CN1122571A - 高剂量制剂 - Google Patents

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Abstract

通过热熔融将过冷的麦考酚酸吗啉代乙酯、麦考酚酸或雷诺嗪液体填入药物制剂型可方便地制备麦考酚酸吗啉代乙酯、麦考酚酸和雷诺嗪的高剂量口服制剂。本发明揭示了高剂量口服药物剂型及其制备方法。

Description

高剂量制剂
本发明涉及麦考酚酸吗啉代乙酯(mycophenolate mofetil)、麦考酚酸和雷诺嗪，特别涉及它们改进的制剂，更具体的是涉及高剂量制剂。本发明也涉及制剂的制备方法。
麦考酚酸(MPA)的化学名为6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧基-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸，是最初在penicilliubrevicompactum的发酵肉汤中发现的弱抗生素，结构如下。麦考酚酸MPA和某些相关化合物，如麦考酚酸吗啉代乙酯(MPA的吗啉代乙酯，化学名为E-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧基-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸吗啉代乙酯〕，具有下列结构：最近揭示其具有特别优越的治疗效能，如可作为免疫抑制药物，例如，见美国专利3,880,995；4,727,069；4,753,935和4,786,637，这里列出供作参考。
MPA和麦考酚酸吗啉代乙酯，后者尽管有改善的口服生物利用度性质，根据病人和治疗的疾病状态，所需的每天剂量达2.0—多至3.5或4.0克(对MPA来说甚至为5.0克/天，如美国专利3,880,995所述)。用含250毫克的标准1号胶囊(0.48cc体积)的常规制剂，需接受3.0克/天剂量的病人每天要服12粒胶囊，这给病人带来不便和不适。鉴于其每天剂量相当高，人们一直希望有高剂量口服的MPA和麦考酚酸吗啉代乙酯制剂。
雷诺嗪的化学名为(±)N-(2，6-二甲苯基)-4-〔2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基〕-1-哌嗪乙酰胺，美国专利4,567,264说明其有优越的医疗效能，如治疗心血管病，包括心律不齐，变异和运动诱发的心绞痛和心肌梗塞，以及治疗组织的物理或化学损伤，包括治疗心瘫痪、低氧和/或再灌注对心肌或骨骼肌或脑组织的损伤，并可用于移植。
已揭示了将熔融的或触变性液体和糊填入硬胶囊作为减少常规制药工艺方法中的问题，在文献中也叙述了用于此目的的胶囊填充机，见，如Walker等，“The filling of molten and thixotropic formu-lations into hard gelatin capsules”J.Pharm.Pharmacol.，第32卷，389—393页(1980)；McTaggart等，“The evaluation of an auto-matic system for filling liquids into hard gelatin capsules”J.Pharm.Pharmacol.，36卷119—121页(1984)。该制剂技术的优点可包括为“含量均匀度变化少，粉尘减少使交叉污染危害减少，使用固体溶液或慢释放系统控制溶出速率，有加工低熔点或液体药物的能力，且能在室内配制”(McTaggart等，119页)。填充液体的硬胶囊制剂特别被建议用作“低熔点的药物、低剂量的药物或对氧气和水份不稳定的药物以及要求生物利用度增加的药物”，包括开发缓释性制剂“Cole，”Liquid-Filled Hard Gelatin Capsules″Pharm.Technol.，13卷，第9期，134—140在134页(1989)。
最近报道了一种新的液-糊填料，“从而可得到用少量赋形剂的高填充重量的低熔点热稳定药物(布洛芬)，同时得到宽范围的释药速率。”Smith等“The filling of molten ibuprofen into hard gelatincapsules”一文Int.J.Pharm.59卷，115—119在115页(1990)。将布洛芬(熔点77℃)单独或与各种赋形剂一起加热到70℃—80℃，填入各种大小的胶囊。据报道布洛芬单独填入的最大重量为450毫克(1号)、605毫克(0号)，680毫克(拉长的0号)以及825毫克(00号)。
麦考酚酸吗啉代乙酯的熔点为95℃，MPA的熔点为141℃。雷诺嗪游离碱的熔点为120℃。它们都不是适合于热融填充的低熔点药物，对于硬胶囊由于它们本身的熔点性质特定较高的填充温度为80℃，低于60℃较好。令人惊奇地发现麦考酚酸吗啉代乙酯具有意外的性质，一旦被加热到熔点之上，在冷却到明显低的温度后的延续的时间里仍保持为液体。这种即使在冷却到熔点下推迟固化现象(过冷现象)在制备珠状药物制剂中被认为是“一个问题”有待克服(见美国专利5,188,838)。
在本发明中，麦考酚酸吗啉代乙酯的过冷能力被延伸应用到热融填充中，产生以前达不到的高剂量制剂。也发现MPA有过冷能力，虽然其持续时间比麦考酚酸吗啉代乙酯的短，但已足以生产出以前达不到的高剂量制剂。
业已令人惊奇地发现，使过冷的麦考酚酸吗啉代乙酯、MPA或雷诺嗪液体热融填入药物剂型可将麦考酚酸吗啉代乙酯、MPA和雷诺嗪方便地制成高剂量口服制剂。
本发明的一个方面涉及具有治疗有效量的麦考酚酸吗啉代乙酯的药物制剂，其中首先加热到95℃以上的第一温度使麦考酚酸吗啉代乙酯液化，然后冷却到低于80℃的第二温度，此时麦考酚酸吗啉代乙酯仍为液体，接着将麦考酚酸吗啉代乙酯在所述的冷却液化状态下填入药物制剂。在较好的技术方案中，制剂还包括诸如交联羧甲基纤维素钠的崩解剂。
本发明的另一个方面涉及1号胶囊中含500毫克、0号胶囊中含750毫克或00号胶囊中含1000毫克的麦考酚酸吗啉代乙酯的高剂量制剂。
本发明的再一个方面涉及制备MPA或麦考酚酸吗啉代乙酯药物制剂的方法，包括下列步骤：
将活性剂加热到超过其熔点的第一温度液化；
将液化的活性剂冷却到低于其熔点的第二温度，此时活性剂仍保持液化；以及
将液化的活性剂填充入药物制剂。在较好的方面，制备方法包括下列步骤：
将麦考酚酸吗啉代乙酯加热到高于约95℃(较好地为约95-120℃)的温度使它液化；
将足量使制剂崩解分散的交联羧甲纤维素钠与液化的麦考酚酸吗啉代乙酯混合；
使混合的液化麦考酚酸吗啉代乙酯和交联羧甲纤维素钠冷却到低于80℃的温度(较好地低于约60℃)；以及
将冷却的混有交联羧甲纤维素的液化麦考酚酸吗啉代乙酯填入硬胶囊或软胶囊中。
下列定义是说明和规定本发明中使用的各种术语范围和含义。
本发明制剂中使用的活性剂“麦考酚酸吗啉代乙酯”也包括它的药用盐，“雷诺嗪”也包括它的药用盐。
本发明制剂中使用的胶囊大小和容积如Shinogi(以前为Elanco)Qualicaps Capsule技术信息手册所述如下：
              大小号码           容积
                  1              0.48cc
                  0              0.67cc
                  0EL            0.74cc
                  00             0.95cc材料
按美国专利4,753,935(以前供作参考)所述制备麦考酚酸吗啉代乙酯。麦考酚酸可从如Sigma Chemical Company(美国明尼苏达，St.Louis MO)购得，雷诺嗪可按美国专利4,567,264所述的方法制得，这里列出供作参考。药用赋形剂、硬胶囊和软胶囊、纤维素胶囊(也称为淀粉基质胶囊，Warner Lambert出售〕和胶囊填充机为一般市售可得。制剂
麦考酚酸吗啉代乙酯、MPA或雷诺嗪用作本发明制剂中的活性剂，可单独使用或与药用赋形剂和/或其它药物合用。一般来说，该制剂可含有约90％—100％(重量)，较好地为95％—96％(重量)的活性剂，其余部分是合适的药物赋形剂、载体等，较好的是约4％(重量)的崩解剂(最好为交联羧甲纤维素钠)。
一般使用的赋形剂包括，例如，崩解剂(如交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、甘醇酸淀粉钠之类)，稀释剂(如乳糖、蔗糖、磷酸二钙之类)、润滑剂(如硬脂酸镁之类)，粘合剂(如淀粉、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物等)粘性辅助剂(如纤维素)和晶体改良辅剂(如氯化钠)。在活性剂液化前或后，可向过冷(在低于熔点时保持液态)时间少于填充所需的最佳时间的活性剂中加入结晶延缓剂或抑制剂(poison)〔如5—7％(重量)山梨醇(Tomas等在“The Use of Xylitol as a Carrier for Liquid-FilledHard-Gelatin Capsules”Pharm.Tech.Int.第3卷36，38—40)1991中所述)羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素〕。
本发明的麦考酚酸吗啉代乙酯制剂具有治疗有效量的麦考酚酸吗啉代乙酯，通过加热到超过约95℃的第一温度使麦考酚酸吗啉代乙酯液化，然后冷却到低于约80℃的第二温度，此时麦考酚酸吗啉代乙酯仍为液体，接着将所述的冷却液化状态的麦考酚酸吗啉代乙酯填入药物制剂，诸如胶囊(如硬胶囊、软胶囊、或纤维素胶囊)或片剂模(如通过注入浇铸)，本发明的片剂用药用包衣材料(如opadry，Coloron，Inc.of West Point，PA出售，)通过喷雾包衣或该技术领域使用的其它常规包衣方法进行包衣较好。
在较好技术方案中，特别是胶囊，制剂包括在冷却前与液化的麦考酚酸吗啉代乙酯混合的足量作为崩解剂的交联羧甲纤维素钠。
较好的制剂包括将麦考酚酸吗啉代乙酯〔95—100％(重量)，更好地为96％(重量)〕，和交联羧甲纤维素钠〔0—5％(重量)，更好地为4％(重量)〕填入胶囊。制备方法
制备药物制剂的方法，包括下列步骤：
将活性剂加热到超过熔点的第一温度使它液化；
将液化的活性剂冷却到低于熔点的第二温度，此时活性剂仍保持液化；以及
将液化的活性剂填入药物制剂。
一旦填入后使液化的活性剂固化。
活性剂为麦考酚酸吗啉代乙酯的较好制备方法包括下列步骤：
将麦考酚酸吗啉代乙酯加热到高于约95℃(较好地为约95—120℃)的温度使它液化；
将(足以使制剂崩解量的)交联羧甲纤维素钠与液化的麦考酚酸吗啉代乙酯混合；
使混合的液化麦考酚酸吗啉代乙酯和交联羧甲纤维素钠冷却到低于80℃的温度(较好地低于约60℃，最好在35—45℃)；以及
将冷却的混有交联羧甲纤维素的液化麦考酚酸吗啉代乙酯填入硬胶囊或软胶囊中，(较好地使用温度控制填充机调节至冷却混合物的温度)。
冷却和混合速率可根据特定的活性剂、制备方法、大小和使用的设备来选择。虽然配制过冷液体的理论尚未完全明白(例如，是否给出的活性剂有过冷现象仍然不能预测，如下面实施例6所述)，特别对于大规模生产制造工艺，要考虑一些因素，包括搅拌速率(如，对于麦考酚酸吗啉代乙酯，搅拌时避免引起剪切力较好，或不搅拌)、搅拌设备(如，顶板或磁棒)、冷却速率、冷却温度和填充设备温度。
用本发明上述方法制得的制剂可通过胶囊的固体含量鉴定(与压制粉末或颗粒相反)。例如，麦考酚酸吗啉代乙酯在胶囊中冷却时形成易碎的固体状米色团块。这样的固体团块的存在是检测由本发明和/或用本发明方法制得的制剂的方法。
                     较好方法
在较好方法中麦考酚酸吗啉代乙酯通过加热到约95℃以上液化；以足量作为制剂崩解剂的交联羧甲基纤维素钠与液化麦考酚酸吗啉代乙酯混合；使混合的麦考酚酸吗啉代乙酯和交联羧甲基纤维素钠冷却到低于80℃(最好低于约60℃)；将冷却、液化的混有交联羧甲基纤维素钠的麦考酚酸吗啉代乙酯填入硬或软胶囊。
                     较好制剂
较好的制剂是含96％(重量)麦考酚酸吗啉代乙酯和4％(重量)交联羧甲基纤维素钠，最好的是1号硬胶囊中含500毫克活性组份，0号硬胶囊中含750毫克活性组份，00号硬胶囊中含1000毫克活性组份。
                     给药
本发明制剂对口服摄入MPA、麦考酚酸吗啉代乙酯或雷诺嗪的给药都有用。虽然人体的剂量尚未最后决定，但是一般麦考酚酸吗啉代乙酯或麦考酚酸的每日剂量为2.0—5.0g，较好地为约2.0—3.5g。当然活性化合物的给药量视治疗对象和病情、侵染的严重程度、给药的方式和方案以及处方医生的判断而定。例如，以每天服3克麦考酚酸吗啉代乙酯给药方案，以前必需服用6粒1号胶囊(250毫克)，每天两次，使用本发明制剂只需2粒0号胶囊(750毫克)，每天两次。
                       实施例
给出下列实施例使该领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被看作限制本发明的范围，而仅是说明性和代表性的例子。
                       实施例1
将麦考酚酸吗啉代乙酯(50克)加到250毫升烧杯内于低温热板上熔融。让熔化的材料冷却到40—50℃，此时它仍是液体，用柱塞将其吸入20毫升一次性注射器。用lluer连接器作为填充嘴将注射器的内容物填入0号硬胶囊中。材料分配颠倒，填充完毕退出喷嘴。然后将胶囊帽放在已填充的主体上，让封闭的胶囊静置过夜，即得高剂量的麦考酚酸吗啉代乙酯胶囊。
可用上述过程生产20—30粒0号高剂量麦考酚酸吗啉代乙酯胶囊。
                       实施例2
本实施例说明一批2.0kg以含麦考酚酸吗啉代乙酯作为活性化合物的口服高剂量制剂的制备。
将麦考酚酸吗啉代乙酯(1920克；96％重量)加到有夹层的水壶内。将温度升到95—120℃间。加入交联羧甲基纤维素钠(80克；4％重量)进行混合。使温度降到35—45℃，继续混和。将冷却的混合物(750毫克)填入2500个0号硬胶囊(允许稍些加过量)，填充机的温度调在35—45℃间。
                  实施例3
                另一些剂型软胶囊
按实施例1或2的步骤，用软胶囊代替硬胶囊，并用旋转式冲模填充方法，得到相应的软胶囊剂型。纤维素胶囊
按实施例1或2的步骤，用纤维素胶囊代替硬胶囊，将熔融的材料冷却到80℃，得到相应的纤维素胶囊剂型。
                   实施例4
将90％(重量)麦考酚酸(90克)加到500ml烧杯内，于热板上145℃熔融。在轻柔混和下向熔融的材料中加入4％(重量)交联羧甲基纤维素钠(4克)和6％(重量)山梨醇(70％溶液，滴加)。让混合物冷却到50-60℃，此时它仍是液体，用柱塞将它吸入20毫升一次性使用的注射器。用lluer连接器作为填充嘴将注射器的内容物填入0号硬胶囊。然后将胶囊帽放在已填充的主体上，让封闭的胶囊静置过夜，即得高剂量的麦考酚酸胶囊。
               实施例5
测定不同大小胶囊的平均和最大填充重量
根据实施例1的方法制得麦考酚酸吗啉代乙酯的硬胶囊制剂，并填入各种型号的硬胶囊。计算每种大小胶囊的平均(n＝6)和最大填充重量，报告如下。
大小号码    容积    平均填充量   最大填充量
   1       0.48cc     508毫克      580毫克
   0       0.67cc     767毫克      810毫克
   0EL     0.74cc     n/a          890毫克
   00      0.95cc     1037毫克     1080毫克
本发明制剂每个胶囊比常规制剂明显含更多的麦考酚酸吗啉代乙酯，如250毫克麦考酚酸吗啉代乙酯1号胶囊含520mg/cc)，而本发明制剂含1058mg/cc)。
                      实施例6
                     过冷试验
用热板将50ml烧杯中矿物油(15ml)加热到超过试验化合物熔点的预定温度。将2—5克试验化合物(室温时为固体)称入闪烁瓶，将瓶放入预热的矿物油中。让试验化合物熔化，然后从矿物油中取出闪烁瓶，冷到室温。记录试验化合物的外观，包括重结晶、及固化时间。
当麦考酚酸吗啉代乙酯(熔点：95℃)用作上述过程的试验化合物，加热到120℃时，化合物在室温下保持为液体可达2小时。加热至熔融填入0号胶囊，于室温储存约12小时，麦考酚酸吗啉代乙酯在胶囊中重结晶形成固体。
当麦考酚酸(熔点：141℃)以上述过程试验时，加热熔融，冷却到室温后约10分钟无晶种形成晶核，在完全重结晶前保持为液体达35分钟。麦考酚酸加一滴70％山梨醇溶液(约7％重量)以上述过程试验时，加热熔融，冷却到室温后10分钟无晶种形成晶核，保持为液体达1小时。
相类似，用上述过程试验并加热到120℃(熔融)时：
        群勃龙乙酸盐(熔点97℃)、美索巴莫(熔点94℃)、卡托
      普利(熔点87/104℃)和雷诺嗪(熔点120℃)在室温下
      保持为液体至少达2小时；
      吉非贝齐(熔点58℃)、愈创甘油醚(熔点79℃)、氟比洛
      芬(熔点110℃)和氟他胺(熔点112℃)保持为液体达约
      10分钟；和
      萘丁美酮(熔点80℃)则立刻重结晶。
虽然本发明已以特定的实施方案作参考进行了叙述，但本领域的技术人员应当明白可作出各种改变和相当物的替换，而不偏离本发明的精神和范围。另外，对特殊的情况、材料、组成物、方法、工艺步骤可作出许多变动来适应本发明的目的、精神和范围。所有这些变动要求在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (19)

1.一种药物制剂，包括治疗有效量的选自霉酚酸吗啉代乙酯、霉酚酸和雷诺嗪的活性剂，所述的活性剂被加热到高于熔点的第一温度，然后冷却到低于其熔点的第二温度，此时所述的活性剂仍为液体，并在所述的冷却液化状态下填入药物剂型。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述的药物剂型是胶囊。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述的第二温度低于所述胶囊的熔点。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，进一步包括与所述活性剂混和的第二材料，所述混和的活性剂和第二材料选择性地被加热到第二材料的熔点之上，所述的第二材料是第二活性剂或药用赋形剂。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，进一步包括药用崩解剂。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其中所述的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述的活性剂是霉酚酸吗啉代乙酯。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述的活性剂是雷诺嗪。
9.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述的活性剂是霉酚酸。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，进一步包括结晶延迟剂。
11.根据权利要求10所述的药物制剂，其中所述的结晶延迟剂是山梨醇。
12.一种制备含有选自霉酚酸吗啉代乙酯、霉酚酸和雷诺嗪的活性剂的药物制剂方法，包括下列步骤：
将活性剂加热到超过熔点的第一温度使它液化；
将液化的活性剂冷却到低于熔点的第二温度，此时活性剂仍保持液化状态；以及
将液化的活性剂填入药物剂型。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的药物剂型是胶囊。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的第二温度低于所述胶囊的熔点。
15.根据权利要求12所述的方法，进一步包括使第二材料与所述活性剂混和的步骤，所述的第二材料是第二活性剂或药用赋形剂；所述的液化步骤包括将所述混和的活性剂和第二材料加热到至少超过所述活性剂的熔点，和选择性地高于所述第二材料的熔点的温度。
16.一种制备有霉酚酸吗啉代乙酯作为活性剂的药物制剂方法，包括下列步骤：
将霉酚酸吗啉代乙酯加热到约95-120℃的温度使它液化；
在所述制成的制剂中加足量用作制剂崩解剂的交联羧甲纤维素钠与液化的霉酚酸吗啉代乙酯混合；
使混合的液化霉酚酸吗啉代乙酯和交联羧甲纤维素钠冷却到低于约80℃的温度；以及
将冷却的、混有交联羧甲纤维素钠的液化的霉酚酸吗啉代乙酯填入硬胶囊或软胶囊中。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的液化霉酚酸吗啉代乙酯和交联羧甲基纤维素钠混合物冷却到60℃以下。
18.一种药物制剂，包括治疗有效量的霉酚酸吗啉代乙酯，所述的霉酚酸吗啉代乙酯加热到95℃以上的第一温度液化，然后冷却到低于80℃的第二温度，在第二温度下将液体填入药物剂型。
19.根据权利要求18所述的药物制剂选自1号胶囊中含500毫克的霉酚酸吗啉代乙酯，0号胶囊中含750毫克霉酚酸吗啉代乙酯，和00号胶囊中含1000毫克霉酚酸吗啉代乙酯。
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