.
I en annen utførelse av foreliggende oppfinnelse kan området for efavirenz i våtgranuleirngstrinnet variere fra ca 25 til ca 80 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av materialene som granuleres i våtgranuleirngstrinnet. Mer foretrukket vil legemiddelsubstanskomponenten variere fra 45 til ca 80 vekt-% i forhold til total tørrvekt av bestanddelene i våtgranuleringstrinnet.
I foreliggende oppfinnelse blir et overflateaktivt middel slik som natriumlaurylsulfat fortrinnsvis benyttet i våtgranuleirngstrinnet i fremgangsmåten for fremstilling av kapslene eller tablettene ifølge oppfinnelsen. Natriumlaurylsulfatet blir fortrinnsvis oppløst i våtgranuleirngsfluidet. Mest foretrukket vil natriumlaurylsulfatet variere fra ca 0,1 til ca 5 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av materialene som granuleres i våtgranuleirngstrinnet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbedrede doseringsform-formuleringer av efavirenz som er nyttige i inhiberingen av human immunsviktvirus (HIV), forebyggelsen eller behandlingen av HIV-infeksjon, og i behandlingen av det resulterende ervervede immunsviktsyndromet (AIDS). Foreliggende oppfinnelse angår spesielt komprimerte tabletter eller kapsler omfattende efavirenz som inneholder ett eller flere desintegreirngsmidler som forøker oppløsningshastigheten til efavirenz i den gastrointestinale kanal og derved forbedrer absorpsjonshastigheten og -graden av efavirenz i kroppen. Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåten for fremstilling av slike
tabletter eller kapsler.
Den aktive bestanddelen i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse er NNRTI-midlet efavirenz, som er tilstede i en terapeutisk effektiv mengde. Fremgangsmåter for fremstilling av efavirenz er beskrevet i US patent 5.519.021. Beskrivelsen i US patent 5.519.021 innbefattes heri i sin helhet ved henvisning. Efavirenz er (S)6-klor-4-(cyklopropyletynyl)-1,4-dihydro-4-(tirfluormetyl)-2H-3,1 -benzoksazin-2-on.
I tillegg til den aktive bestanddelen inneholder de faste doseringsformene en rekke ytterligere bestanddeler som refereres til som eksipienser. Disse eksipiensene innbefatter blant andre fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler, glidemidler og desintegreirngsmidler. Fortynningsmidler benyttes for å gi formuleringen volum for dannelse av en tablett som har en praktisk størrelse for komprimering. Eksempler på fortynningsmidler er laktose og cellulose. Bindemidler er midler som benyttes for å gi det pulveriserte materialet kohesive egenskaper hvilket sørger for at tabletten vil forbli intakt etter komprimering, samt for å forbedre pulverets frittstrømmende egenskaper. Eksempler på typiske bindemidler er laktose, stivelse og forskjellige sukkere. Smøre-midler har flere funksjoner inkludert hindring av adhesjon av tablettene til sammen-pressningsapparaturen og forbedring av strømmen av granulatet før sammenpressing eller innkapsling. Smøremidler er i fleste tilfeller hydrofobe materialer. Overdreven bruk av smøremidler kan resultere i en formulering med redusert desintegrering og/eller forsinket oppløsning av legemiddelsubstansen. Glidemidler er stoffer som forbedrer granuleringsmaterialets strømningsegenskaper. Eksempler på glidemidler inkluderer talk og kolloid silisiumdioksyd. Desintegreringsmidler er stoffer eller en blanding av stoffer tilsatt til en formulering for å lette oppbryting eller desintegrering av den faste doseringsformen etter administrasjon. Materialer som tjener som desintegreirngsmidler inkluderer stivelser, leirer, celluloser, alginer, gummier og tverrbundete polymerer. En gruppe av desintegreirngsmidler som refereres til som "super-desintegreringsmidler" benyttes generelt ved et lavt nivå i den faste doseringsformen, typisk 1 til 10 vekt-% i forhold til doseringsenhetens totalvekt. Croscarmallose, crospovidone og natriumstivelseglykolat representerer eksempler på henholdsvis en tverrbundet cellulose, en tverrbundet polymer og en tverrbundet stivelse. Natriumstivelseglykolat sveller 7- til 12-fold i løpet av mindre enn 30 sekunder hvilket på effektiv måte desintegrerer granulatene hvori det befinner seg. Granulering refererer til en blandeteknikk hvorved den totale partikkelstørrelsen til en formulering forøkes gjennom permanent aggregering av mindre partikler. Våtgranulering refererer til granulering som gjennomføres ved fukting av de mindre partiklene slik at de kleber til hverandre. De nydannede større partiklene forblir intakte etter tørking. Ved tørrgranulering dannes større partikler som et resultat av kompakteringen av de tørre bestanddelene, fulgt av maling av dette kompakterte materialet til partikler av egnet størrelse.
En utførelse av foreliggende oppfinnelse er en formulering og en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter eller kapsler ved bruk av et høyskjær-våtgranuleringstrinn hvor et meget høyt nivå av et super-desintegreringsmiddel slik som natriumstivelseglykolat inkluderes, fulgt av et tørrblandingstrinn som innbefatter ytterligere mengder super-desintegreirngsmiddel. I foreliggende oppfinnelse er mengden av super-desintegreringsmidlet i våtgranuleirngstrinnet i fremstillingsprosessen fortrinnsvis i området ca 20 til ca 75 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av materialene som benyttes i våtgranuleringstrinnet. Mer foretrukket vil super-desintegreringsmiddelkomponenten variere fra ca 20 til ca 55 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av alle bestanddelene i våtgranuleirngstrinnet i fremstillingsprosessen. Generelt kan området for HIV-reverstranskriptaseinhibitoren i våtgranuleirngstrinnet variere fra ca 25 til ca 80 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av alle bestanddelene i våtgranuleirngstrinnet i fremstillingsprosessen. Mer foretrukket vil legemiddelsubstanskomponenten variere fra ca 45 til ca 80 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av alle bestanddelene i våtgranuleringstrinnet i fremstillingsprosessen. I våtgranuleringstirnnet inkluderes det også et overflateaktivt middel slik som natriumlaurylsulfat, eller et annet materiale som forbedrer legemidlets fuktbarhet. Den overflateaktive komponenten vil fortrinnsvis variere fra ca 0,1 til ca 5 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av bestanddeler i formuleringen. Etter våtgranuleirngstrinnet blir materialet tørket, malt og tørrblandet med andre bestanddeler slik som fortyningsmidler, glidemidler, desintegreirngsmidler og smøremidler. Resultatet av tørrblandingstrinnet fylles deretter i gelatinkapselskall eller sammenpresses til tabletter. Gelatinkapsler kan inneholde den aktive bestanddelen og pulveriserte bærere slik som laktose, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan benyttes for å fremstille komprimerte tabletter. Både kapsler og tabletter kan fremstilles som produkter med forlenget frigivningsvirkning for tilveiebringelse av kontinuerlig frigivning av medisinering over en periode på timer. Komprimerte tabletter kan sukkerbelegges eller filmbelegges for å maskere eventuell ubehagelig smak og for å besytte tabletten overfor atmosfæren, eller enterisk belegges for selektiv desintegrering i den gastrointestinale kanal. Teknologi for dannelse av faste doseringsformer slik som kapsler og sammen-pressede eller komprimerte tabletter, som benytter konvensjonell farmasøytisk produksjonsapparatur for formålet, er beskrevet i detalj i Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso R. Gennaro ed., ch. 89,18th ed. 1990).
Ifølge et aspekt ved foreliggende oppfinnelse ble det oppdaget at natriumstivelseglykolat virker som et sterkt svellbart bærermateriale til hvilket efavirenz adherer under granuleringstrinnet i fremgangsmåten for fremstilling av tabletter eller kapsler inneholdende efavirenz. Granulering refererer til en prosesseringsteknikk hvorved den totale partikkelstørrelsen til en formulering forøkes gjennom permanent aggregering av mindre partikler. Våtgranulering refererer til granulering som gjennomføres ved fukting av de mindre partiklene slik at de kleber seg til hverandre. De nydannede større partiklene forblir intakte etter tørking. I tørrblandingstrinnet i fremgangsmåten for fremstilling av tabletter eller kapsler inneholdende efavirenz tilsettes ekstragranulære materialer til granulatet for å bibringe andre forbedrede egenskaper slik som strømningsevne og smørbarhet. Granulatet innblandes jevnt gjennom hele blandingen. Adherensen av efavirenz-legemiddelsubstanspartiklene til det hydratiserte desintegreringsmidlet natriumstivelseglykolat gjennomføres ved intim blanding i våtgranuleringstrinnet. I en utførelse av foreliggende oppfinnelse er mengden av natriumstivelseglykolat som benyttes i våtgranuleirngstrinnet betydelig høyere enn det som typisk anvendes. I foreliggende oppfinnelse inneholder våtgranulatet ca 20 til ca 75 vekt-% natriumstivelseglykolat i forhold til den totale tørrvekten av bestanddelene i våtgranuleirngstrinnet, i motsetning til 1-10 % som benyttes i et typisk våtgranulerings-trinn (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller eds., 2<nd> ed. 1994; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman, and Joseph L. Kanig eds., 3"<1> ed. 1986; Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Development and Industrial Pharmacy 14(1), 29-41 (1988). Under våtgranuleringen blir efavirenz-legemiddelsubstanspartiklene festet til overflaten av natriumstivelseglykolatpartiklene. Når disse granulene eksponeres for fluidet i den gastrointestinale kanal etter desintegrering av den faste doseringsformen, sveller natriumstivelseglykolatet hurtig og frem-byr de tilfestede efavirenz-legemiddelsubstanspartiklene til fluidet hvilket gjør at efavirenzsubstansen hurtig oppløses.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske doseringsformer av kapsler eller komprimerte tabletter omfattende en terapeutisk effektiv mengde av efavirenz og omfattende ett eller flere desintegreirngsmidler i en mengde som er større enn ca 10 vekt-% i forhold til totalvekten av innholdet i kapselen eller totalvekten av tabletten.
Desintegreringsmiddel som benyttes i foreliggende oppfinnelse velges fortrinnsvis fra gruppen omfattende modifiserte stivelser, croscarmallosenatrium, karboksymetylcellulosekalsium og crospovidone.
Det foretrukne desintegreirngsmidlet i foreliggende oppfinnelse er en modifisert stivelse.
Det mer foretrukne desintegreirngsmidlet i foreliggende oppfinnelse er den modifiserte stivelsen natriumstivelseglykolat.
I foreliggende oppfinnelse inneholder kapselformuleringen efavirenz som er tilstede i en mengde fra ca 5 til ca 1000 mg per kapsel.
I foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at kapselformuleringen inneholder fra ca 5 til ca 500 mg efavirenz per kapsel.
Det er i foreliggende oppfinnelse foretrukket at kapselformuleringen inneholder fra ca 500 til ca 1000 mg efavirenz per kapsel.
Det er i foreliggende oppfinnelse foretrukket at kapselformuleringen inneholder fra ca 25 til ca 350 mg efavirenz per kapsel.
I foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at kapselformuleringen inneholder fra ca
50 til ca 200 mg efavirenz per kapsel.
Den komprimerte tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder efavirenz i en mengde fra ca 5 til ca 800 mg per tablett.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk doseringsform omfattende: (a) en terapeutisk effektiv mengde av efavirenz; (b) et overflateaktivt middel; (c) et desintegreirngsmiddel; (d) et bindemiddel; (e) et fortynningsmiddel; (f) et smøremiddel;
(g) et glidemiddel; og
(h) eventuelt ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienser;
hvor desintegreirngsmidlet er valgt fra modifiserte stivelser, croscarmallosenatrium, karboksymetylcellulosekalsium og crospovidone og er tilstede i en mengde som er større enn ca 10 vekt-% av den totale tørrvekten av kapselinnholdet eller den komprimerte tabletten.
En annen utførelse av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en fast doseringsform omfattende trinnene med: (a) våtgranulering av efavirenzsubstansen og det intragranulære natriumstivelseglykolatet i en høyskjærgranulator ved bruk av en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat; (b) tørking av resultatet fra trinn (a); (c) maling av resultatet fra trinn (b); (d) tørrblanding av resultatet fra trinn (c) med et ekstragranulære natriumstivelseglykolatet og ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienser; og
(e) innkapsling eller komprimering til tabletter av resultatet fra trinn (d).
Som benyttet heri har følgende betegnelser og uttrykk de nedenfor angitte meninger.
"Natriumstivelseglykolat" refererer til natriumkarboksymetylstivelse.
"Efavirenz" refererer til den farmakologisk aktive bestanddelen (S)6-klor-4-(cyklopropyletynyl)-1,4-dihydro-4-(tirfluormet<y>l)-2H-3,1 -benzoksazin-2-on. Fremgangsmåten for syntese av denne forbindelsen er beskrevet i US patent 5.519.021, som innbefattes ved henvisning.
"Terapeutisk effektiv mengde" er ment å bety en mengde av en forbindelse som er tilstrekkelig til å gi den ønskede farmakologiske effekten.
"Modifisert stivelse" betyr i foreliggende sammenheng hvilke som helst av flere vann-oppløselige polymerer avledet fra en stivelse (mais, potet, tapioka) ved acetylering, klorering, syrehydrolyse eller enzymatisk virkning.
EKSEMPLER
I de følgende utførelsene ifølge oppfinnelsen er de nedenfor angitte mengder av legemiddelsubstans og ytterligere komponenter kombinert ved bruk av standard farma-søytiske produksjonsteknikker. De resulterende formuleringene er benyttet til å fylle gelatinkapselskall eller de sammenpresses til tabletter ved anvendelse av standard farmasøytiske produksjonsteknikker.
Eksempel 1: Våtgranulering av 100 mg kapselformulering
Fremstillingsmetode: Efavirenzsubstansen og intragranulært natriumstivelseglykolat blandes og blir deretter våtgranulert etter tilsetning av en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat. Denne våte massen kan deretter tørkes i et fluidisert sjikt, brett eller annen egnet tørkeanordning. Det tørkede granulatet kan deretter males for oppnåelse av en egnet partikkelstørrelsesfordeling og blir deretter blandet med de andre bestanddelene. Denne blandingen fylles deretter i todelte harde gelatinkapselskall.
Eksempel 2: Våtgranulering av 100 mg kapselformulering
Fremstillingsmetode: Efavirenzsubstansen og intragranulært natriumstivelseglykolat granuleres ved bruk av en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat. Denne våte massen kan deretter tørkes i et fluidisert sjikt, brett eller annen egnet tørkeanordning. Det tørkede granulatet kan deretter males for oppnåelse av en egnet partikkelstørrelses-fordeling og blandes deretter med de andre bestanddelene. Denne blandingen fylles deretter i todelte harde gelatinkapselskall.
Eksempel 3: Våtgranulering av 300 mg tablettformulering
Fremstillingsmetode: Efavirenzsubstansen, natriumstivelseglykolat og mikrokrystallinsk cellulose granuleres ved bruk av en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat. Denne våte massen kan deretter tørkes i et fluidisert sjikt, brett eller annen egnet tørkean-ordning. Den tørkede granuleringen kan deretter males for oppnåelse av den ønskede partikkelstørrelsesfordelingen. Denne blandingen sammenpresses til tabletter. Disse
tablettene kan om ønsket belegges.
Det ble foretatt analyse av kapsel- og tablettprøver tatt under de ovenfor beskrevne fremstillingsprosessene. Analyser av kapslene og tablettene benyttet USP-spesifiserte prosedyrer. Oppløsningstesten benyttet USP-metodeapparat 2 (skovler ved 50 omdr/min, 900 ml av 1 % oppløsning av natriumlaurylsulfat og destillert ved 37°C).
Undersøkelser ble utført for å bestemme doseringsform-ensartethet på kapsel- og tablettprøver tatt under de ovenfor beskrevne fremstillingsprosesser. Kapsler og tabletter ble testet med henblikk på innholdsensartethet ved å følge USP-spesifiserte retningslinjer. Resultater er vist i tabell 3. "RSD" som benyttet heri refererer til relativt standard avvik og er beregnet i overensstemmelse med USP-retningslinjer.
Claims (18)
1.
Farmasøytisk kapsel- eller komprimert tablett-doseringsform, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av efavirenz og mer enn ca 10 vekt-% av et desintegreirngsmiddel i forhold til den totale tørrvekten av den farmasøytiske doseringsformen.
2.
Kapsel eller komprimert tablett ifølge krav 1, karakterisert v e d at desintegreringsmidlet er valgt fra modifiserte stivelser, croscarmallosenatrium, karboksymetylcellulosekalsium og crospovidone.
3.
Kapsel eller komprimert tablett ifølge krav 2, karakterisert ved at desintegreirngsmidlet er valgt fra én eller flere modifiserte stivelser.
4.
Kaspel eller komprimert tablett ifølge krav 3, karakterisert ved at den modifiserte stivelsen er natriumstivelseglykolat.
5.
Kaspel eller komprimert tablett ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at den er fremstilt ved bruk av et våtgranu-leringstrinn inneholdende efivarenz og én eller flere modifiserte stivelser, hvor den modifiserte stivelsen er tilstede i våtgranuleirngstrinnet i en mengde fra ca 10 til ca 75 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av komponentene i våtgranuleirngstrinnet.
6.
Kapsel eller komprimert tablett ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at den modifiserte stivelsen er tilstede i våtgranuleringstrinnet i fremstillingsprosessen i en mengde fra ca 20 til ca 55 vekt-% i forholdt til total tørrvekt av komponentene i våtgranuleirngstrinnet.
7.
Kapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert v e d at efavirenz er tilstede i den farmasøytiske doseringsformen i en mengde fra ca 5 til ca 1000 mg.
8.
Kapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert v e d at efavirenz er tilstede i den farmasøytiske doseringsformen i en mengde fra ca 5 til ca 500 mg.
9.
Kapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert v e d at efavirenz er tilstede i den farmasøytiske doseringsformen i en mengde fra ca 500 til ca 1000 mg.
10.
Kapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at efavirenz er tilstede i den farmasøytiske doseringsformen i en mengde fra ca 25 til ca 350 mg.
11.
Kapsel ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert v e d at efavirenz er tilstede i den farmasøytiske doseringsformen i en mengde fra ca 50 til ca 200 mg.
12.
Komprimert tablett eller kapsel ifølge krav 5-11, karakterisert ved at våtgranuleirngstrinnet utføres i nærvær av natriumlaurylsulfat.
13.
Komprimert tablett eller kapsel ifølge krav 12, karakterisert v e d at natriumlaurylsulfat er tilstede i en mengde på ca 0,1 til ca 5 vekt-% i forhold til total tørrvekt av komponentene i våtgranuleirngstrinnet.
14.
Komprimert tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at efavirenz er tilstede i den farmasøytiske doseringsformen i en mengde fra ca 5 til ca 800 mg.
15.
Kapsel eller komprimert tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: (a) en terapeutisk effektiv mengde av efavirenz; (b) et overflateaktivt middel; (c) et desintegreirngsmiddel; (d) et bindemiddel; (e) et fortynningsmiddel; (f) et smøremiddel; (g) et glidemiddel; og (h) eventuelle ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienser;
hvor desintegreirngsmidlet er valgt fra modifiserte stivelser, croscarmallosenatrium, karboksymetylcellulosekalsium og crospovidon.
16.
Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk kapsel- eller komprimert tablett-doseringsform omfattende en terapeutisk effektiv mengde av efavirenz og mer enn ca 10 vekt-% natriumstivelseglykolat i forhold til den totale tørrvekten av den farmasøytiske doseringsformen, karakterisert ved : (a) våtgranulering av efavirenz og natriumstivelseglykolat i nærvær av en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat; (b) tørking av produktet fra trinn (a); (c) maling av produktet fra trinn (b); (d) tørrblanding av produktet fra trinn (c) med natriumstivelseglykolat og ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienser; og (e) innkapsling eller komprimering til tabletter av produktet fra trinn (d).
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at: (i) natriumstivelseglykolatet i trinn (a) er tilstede i en mengde fra ca 20 til ca 75 vekt-% i forhold til tørrvekten av alle komponentene i våtgranuleirngstrinnet; og (ii) natriumstivelseglykolatet i trinn (d) er tilstede i en mengde fra ca 1 til ca 10 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av alle komponentene i tørrblandingstrinnet.
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at: (i) natriumstivelseglykolatet i trinn (a) er tilstede i en mengde fra ca 20 til ca 55 vekt-% i forhold til den totale tørrvekten av alle komponentene i våtgranuleringstrinnet; og (ii) natriumstivelseglykolatet i trinn (d) er tilstede i en mengde fra ca 2 til ca 4 vekt-% i forhold til den totale vekten av alle komponentene i tørrblandingstrinnet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8092598P | 1998-04-07 | 1998-04-07 | |
| PCT/US1999/007228 WO1999051239A1 (en) | 1998-04-07 | 1999-04-01 | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005043L NO20005043L (no) | 2000-10-06 |
| NO20005043D0 NO20005043D0 (no) | 2000-10-06 |
| NO325824B1 true NO325824B1 (no) | 2008-07-21 |
Family
ID=22160544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005043A NO325824B1 (no) | 1998-04-07 | 2000-10-06 | Efavirenz-kapsler eller -tabletter som omfatter et desintegreringsmiddel og en fremgangsmate for fremstilling av disse. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6238695B1 (no) |
| EP (1) | EP1067936B1 (no) |
| JP (1) | JP2002510634A (no) |
| KR (1) | KR100634253B1 (no) |
| CN (1) | CN1146419C (no) |
| AR (1) | AR019031A1 (no) |
| AT (1) | ATE223719T1 (no) |
| AU (1) | AU756422B2 (no) |
| BR (1) | BR9908810A (no) |
| CA (1) | CA2321523C (no) |
| CZ (1) | CZ300850B6 (no) |
| DE (1) | DE69902893T2 (no) |
| DK (1) | DK1067936T3 (no) |
| EA (1) | EA003217B1 (no) |
| EE (1) | EE04391B1 (no) |
| ES (1) | ES2181417T3 (no) |
| HU (1) | HU228498B1 (no) |
| IL (1) | IL138078A (no) |
| NO (1) | NO325824B1 (no) |
| NZ (1) | NZ507566A (no) |
| PL (1) | PL194309B1 (no) |
| PT (1) | PT1067936E (no) |
| SK (1) | SK284655B6 (no) |
| TW (1) | TW576741B (no) |
| UA (1) | UA72207C2 (no) |
| WO (1) | WO1999051239A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200004313B (no) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| EP1083885B1 (en) * | 1998-06-11 | 2006-12-27 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Delavirdine tablet formulation |
| US7037524B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-05-02 | Herbalscience, Llc | Oral delivery of a botanical |
| US7291352B2 (en) | 2001-10-03 | 2007-11-06 | Herbalscience Llc | Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine |
| US20050053678A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-10 | Gow Robert T. | Methods and compositions for betel nut chewing gum |
| US20050069596A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-31 | Gow Robert T. | Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds |
| US20030124186A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-07-03 | Hussain Munir A. | Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics |
| FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050037025A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-02-17 | Gow Robert T. | Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine |
| KR20090053867A (ko) | 2003-01-14 | 2009-05-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| WO2006020962A2 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Gallipot, Inc. | Palatable suspending vehicle for pharmaceutical ingredients |
| US20060099253A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Wyeth | Antibiotic product formulation |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| CN101272848B (zh) * | 2005-07-28 | 2013-03-13 | Isp投资有限公司 | 改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法，以及由此生产的产品 |
| WO2007013047A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
| AP2008004533A0 (en) * | 2005-12-14 | 2008-08-31 | Cipla Ltd | Pharmaceutical combination |
| EP2043613A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Fmc Corporation | Solid form |
| MX2009002873A (es) * | 2006-09-14 | 2009-05-19 | Chemlink Lab Llc | Metodo para preparar formas de dosis solida que forman una pasta, crema o gel cuando se diluyen para uso final. |
| WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
| WO2008080037A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Isp Investments Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
| JP5508859B2 (ja) * | 2007-01-26 | 2014-06-04 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド | 噴霧乾燥製品を製造するための調剤処理方法 |
| US20080181961A1 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments, Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| EP2076248A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs |
| WO2010008719A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists |
| WO2010125572A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Hetero Research Foundation | Compressed tablets and capsules containing efavirenz |
| ES2969969T3 (es) | 2010-01-27 | 2024-05-23 | Viiv Healthcare Co | Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH |
| NZ602955A (en) * | 2010-04-20 | 2015-02-27 | Cipla Ltd | Pharmaceutical composition comprising efavirenz |
| EP2579892A2 (en) | 2010-06-09 | 2013-04-17 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment |
| CN102872019A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-16 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂 |
| WO2015059466A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising efavirenz |
| PE20180690A1 (es) | 2015-04-27 | 2018-04-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso |
| EP3334419A1 (en) | 2015-08-14 | 2018-06-20 | Sandoz AG | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
| CN114404377B (zh) * | 2022-01-10 | 2023-07-25 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01501934A (ja) | 1986-04-01 | 1989-07-06 | ジ・アップジョン・カンパニー | メチルプレドニソロン／カルボキシメチルスターチナトリウム錠剤組成物 |
| NZ231246A (en) * | 1989-04-28 | 1997-06-24 | Daiichi Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions comprising fluorine containing pyridone-carboxylic acid derivatives |
| SG49770A1 (en) * | 1992-07-08 | 1998-06-15 | Santen Oy | Pharmaceutical preparation |
| US5665720A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| IT1281502B1 (it) * | 1995-06-13 | 1998-02-18 | Sardinian Antiviral Research C | Impiego di un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa in associazione con inibitori nucleosidici per il trattamento della |
| UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| CO5070643A1 (es) | 1998-05-27 | 2001-08-28 | Merck & Co Inc | Formulacion en tabletas comprimidas |
-
1999
- 1999-01-04 UA UA2000105657A patent/UA72207C2/uk unknown
- 1999-04-01 DE DE69902893T patent/DE69902893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 BR BR9908810-0A patent/BR9908810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-01 PL PL99343421A patent/PL194309B1/pl unknown
- 1999-04-01 EP EP99916286A patent/EP1067936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 CN CNB998048011A patent/CN1146419C/zh not_active Ceased
- 1999-04-01 WO PCT/US1999/007228 patent/WO1999051239A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-01 EA EA200001030A patent/EA003217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 SK SK1461-2000A patent/SK284655B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 HU HU0101517A patent/HU228498B1/hu unknown
- 1999-04-01 AU AU34637/99A patent/AU756422B2/en not_active Expired
- 1999-04-01 NZ NZ507566A patent/NZ507566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 KR KR1020007011091A patent/KR100634253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 JP JP2000542010A patent/JP2002510634A/ja active Pending
- 1999-04-01 PT PT99916286T patent/PT1067936E/pt unknown
- 1999-04-01 EE EEP200000589A patent/EE04391B1/xx unknown
- 1999-04-01 AT AT99916286T patent/ATE223719T1/de active
- 1999-04-01 ES ES99916286T patent/ES2181417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 IL IL13807899A patent/IL138078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 CZ CZ20003571A patent/CZ300850B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-01 CA CA002321523A patent/CA2321523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 DK DK99916286T patent/DK1067936T3/da active
- 1999-04-06 US US09/286,902 patent/US6238695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AR ARP990101586A patent/AR019031A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 TW TW088105520A patent/TW576741B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 ZA ZA200004313A patent/ZA200004313B/xx unknown
- 2000-10-06 NO NO20005043A patent/NO325824B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 US US09/824,071 patent/US6555133B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO325824B1 (no) | Efavirenz-kapsler eller -tabletter som omfatter et desintegreringsmiddel og en fremgangsmate for fremstilling av disse. | |
| EP1275391B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan and a diuretic | |
| JP2720932B2 (ja) | 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤 | |
| NO331689B1 (no) | Oral farmasoytisk sammensetning omfattende rivastigmin, samt anvendelse av rivastigmin | |
| AU2005324132A1 (en) | Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release | |
| MX2012004903A (es) | Composiciones farmaceuticas solidas que contienen un hinibidor de la integrasa. | |
| NO175884B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en presset tablett som inneholder methylprednisolon og et super-desintegrasjonsmiddel | |
| JP2011168596A (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
| US4863741A (en) | Tablet composition for drug combinations | |
| RU2694056C2 (ru) | Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления | |
| NO331480B1 (no) | Farmasoytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse | |
| TW201315462A (zh) | 異丁苯丙酸可嚼錠 | |
| CN105407875A (zh) | 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法 | |
| EP0196002B1 (en) | Tablet composition for drug combinations | |
| MXPA00009817A (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
| WO2021236335A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP3153157A1 (en) | Pharmaceutical composition for prolonged release of nevirapine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |