CZ285297B6 - Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285297B6 CZ285297B6 CZ952954A CZ295495A CZ285297B6 CZ 285297 B6 CZ285297 B6 CZ 285297B6 CZ 952954 A CZ952954 A CZ 952954A CZ 295495 A CZ295495 A CZ 295495A CZ 285297 B6 CZ285297 B6 CZ 285297B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active ingredient
- mycophenolate mofetil
- temperature
- mofetil
- melting point
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Mofetil mykofenolátu, kyselina mykofenolová a ranolazin se mohou snadno zpracovávat na orální prostředky, které obsahují vysoké dávky, pomocí plnění podchlazené horké taveniny mofetilu mykofenolátu, kyseliny mykofenolové nebo ranolazinu do farmaceutické dávkovací formy. Proto předkládaný vynález popisuje orální farmaceutické prostředky, které obsahují vysoké dávky a způsoby jejich výroby.ŕ
Description
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy farmaceutického prostředku, který jako aktivní složku obsahuje mofetilu mykofenolát, mykofenolovou kyselinu nebo ranolazin.
Dosavadní stav techniky
Mykofenolová kyselina (MPA), chemicky známá jako 6-(l,3-dihydro-4-hydroxy-6methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl—4-hexe-nová kyselina, byla původně popsána jako slabě aktivní antibiotikum, které bylo nalezeno v živné půdě Penicillium brevicompactum a má následující vzorec.
CH3
Mykofenolová kyselina
MPA a určité příbuzné sloučeniny, jako je mofetil mykofenolátu (morfolino- ethyl ester MPA, chemicky známý jako morfolinoethyl E-6-(l,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3oxo-5-isobenzo-furanyl)—4-methyl-4-hexanoát, kteiý má následující vzorec:
byly nověji popsány jako látky, které mají výhodné terapeutické vlastnosti, např. jako immunosupresory. Viz, např. U.S. Patenty č. 3,880,995; 4,727,069; 4,753,935 a 4,786,637, které jsou zde všechny uvedeny jako reference.
MPA a mofetil mykofenolátu, vyžadují denní dávky 2.0 až 3.5 nebo 4.0 gramu denně (nebo dokonce 5.0 gramů denně v případě MPA, jak je popsáno například v U.S. Patentu č. 3,880,995) v závislosti na pacientovi a nemoci, která se má léčit. Při použití běžných prostředků, které obsahují 250 mg v kapsli standardní velikosti 1 (objem 0.48 cm3), dávka 3.0 gramu denně vyžaduje, aby pacient dostal dvanáct kapslí každý den, což snižuje ochotu pacientů podrobovat se takovému léčení. Proto je žádoucí, poskytnout zlepšené prostředky pro podávání MPA a mofetilu mykofenolátu, zejména s ohledem na jejich vysoké dávkování.
Ranolazin, chemicky známý jako (±) N-(2,6-dimethylfenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-l-piperazin acetamid, je popsán v U.S. Patentu č. 4,567,264 jako látka, která má výhodné terapeutické vlastnosti, např. pro léčení kardiovaskulárních nemocí včetně arytmií, různých nemocí vyvolaných komplikacemi při angíně, infarktu myokardu a různých poškození
-1 CZ 285297 B6 tkání vyvolaných chemicky i fyzikálně, včetně kardioplegie, hypoxického a/nebo reperfusního poškození srdce, kosterního svalstva nebo mozkové tkáně a pro použití při transplantacích.
Plnění roztavených nebo tixotropních kapalin a past do tvrdých želatinových kapslí, je popsáno jako způsob, který zmenšuje problémy při běžném farmaceutickém způsobu zpracování, a způsob úpravy strojů na plnění kapslí pro tento způsob byl v literatuře také popsán. Viz, např., Walker a kol. The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules
J. Pharm. Prarmacol., Vol. 32, 389-393 (1980) a McTaggart a kol. The evaluation of anautomatic systém for filling liquids into hard gelatin capsules J. Pharm. Prarmacol., Vol. 36, 119-121 (1984). Výhody této technologie byly popsány a patří mezi ně snížení prašnosti, které vede k snížení nebezpečí kontaminace, při použití pevných roztoků nebo systémů s řízeným uvolňováním lze ovlivnit rychlost rozpouštění prostředku, možnost zpracovávat kapalné léky nebo léky s nízkou teplotou tání (Mc Taggart a kol. na str. 119). Tvrdé želatinové kapsle, které jsou plněné kapalinou, jsou zejména navrženy pro léky, které mají nízkou teplotu tání, léky s nízkým dávkováním nebo léky, které nejsou stabilní vůči kyslíku nebo vlhkosti a léky, které vyžadují vyšší biologickou dostupnost včetně výroby prostředků se stálým uvolňováním. Cole Liquid-Filled Hard Gelatin Capsules Pharm. Technol., Vol. 13, č. 9, 134-140 na str. 134 (1989).
Nověji byl popsán nový aspekt plnění kapalné pasty vysoká plnicí hmotnost nízkotajícího termostabilního léku (ibuprofen) může být dosažena tak, že se použije malé množství excipientů, ale chrání se snadnost, se kterou se dosahuje širokého rozsahu rychlostí uvolňování léku. Smith a kol. The filling of molten ibuprofen into hard gelatin capsules, Int. J. Pharm., Vol. 59, 115— 119 na str. 115 (1990). V této práci se ibuprofen (teplota tání 77 °C) zahřívá na 70 až 80 °C, sám nebo s různými excipienty, a plní se do kapslí různých velikostí. Jako maximální plnicí hmotnost samotného ibuprofenu byla popsána hmotnost 450 mg (velikost 1), 605 mg (velikost 0), 680 mg (prodloužená velikost 0) a 825 mg (velikost 00).
Mofetil mykofenolátu má teplotu tání 95 °C. MPA má teplotu tání 141 °C. Ranolazin jako volná báze má teplotu tání 120 °C. Ani jedno z nich není nízkotající lék, který by byl vhodný k plnění v tavenině, zejména proto, že z důvodu tání kapslí je horní hranice plnící teploty 80 °C, ale s výhodou je tato teplota nižší než 60 °C. Překvapivě bylo zjištěno, že mofetil mykofenolátu po zahřátí nad teplotou tání, získá neočekávané vlastnosti i po ochlazení na znatelně nižší teplotu. Jde o prodlevu při tuhnutí, po ochlazení na teplotu, která je nižší než teplota tání (jev podchlazení), která byla popsána jako problém, který je třeba překonat při přípravě léků ve formě perliček (viz U.S. Patent č. 5,188,838).
V předkládaném vynálezu je schopnost podchlazení mofetilu mykofenolátu cestou k plnění taveniny tak, že se získají dříve nedosažitelné prostředky, které obsahují vysokou dávku. Bylo zjištěno, že i MPA vykazuje schopnost podchlazení a ačkoliv doba trvání je nižší než u mofetilu mykofenolátu, doba podchlazení MPA je dostatečná pro výrobu dříve nedosažitelných prostředků, které obsahují vysokou dávku.
Podstata vynálezu
Stručný popis vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že se mofetil mykofenolátu, MPA a ranolazin mohou snadno zpracovávat na orální prostředky, které obsahují vysoké dávky, plněním horké taveniny podchlazené tekutiny mofetil mykofenolátu, MPA nebo ranolazinu do farmaceutických dávkovačích forem.
Vynález se týká způsobů zpracování farmaceutických prostředků obsahujících MPA nebo mofetilu mykofenolátu nebo ranolazin, který zahrnuje kroky:
-2CZ 285297 B6 zkapalnění aktivní složky ohřátím na první teplotu, která je vyšší než její teplota tání;
ochlazení zkapalněné aktivní složky na druhou teplotu, která je nižší než její teplota tání, ale, při které aktivní složka zůstává kapalná a plnění zkapalněné aktivní složky do farmaceutické dávkovači formy.
V preferovaném provedení vynálezu, zahrnuje způsob zpracování kroky:
zkapalnění mofetilu mykofenolátu ohřátím na teplotu, která je vyšší než 95 °C (s výhodou 95 až 120 °C);
přimíchání kroskarmelátu sodného v množství, které postačuje k tomu, aby mohl sloužit v hotovém prostředku jako dispersant, do mofetilu mykofenolátu;
ochlazení kapalné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným na teplotu, která je nižší než 80 °C (s výhodou nižší než 60 °C) a plnění ochlazené, zkapalněné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným do tvrdých nebo měkkých kapslí. /
Podrobný popis vynálezu
Definice a obecné pojmy
Následující definice jsou uvedeny za účelem ilustrace a určují význam a rámec různých termínů, které se používají k popisu vynálezu v předkládaném dokumentu.
Aktivní složka v prostředcích podle předkládaného vynálezu, mofetil mykofenolátu, zahrnuje její farmaceuticky přijatelné soli a ranolazin, zahrnuje jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Velikost a objem kapslí, které se používají pro prostředky podle předkládaného vynálezu je následující:
Velikost Objem
0.48cm
0.67cm prodl. 0.74cm
0.95cm jak je popsáno v knize Shinogi (dříve Elanco) Qualicaps Capsule Technical Information Manual (F6.200, str. 10).
Materiál
Mofetil mykofenolátu lze vyrobit postupem popsaným v U.S. Patentu č. 4,753,935, který je zde uveden jako reference. Mykofenolová kyselina je komerčně dostupná, např. od Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Ranolazin lze vyrobit postupem popsaným v U.S. Patentu č. 4,567,264, který je zde uveden jako reference. Farmaceuticky přijatelné excipienty, tvrdé a měkké želatinové kapsle, celulózové kapsle (také označované jako kapsle vyrobené na škrobovém základě, které jsou komerčně dostupné od Wamer Lambert) a stroje na plnění kapslí jsou běžně komerčně dostupné.
-3 CZ 285297 B6
Prostředky
Mofetil mykofenolátu, MPA nebo ranolazin lze použít jako aktivní složku v prostředcích podle předkládaného vynálezu, buď samotné, nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo jinými lékařskými agens. Obecně obsahuje prostředek 90 % až 100 %, s výhodou 95 % až 96 % aktivní složky, zbytek tvoří vhodné farmaceutické, excipienty, nosiče, atd., s výhodou 4 % hmotnostní tvoří dezintegrátor (nejvýhodněji kroskarmelát sodný).
Normálně zahrnují excipienty, například, dezintegrátory (jako je kroskarmelát sodný, sodná sůl karboxymethylcelulózy, krospovidon, sodná sůl glykolátu škrobu a podobně), zřeďovadla (jako je laktóza, sacharóza, fosforečnan vápenatý a podobně), mazadla (jako je stearát vápenatý a podobně), pojivá (jako je škrob, akaciová pryskyřice, želatina, polyvinylpyrrolidon, celulóza a její deriváty a podobně), viskózovací činidla (jako je celulóza) a činidla, která modifikují krystalizaci (jako je chlorid sodný). K aktivní složce, která vykazuje podchlazení (zůstává kapalná i při teplotě nižší než je její teplota tání) se mohou přidat před nebo po jejím zkapalnění, zpomalovače krystalizace [jako je sorbitol 5 až 7 % hmotnostních (např. jak je popsáno v práci Thomas a kol. The Use of Xylitol as a Carrier for Liquid-Filled Hard-Gelatin Capsules, Pharm. Těch. Int., Vol. 3, 36, 38-40 (1991), která je zde uvedena jako reference), hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza], pokud je optimální doba, po kterou vydrží podchlazení, kratší než doba, která je potřebná k naplnění dávky do dávkovači formy.
Prostředky podle předkládaného vynalezu, které obsahují terapeuticky účinné množství mofetilu mykofenolátu, mofetil mykofenolátu se zkapalní ohřátím na teplotu vyšší než 95 °C, pak se ochladí na teplotu nižší než 80 °C, kdy mofetil mykofenolátu ještě zůstává kapalný a pak se plní do farmaceutické dávkovači formy jako jsou kapsle (např. tvrdé želatinové kapsle, měkké že latinové kapsle nebo celulózové kapsle) nebo tabletová forma (např. injekčním tvarováním) v uvedeném zkapalněném stavu po ochlazení. Tabletové prostředky podle předkládaného vynálezu se obvykle potahují farmaceuticky přijatelným povlakovým materiálem (jako je opadry, komerčně dostupný od Coloron, lne. of West Point, PA) například nástřikem povlaku nebo jinou vhodnou povlakovací metodou, která se v této problematice používá.
V preferovaném případě podle předkládaného vynálezu, zejména pro kapsle, se základ prostředku, který obsahuje kroskarmelát sodný, míchá se zkapalněným mofetilem mykofenolátu před ochlazením, v takovém množství, že může sloužit jako dezintegrátor.
Preferovaný prostředek, který obsahuje mofetil mykofenolátu (95 až 100 % hmotnostních, nejvýhodněji 96 % hmotnostních) a kroskarmelát sodný (0 až 5 % hmotnostních, nejvýhodněji 4 % hmotnostní), se plní do želatinových kapslí.
Způsoby výroby
Způsoby výroby farmaceutických prostředků zahrnují kroky:
zkapalnění aktivní složky ohřátím na první teplotu, která je vyšší než teplota tání;
ochlazení zkapalněné aktivní složky na druhou teplotu, která je nižší než teplota tání, ale, při které aktivní složka zůstává kapalná a plnění zkapalněné aktivní složky do farmaceutické dávkovači formy.
Po naplnění může zkapalněná aktivní složka ztuhnout.
-4CZ 285297 B6
Preferovaný způsob výroby kde je aktivní činidlo mofetil mykofenolátu zahrnuje kroky: zkapalnění mofetilu mykofenolátu ohřátím na teplotu, která je vyšší než 95 °C (s výhodou 95 až 120 °C);
přimíchání kroskarmelátu sodného v množství, které postačuje k tomu, aby mohl sloužit v hotovém prostředku jako dispersant, do mofetilu mykofenolátu;
ochlazení kapalné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným na teplotu, která je nižší než 80 °C (s výhodou nižší než 60 °C, nej výhodněji 35 až 40 °C) a plnění ochlazené, zkapalněné směsi mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným do tvrdých nebo měkkých kapslí (s výhodou v aparatuře, která kontroluje teplotu, která je nastavena na teplotu ochlazené směsi).
Rychlosti chlazení a míchání se mohou optimalizovat v závislosti na konkrétním použitém aktivním činidle, způsobu výroby, velikosti a zařízení, které se použije. Ačkoliv teorie tvorby podchlazených kapalin není zcela jasná (například se nedá předpovědět, zda vůbec bude dané aktivní činidlo vykazovat podchlazení, jak je ukázáno dále v příkladu 6), zejména pro výrobní postupy ve větším měřítku, některé vlivy se dají vysledovat, včetně rychlosti míchání (např. u mofetilu mykofenolátu se s výhodou při míchání brání; prudkým pohybům nebo se míchání odstraňuje úplně), míchacího zařízení (např. horní míchání nebo magnetické míchadlo), rychlosti chlazení, chladící teploty a teploty plnícího zařízení.
Prostředky připravené výše popsaným způsobem podle předkládaného vynálezu mohou být identifikovány pevným (na rozdíl od kompaktních prášků nebo granulí) obsahem kapslí. Například mofetil mykofenolátu tvoří po ochlazení v kapslích ne zcela bílou, drobivou hmotu. Přítomnost této pevné hmoty je způsob jak identifikovat prostředek vyrobený podle předkládaného vynálezu a/nebo způsobem podle předkládaného vynálezu.
Preferované způsoby
V předkládaném preferovaném způsobu se mofetil mykofenolátu zkapalňuje ohřátím na teplotu, která je vyšší než 95 °C, pak se přidá kroskarmelát sodný v množství, které dostačuje k tomu, aby po dokončení prostředku sloužil jako dezintegrátor, pak se tato směs ochladí na teplotu nižší než je 80 °C (nejvýhodněji nižší než 60 °C) a ochlazený, zkapalněný mofetil mykofenolátu smíchaný s kroskarmelátem sodným se plní do tvrdých nebo měkkých kapslí.
Preferované prostředky
Preferovaný prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje 96 % hmotnostních mofetilu mykofenolátu a 4 % hmotnostní kroskarmelátu sodného, nej výhodněji v tvrdé želatinové kapsli velikosti 1, která obsahuje 500 mg aktivní složky, v tvrdé želatinové kapsli velikosti 0, která obsahuje 750 mg aktivní složky, v tvrdé želatinové kapsli velikosti 00, která obsahuje 1000 mg aktivní složky.
Podávání
Prostředky podle předkládaného vynálezu lze použít pro orální podávání v jakémkoliv dávkovacím režimu, který se používá pro MPA, mofetil mykofenolátu nebo ranolazin. Ačkoliv dávkovači množství pro dospělého člověka ještě nebyla stanovena s konečnou platností, obecně je denní dávka mofetilu mykofenolátu 2.0 až 5.0 gramů, s výhodou 2.0 až 3.5 gramů. Množství podávané aktivní složky se ovšem bude lišit v závislosti na léčeném subjektu, stadiu léčené nemoci, náhlosti nemoci, a závisí na posouzení lékařem. Například, léčebný režim pro podávání
-5 CZ 285297 B6
3.0 gramu mofetilu mykofenolátu denně, který dříve představoval 6 kapslí velikosti 1 (250 mg) dvakrát denně, představuje podle předkládaného vynálezu 2 kapsle velikosti 0 (750 mg) dvakrát denně.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou zde uvedeny, aby člověku, který je vzdělaný v této problematice, umožnily jasnější porozumění a provedení vynálezu. Nelze je pokládat za omezení rámce vynálezu, ale pouze jako jeho ilustraci a reprezentaci.
Příklad 1
Mofetil mykofenolátu (50 g) se v kádince o objemu 250 ml zahřál na plotýnce do roztavení. Roztavený materiál se nechal zchladnout na teplotu 40 až 50 °C, při které zůstal kapalný a nabral se do stříkačky o objemu 20 ml. Stříkačkou se plnila tvrdá želatinová kapsle velikosti 0, spojením přes plnicí trubku. Materiál se během plnění rozděloval plnicí trubkou. Kapsle se pak uzavřela víčkem a ponechala stát přes noc, čímž se získala kapsle, která obsahuje vysokou dávku mofetilu mykofenolátu.
/'
Výše popsaný způsob lze použít pro výrobu dávek 20 až 30 kapslí velikosti 0, které obsahují mofetil mykofenolátu.
Příklad 2
Tento příklad ilustruje přípravu 2.0 kg dávky reprezentativního farmaceutického prostředku pro orální podávání, který obsahuje jako aktivní složku mofetil mykofenolátu.
Mofetil mykofenolátu (1920 g, 96 % hmotnostních) se umístil do oplášťovaného kotle. Teplota se zvýšila na hodnotu mezi 95 až 120 °C. Za míchání se do kotle přidal kroskarmelát sodný (80 g, 4 % hmotnostní). Teplota se za stálého míchání snížila na hodnotu mezi 35 až 45 °C. Ochlazená směs (750 mg) se plnila do 2,500 tvrdých želatinových kapslí velikosti 0 (s tím že malé množství zbylo), přičemž teplota plnicího přístroje se udržovala mezi 35 a 45 °C.
Příklad 3
Alternativní dávkovači formy
Měkké kapsle
Způsobem popsaným v příkladech 1 a 2 a nahrazením tvrdých želatinových kapslí, měkkými želatinovými kapslemi a způsobem plnění do rotační formy, se získaly příslušné dávkovači formy jako měkké želatinové kapsle.
Celulózové kapsle
Způsobem popsaným v příkladech 1 a 2 a nahrazením tvrdých želatinových kapslí, celulózovými kapslemi a ochlazením roztaveného materiálu na 80 °C, se získaly příslušné dávkovači formy jako celulózové kapsle.
-6CZ 285297 B6
Příklad 4
Mykofenolová kyselina 90% hmotnostních (90 g) se umístí v kádince o obsahu 500 ml na plotýnku vyhřátou na 145 °C a při této teplotě ro21aví. K tomuto roztavenému materiálu se přidá kroskarmelát sodný 4 % hmotnostní (4 g) a sorbitol 6 % hmotnostních (70% roztok, přidat po kapkách) za mírného míchání.
Směs se pak ochladí na teplotu 50 až 60 °C, při které tato směs zůstane kapalná a nabere se do stříkačky o objemu 20 ml. Stříkačkou se plnila tvrdá želatinová kapsle velikosti 0, spojením přes plnicí trubku. Kapsle se pak uzavřela víčkem a ponechala stát přes noc, čímž se získala kapsle, která obsahuje vysokou dávku kyseliny mykofenolové.
Příklad 5
Stanovení průměrné a maximální hmotnosti plnění pro různé velikosti kapslí
Prostředky pro plnění do tvrdých želatinových kapslí, které obsahují mofetil mykofenolátu se vyrobily postupem popsaným v příkladu 1 a plnily do tvrdých želatinových kapslí různých velikostí. Dále jsou uvedeny průměrná (n=6) a maximální hmotnost plnění pro každou velikost.
| Velikost | Objem | Prům. hm. plnění | Max. hm. plnění |
| 1 0 0 prodl. 00 | 0.48 cm3 0.67 cm3 0.74 cm3 0.95 cm3 | 508 mg 767 mg n/a 1037 mg | 580 mg 810 mg 890 mg 1080 mg |
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují v kapsli značně více mofetilu mykofenolátu (1058mg/cm3) než běžné prostředky, které obsahují 250 mg mofetilu mykofenolátu (520 mg/cm3) v kapsli velikosti 1.
Příklad 6
Test podchlazení
Ropný olej (15 ml) se v kádince o objemu 50 ml zahřeje na plotýnce na teplotu, která je vyšší než teplota tání testované sloučeniny. Vzorek testované látky (která je pevná za laboratorní teploty) o hmotnosti 2 až 5 g se odváží do scintilační ampulky a ta se umístí do předehřátého ropného oleje. Testovaná sloučenina se nechá roztát, scintilační ampulka se vyjme z ropného oleje a nechá ochladit na laboratorní teplotu. Zaznamenávají se změny vzhledu testované sloučeniny, včetně rekrystalizace a času než opět ztuhla.
Když byl mofetil mykofenolátu (teplota tání 95 °C) podroben výše popsanému testu a zahřál se na 120 °C, látka zůstala za laboratorní teploty kapalná po dobu dvou hodin. Mofetil mykofenolátu, který se roztaví a naplní do kapslí velikosti 0, rekrystalizuje v kapslích na pevnou látku při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin.
Když se výše popsanému testu podrobí mykofenolová kyselina (teplota tání 141 °C) a roztaví se, pak po ochlazení na laboratorní teplotu nevykazuje tvorbu krystalizačních center po dobu deseti minut a kapalina zbývá po dobu 35 minut než dojde k úplné rekrystalizaci. Mykofenolová kyselina s kapkou 70% roztoku sorbitolu (7 % hmotnostních), nevykazovala při výše uvedeném
-7CZ 285297 B6 testu tvorbu krystalizačních center po dobu deseti minut a kapalina zbývá po dobu 1 hodiny než dojde k úplné rekiystalizaci.
Podobně, když se testovaly výše uvedeným způsobem (zahřátím na 120 °C - roztavení):
trenbelon acetát (teplota tání 97 °C), methokarbamol (teplota tání 94 °C), kaptopril (teplota tání 87/104 °C) a ranolazin (teplota tání 120 °C) zůstávala při laboratorní teplotě kapalina ještě po dobu přinejmenším dvou hodin;
gemfibrozil (teplota tání 58 °C), guaifenesin (teplota tání 79 °C), flurbiprofen (teplota tání 110 °C) a flutamid (teplota tání 112 °C) zůstávala kapalina ještě 10 minut a nabumeton (teplota tání 80 °C) rekrystalizuje okamžitě.
Ačkoliv předkládaný vynález byl popsán s určitými příklady, je jasné, že člověk vzdělaný v této problematice, může snadno provést určité změny, které se ovšem neodchylují od rámce předkládaného vynálezu. Navíc může být provedeno mnoho modifikací na určité situace, materiály, materiálové směsi, způsoby, kroky způsobů podle předkládaného vynálezu. Všechny tyto modifikace patří do rámce patentových nároků, které jsou uvedeny dále.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu umožňují dosáhnout většího množství aktivní složky v kapsli a jsou proto vhodné pro výrobu kapslí s vysokým obsahem aktivní složky.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, který obsahuje aktivní složku, která je vybrána z mofetilu mykofenolátu, mykofenolové kyseliny a ranolazinu, vyznačující se tím, že se aktivní složka zkapalní zahřátím na první teplotu, která je vyšší než její teplota tání, následně se zkapalněná aktivní složka ochladí na druhou teplotu, která je nižší než její teplota tání, ale, při které aktivní složka zůstává kapalná a potom se aktivní složka ve zkapalněném stavu plní do farmaceutické dávkovači formy.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako farmaceutická dávkovači forma se použije kapsle.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako druhá teplota použije teplota, která je nižší než teplota tání kapsle.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dále přimísí farmaceuticky přijatelný excipient k aktivní složce, přičemž krok zkapalnění zahrnuje zahřátí smísené aktivní složky a farmaceuticky přijatelného excipientu na teplotu, která je přinejmenším nad teplotou tání aktivní složky a výhodně nad teplotou tání farmaceuticky přijatelného excipientu.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelný excipient se použije dezintegrátor.-8CZ 285297 B6
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako dezintegrátor se použije kroskarmelát sodný.
- 7. Způsob podle nároku 1 nebo 6, použije mofetil mykofenolátu.
- 8. Způsob podle nároku 1 nebo 6, použije kyselina mykofenolová.vyznačující se tím, že se jako aktivní složka vyznačující se tím, že se jako aktivní složka
- 9. Způsob podle nároku 1 nebo 6, vyznačující se tím, použije ranolazin.že se jako aktivní složka
- 10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako farmaceuticky přijatelný excipient použije látka zpomalující krystalizaci.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako látka zpomalující krystalizaci použije sorbitol.
- 12. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 1, který obsahuje jako aktivní složku mofetil mykofenolát, vyznačující se tím, že se mofetil mykofenolát zkapalní ohřátím na teplotu 95 °C až 120 °C, do zkapalněného mofetilu mykofenolátu se přimíchá kroskarmelát sodný v množství postačujícím k tomu, aby mohl sloužit v hotovém prostředku jako dezintegrátor, kapalná směs mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným se ochladí na teplotu, která je nižší než 80 °C a ochlazená, zkapalněná směs mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným se plní do tvrdých nebo měkkých kapslí.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že kapalná směs mofetilu mykofenolátu s kroskarmelátem sodným se ochladí na teplotu nižší než 60 °C.
- 14. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 1, který obsahuje terapeuticky účinné množství mofetil mykofenolátu, vyznačující se tím, že mofetil mykofenolát se zkapalní ohřátím na první teplotu, která je vyšší než 95 °C a následně se ochladí na druhou teplotu, která je nižší než 80 °C a potom se plní ve zkapalněném stavu při druhé teplotě do farmaceutické dávkovači formy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/061,656 US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | High dose formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ295495A3 CZ295495A3 (en) | 1996-02-14 |
| CZ285297B6 true CZ285297B6 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=22037233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952954A CZ285297B6 (cs) | 1993-05-13 | 1994-05-10 | Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5455045A (cs) |
| EP (1) | EP0697866B1 (cs) |
| JP (1) | JP3584037B2 (cs) |
| KR (1) | KR100296214B1 (cs) |
| CN (1) | CN1045884C (cs) |
| AT (1) | ATE187067T1 (cs) |
| AU (1) | AU674960B2 (cs) |
| BR (2) | BR9406604A (cs) |
| CZ (1) | CZ285297B6 (cs) |
| DE (1) | DE69421918T2 (cs) |
| DK (1) | DK0697866T3 (cs) |
| ES (1) | ES2138661T3 (cs) |
| FI (1) | FI114286B (cs) |
| GR (1) | GR3032021T3 (cs) |
| HU (2) | HU226470B1 (cs) |
| IL (1) | IL109639A (cs) |
| NO (1) | NO308828B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ266683A (cs) |
| PL (1) | PL175583B1 (cs) |
| PT (1) | PT697866E (cs) |
| RU (1) | RU2135182C1 (cs) |
| TW (1) | TW434010B (cs) |
| WO (1) | WO1994026266A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300850B6 (cs) * | 1998-04-07 | 2009-08-26 | Dupont Pharmaceuticals Company | Farmaceutický prostredek ve forme kapsle nebo lisované tablety a zpusob jeho výroby |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991002520A1 (en) * | 1989-08-17 | 1991-03-07 | Cortecs Limited | Pharmaceutical formulations |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| MX9707585A (es) * | 1995-04-03 | 1997-12-31 | Abbott Lab | Mezclas homogeneas de farmacos y aditivos de fusion a baja temperatura para liberacion controlada. |
| ID18663A (id) * | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
| US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| CN1227004C (zh) | 2000-02-18 | 2005-11-16 | Cv治疗公司 | 治疗充血性心力衰竭的部分脂肪酸氧化抑制剂 |
| WO2001062711A2 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted alkylene diamine compounds |
| US6677336B2 (en) | 2000-02-22 | 2004-01-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted piperazine compounds |
| US6451798B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted alkyl piperazine derivatives |
| WO2001062749A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted piperazine compounds |
| US6552023B2 (en) | 2000-02-22 | 2003-04-22 | Cv Therapeutics, Inc. | Aralkyl substituted piperazine compounds |
| US6573264B1 (en) | 2000-10-23 | 2003-06-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Heteroaryl alkyl piperazine derivatives |
| GB0124953D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
| AU2003248558B8 (en) * | 2002-05-21 | 2009-07-09 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
| JP2006510670A (ja) * | 2002-12-05 | 2006-03-30 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環化合物 |
| WO2004063180A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
| AU2004209522A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-19 | Gilead Palo Alto, Inc. | Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases |
| GB0307553D0 (en) * | 2003-04-01 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050187170A1 (en) * | 2003-06-16 | 2005-08-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors |
| CA2530376A1 (en) * | 2003-06-23 | 2005-01-06 | Cv Therapeutics, Inc. | Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors |
| EP1723129A1 (en) | 2003-12-18 | 2006-11-22 | Cv Therapeutics, Inc. | 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds |
| WO2005105768A2 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof |
| US7358247B2 (en) * | 2004-04-27 | 2008-04-15 | TEVA Gyógyszergyár Zártköruen Muködö Részvénytársaság | Mycophenolate mofetil impurity |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US7439373B2 (en) * | 2004-07-20 | 2008-10-21 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörúen Múködö Részvénytársaság | Crystalline mycophenolate sodium |
| EP1789407A2 (en) * | 2004-09-08 | 2007-05-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors |
| KR20070093988A (ko) * | 2005-01-06 | 2007-09-19 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 라놀라진 함유 서방성 약제학적 제형물 |
| CN100393312C (zh) * | 2005-04-18 | 2008-06-11 | 吴建梅 | 霉酚酸或其类似物的软胶囊及其制备方法 |
| US20080280977A1 (en) * | 2005-04-26 | 2008-11-13 | Sandor Molnar | Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid |
| CA2656903A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Ares Trading S.A. | An oral pharmaceutical composition of anilinopyrimidine, preparation and use thereof |
| WO2008022284A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Aspreva Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases |
| EP2117550A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-11-18 | CV Therapeutics Inc. | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
| CA2678272A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-10-02 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| CA2678319A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
| US20080233191A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| CA2689633A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| US20090076000A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched mycophenolate mofetil |
| AR068745A1 (es) * | 2007-10-08 | 2009-12-02 | Panacea Biotec Ltd | Una composicion en forma de dosificacion farmaceutica oral de unidad de alta dosis de micofenolato sodico, metodo para utilizar dicha composicion y sus usos |
| BRPI0908428A2 (pt) * | 2008-02-06 | 2015-12-08 | Gilead Sciences Inc | uso de ranozalina para tratar a dor. |
| WO2010004435A2 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Aspreva International Ltd. | Formulations for treating eye disorders |
| US9012192B2 (en) * | 2008-08-26 | 2015-04-21 | Intelligentnano Inc. | Ultrasound enhanced growth of microorganisms |
| EP2326717A4 (en) | 2008-08-26 | 2011-12-28 | Intelligentnano Inc | ON THE BASIS OF ULTRASONIC REINFORCED GROWTH OF MICROORGANISMS |
| US8962290B2 (en) | 2008-08-26 | 2015-02-24 | Intelligentnano Inc. | Enhanced animal cell growth using ultrasound |
| WO2010132696A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Gilead Palo Alto, Inc. | Ranolazine for the treatment of cns disorders |
| AU2010249615B2 (en) * | 2009-05-19 | 2013-07-18 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
| WO2010137040A2 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical compositions of ranolazine |
| WO2011036677A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Lupin Limited | Sustained release composition of ranolazine |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
| WO2022063266A1 (zh) | 2020-09-27 | 2022-03-31 | 中国石油化工股份有限公司 | 歧化与烷基转移催化剂及其制备和应用 |
| CN114456835B (zh) | 2020-10-22 | 2023-06-06 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种汽油组分的处理系统和处理方法 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3374146A (en) * | 1966-04-18 | 1968-03-19 | American Cyanamid Co | Sustained release encapsulation |
| US3705946A (en) * | 1971-05-25 | 1972-12-12 | Lilly Co Eli | Method of treating hyperuricemia |
| JPS5542995B2 (cs) * | 1972-02-24 | 1980-11-04 | ||
| US3880995A (en) * | 1973-05-14 | 1975-04-29 | Lilly Co Eli | Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives |
| US3903071A (en) * | 1973-05-22 | 1975-09-02 | Lilly Co Eli | Mycophenolic acid derivatives |
| US4002718A (en) * | 1974-10-16 | 1977-01-11 | Arnar-Stone Laboratories, Inc. | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same |
| US4145918A (en) * | 1976-09-07 | 1979-03-27 | Akzona Incorporated | Freeze-thaw indicator |
| GB1572226A (en) * | 1977-11-03 | 1980-07-30 | Hoechst Uk Ltd | Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form |
| CA1125698A (en) * | 1978-03-09 | 1982-06-15 | Masaru Yoshida | Process for preparing a polymer composition |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| DK164642C (da) * | 1984-08-30 | 1992-12-14 | Merrell Dow Pharma | Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4820523A (en) * | 1986-04-15 | 1989-04-11 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition |
| DE3613799C1 (de) * | 1986-04-24 | 1987-09-03 | Nattermann A & Cie | Verwendung von Glycofurol zum Verfluessigen von Arzneimittelzubereitungen fuer das Abfuellen in Weichgelatinekapseln |
| US4753935A (en) * | 1987-01-30 | 1988-06-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions |
| US4727069A (en) * | 1987-01-30 | 1988-02-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions |
| US5175000A (en) * | 1987-06-30 | 1992-12-29 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Free amine benzophenanthridine alkaloid compositions |
| US4936074A (en) * | 1988-11-17 | 1990-06-26 | D. M. Graham Laboratories, Inc. | Process for preparing solid encapsulated medicament |
| EP0465565B1 (en) * | 1989-03-31 | 1996-05-15 | The Children's Medical Center Corporation | Treatment of aids dementia, myelopathy and blindness |
| WO1991006281A1 (en) * | 1989-10-26 | 1991-05-16 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Gastric preparation |
| FR2657257B1 (fr) * | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
| KR100215167B1 (ko) * | 1990-08-10 | 1999-08-16 | 위샤르트 아이 시 | 면역 억제 조성물 |
| US5247083A (en) * | 1992-07-10 | 1993-09-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Direct esterification of mycophenolic acid |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| US5380879A (en) * | 1994-02-18 | 1995-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of mycophenolic acid |
| US5467037A (en) * | 1994-11-21 | 1995-11-14 | International Business Machines Corporation | Reset generation circuit to reset self resetting CMOS circuits |
-
1993
- 1993-05-13 US US08/061,656 patent/US5455045A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-25 TW TW083103771A patent/TW434010B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 US US08/239,621 patent/US5472707A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-10 DE DE69421918T patent/DE69421918T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-10 NZ NZ266683A patent/NZ266683A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 HU HU9503224A patent/HU226470B1/hu unknown
- 1994-05-10 AT AT94916722T patent/ATE187067T1/de active
- 1994-05-10 ES ES94916722T patent/ES2138661T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-10 BR BR9406604A patent/BR9406604A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-10 EP EP94916722A patent/EP0697866B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-10 KR KR1019950704984A patent/KR100296214B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 CZ CZ952954A patent/CZ285297B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 JP JP52565394A patent/JP3584037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-10 CN CN94192045A patent/CN1045884C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-10 RU RU95122420A patent/RU2135182C1/ru active
- 1994-05-10 PL PL94311654A patent/PL175583B1/pl unknown
- 1994-05-10 WO PCT/US1994/005196 patent/WO1994026266A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-10 PT PT94916722T patent/PT697866E/pt unknown
- 1994-05-10 AU AU68301/94A patent/AU674960B2/en not_active Expired
- 1994-05-10 DK DK94916722T patent/DK0697866T3/da active
- 1994-05-12 IL IL109639A patent/IL109639A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-24 HU HU95P/P00110P patent/HU211270A9/hu unknown
- 1995-06-02 US US08/459,227 patent/US5554384A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-10 FI FI955439A patent/FI114286B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-10 NO NO954546A patent/NO308828B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100723-0A patent/BR1100723A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-12-02 GR GR990401633T patent/GR3032021T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300850B6 (cs) * | 1998-04-07 | 2009-08-26 | Dupont Pharmaceuticals Company | Farmaceutický prostredek ve forme kapsle nebo lisované tablety a zpusob jeho výroby |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285297B6 (cs) | Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby | |
| US3965256A (en) | Slow release pharmaceutical compositions | |
| US4235870A (en) | Slow release pharmaceutical compositions | |
| EP0097523B1 (en) | Extended action controlled release compositions | |
| CZ282679B6 (cs) | Použití 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| JP4551988B2 (ja) | ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 | |
| US20060121110A1 (en) | Formulations of substituted benzoxazoles | |
| JP2020532517A (ja) | 高濃度プリドピジン製剤 | |
| JP4750946B2 (ja) | 薬学的処方物 | |
| JP2002521322A (ja) | 安定な医薬製剤の製造のための湿式顆粒化方法 | |
| JP3224379B1 (ja) | ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物 | |
| CZ285637B6 (cs) | Tilidindihydrogenortofosfát, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CA2162670C (en) | High dose formulations of mycophenolate mofetil, mycophenolic acid and ranolazine | |
| JP2003500439A (ja) | 脂質調節剤を含む新規調合物 | |
| JPS6056974A (ja) | 環式ジチオジアセトアミドおよびその製造方法並びに薬剤 | |
| RU2320337C1 (ru) | Способ получения антимикробной композиции с рифабутином | |
| JPS6310729A (ja) | 抗ランブル鞭毛虫医薬組成物 | |
| CZ200085A3 (cs) | Léčivo proti srdečním poruchám a farmaceutický prostředek s obsahem SSRI |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140510 |