FI114286B - Menetelmä mykofenolaattimofetiilia, mykofenolihappoa tai ranolatsiinia sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

114286 5

Menetelmä mykofenolaattimofetiilia, mykofenolihappoa tai ranolatsiinia sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää mykofenolaattimofetiilia, mykofenolihappoa ja ranolatsiinia sisältävien parannettujen valmisteiden ja erikoisesti suurannosvalmisteiden valmistamiseksi .

10

Mykofenolihappo ("MPA"), jonka kemiallinen nimi on 6-(1,3-dihydro-4-hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentso-furanyyli)-4-metyyli-4-hekseenihappo, esitettiin alunperin heikosti aktiivisena antibioottina, joka löydettiin Peni-15 cillium brevicompactumin käymisliemestä ja jonka rakenne on seuraava: n Oh ch3 20 ° ch3

Mykofenolihappo ' ' MPA:n ja tiettyjen läheisten yhdisteiden, kuten mykofeno- , 25 laattimofetiilin (MPA:n morfolinoetyyliesteri, jonka kemiallinen nimitys on morfolinoetyyli-E-6-(1, 3-dihydro-4- hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentsofuranyyli) - : 4-metyyli-4-heksenoaatti), jonka rakenne on seuraava: * * * · :T: 0 oh ch3 t " ch3 * on viime aikoina esitetty omaavan erityisen edullisia : 35 terapeuttisia ominaisuuksia, esim. hylkimistä vastustavina . . lääkkeinä. Katso esimerkiksi US-patentit nrot 3,880,995, I 4,727,069, 4,753,935 ja 4,786,637, jotka kaikki liitetään tähän viitteinä.

2 114286 MPA ja mykofenolaattimofetiili, huolimatta viimeksi mainitun parannetuista oraalisista hyötyosuusominaisuuksista, edellyttävät päivittäisiä annoksia, jotka ovat suuruudeltaan 2,0 g:sta aina 3,5 tai 4,0 g:aan päivässä (tai jopa 5 5,0 g päivässä, kun kyseessä on MPA, esimerkiksi kuten kuvataan US-patentissa nro 3,880,995), riippuen potilaasta ja hoidettavasta sairauden tilasta. Käytettäessä tavanomaista annosvalmistetta, joka sisältää 250 mg standardi-kokoa 1 (0,48 ml:n tilavuus) olevassa kapselissa, saadak-10 seen 3,0 g:n päivittäisen annoksen potilaan on otettava 12 kapselia joka päivä, mikä vaikuttaa potilaan mukavuuteen ja hoitomyöntyvyyteen. On ollut olemassa tarve saada oraaliset suurannosvalmisteet MPA:lie ja mykofenolaattimofe-tiilille, erityisesti johtuen niiden suhteellisen suurista 15 päivittäisistä annoksista.

Ranolatsiinin, jonka kemiallinen nimi on (±)N-(2,6-dime-tyylifenyyli)-4-[2-hydroksi-3-(2-metoksifenoksi)propyyli]-1-piperatsiiniasetamidi, kuvataan US-patentissa nro 20 4,567,264 omaavan edullisia terapeuttisia ominaisuuksia, esim. sydänverisuonisairauksissa, mukaan lukien rytmihäiriöt, vaihteleva ja liikunnan indusoima rasitusrintaki-pu ja sydänlihasinfarkti, ja hoidettaessa kudoksia, jotka ; ovat kokeneet fysikaalisen tai kemiallisen vaurion mukaan ;·· 25 lukien sydänhalvaus, niukan hapen ja/tai reperfuusion • * · :·: · sydän- tai luustolihakselle tai aivokudokselle aiheuttama : vamma, ja kudosten tai elinten siirrossa.

>

Sulatettujen tai tiksotrooppisten nesteiden ja tahnojen ··· 30 täyttäminen kovaliivatekapseleihin on kuvattu keinona ta- vanomaisten farmaseuttisten valmistusmenetelmien ongelmien vähentämiseksi, ja kapselintäyttökoneiden sovellutuksia • I · · tähän tarkoitukseen on kuvattu kirjallisuudessa. Katso ·...· esim. Walker et ai., "The filling of molten and thixot- j 35 ropic formulations into hard gelatin capsules", J.Phaxm.

Pharmacol., Voi. 32, 389-393 (1980) ja McTaggart et ai., "The evaluation of an automatic system for filling liquids 3 114286 into hard gelatin capsules", J.Pharm.Pharmacol., Vol. 36, 119-121 (1984). Tämän valmisteteknologian etuja on kuvattu seuraavasti "vaihtelu sisällyksen samakaltaisuudessa pieni, vähentynyt pölyn muodostus vähentää poikittaiskon-5 taminaatiovaaroja, kontrolloitu liukenemisnopeus käytettäessä kiinteää liuosta tai hitaan vapautumisen systeemejä, mahdollisuus valmistaa alhaisen sulamispisteen omaavia tai nestemäisiä lääkkeitä ja mahdollisuus koteloitujen valmisteiden kehittämiseen ja valmistamiseen" (McTaggart et ai., 10 sivulla 119). Nestetäytteisiä kovaliivatekapselivalmis-teita on erityisesti suositeltu "lääkkeille, joilla on alhaiset sulamispisteet, lääkkeille, joita annetaan pieninä annoksina tai jotka ovat happi- tai kosteusherkkiä, ja lääkkeille, jotka vaativat hyötyosuuden lisäystä" mukaan 15 lukien "jatkuvasti vapautuvien valmisteiden kehittäminen".

Cole, "Liquid-Filled Hard Gelatin Capsules," Pharm.Tech-nol.r Vol. 13, Nro 9, 134-140, sivulla 134 (1989).

Vähän aikaa sitten, raportoitiin uusi neste-tahna-täyttöön 20 liittyvä näkökohta "jolloin alhaalla sulavan, lämmönkes-tävän lääkeaineen (ibuprofeeni) suurtäyttöpaino voidaan saavuttaa käyttämällä täyteaineiden pieniä pitoisuuksia , samalla kun mahdollisuus saada lääkeaineen laaja-alainen vapautumasnopeus säilyy". Smith et ai., "The filling of ;··; 25 molten ibuprofen into hard gelatin capsules", Int. J.

- Pharm:, Voi. 59, 115-119, sivulla 115 (1990) . Siinä ibu- : profeeni (sul.p. 77 °C) kuumennettiin 70-80 °C:seen pel- ν' · kästään ja yhdessä erilaisten täyteaineiden kanssa ja täytettiin erilaisiin kapselikokoihin. Maksimaaliset ·*· 30 likimääräiset täyttöpainot pelkälle ibuprofeenille olivat 450 mg (koko 1), 605 mg (koko 0), 680 [koko 1 pitkänomainen (elongated=EL)] ja 825 mg (koko 00).

• I e ·

Mykofenolaattimofetiilin sulamispiste on 95 °C. MPA:n 35 sulamispiste on 141 °C. Ranolatsiinin vapaan emäksen su-.: lamispiste on 120 °C. Yksikään ei ole alhaalla sulava lää ke, jota voitaisiin pitää sopivana kuumasulatetäyttöön, 4 114286 erityisesti ottaen huomioon ylin täyttölämpötila, joka kovaliivatekapseleilla 80 °C, mieluimmin alle 60 °C, johtuen niiden omista sulamisominaisuuksista. Yllättäen havaittiin, että mykofenolaattimofetiili, kun se on kerran 5 kuumennettu sulamispisteensä yli, omasi sen odottamattoman ominaisuuden, että se säilyi nesteenä pitkiä aikoja sen jälkeen, kun se oli jäähdytetty huomattavasti alhaisempiin lämpötiloihin. Tällainen merkittävä viive kiinteäksi muuttumisessa senkin jälkeen, kun yhdiste on jäähdytetty 10 alle sulamispisteen (alijäähtymis-ilmiö) esitettiin ongelmana, joka tulisi ratkaista lääkehelmien valmistuksessa (katso US-patentti nro 5,188,838).

Keksinnössä mykofenolaattimofetiilin kykyä olla alijääh-15 tyneenä on laajennettu soveltamalla sitä kuumasulatetäyt-töön, aikaisemmin saavuttamattomien suurannosvalmisteiden valmistamiseksi. On myös havaittu, että MPA omaa kyvyn olla alijäähtyneenä ja vaikka kesto on lyhyempi kuin mitä on mitattu mykofenolaattimofetiilille, MPA:n alijäähtymisen 20 kesto on riittävä aikaisemmin saavuttamattomien suurannosvalmisteiden valmistamiseksi.

On yllättäen havaittu, että mykofenolaattimofetiili, MPA

; ja ranolatsiini voidaan helposti valmistaa farmaseuttiseen ·; 25 annosmuotoon oraalisina suurannosvalmisteina alijäähtyneen * · : · mykofenolaattimofetiili-, MPA- tai ranolatsiiniliuoksen : : kuumasulatetäytöllä.

* *

Keksinnön yhtenä kohteena on menetelmä farmaseuttisen val-·:· 30 misteen valmistamiseksi, jossa on terapeuttisesti tehokas määrä mykofenolaattimofetiilia, joka mykofenolaattimofe-, ·. tiili on nesteytetty kuumentamalla ensin lämpötilaan, joka

< 9 I

· on yli noin 95 °C, jonka jälkeen se on jäähdytetty toiseen lämpötilaan, joka on alle noin 80 °C, jossa mykofenolaat- '·,· 35 timofetiili pysyy nestemäisenä, jonka jälkeen myko- fenolaattimofetiili täytetään farmaseuttiseen annosmuotoon mainitussa jäähdytetyssä nestemäisessä olomuodossa. Edul- 5 114286 lisessa suoritusmuodossa valmiste sisältää hajotusainetta, kuten natriumkroskarmelloosia.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa myko-5 fenolaattimofetiilin suurannosvalmisteet, jotka sisältävät 500 mg kokoa 1 olevassa kapselissa, 750 mg kokoa 0 olevassa kapselissa tai 1000 mg kokoa 00 olevassa kapselissa.

Edelleen keksinnön kohteena ovat menetelmät MPA:n tai 10 mykofenolaattimofetiilin farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, johon menetelmään sisältyvät vaiheet: aktiiviaine nesteytetään kuumentamalla se ensimmäiseen lämpötilaan, joka on yli sen sulamispisteen; 15 nesteytetty aktiiviaine jäähdytetään toiseen lämpötilaan, joka on alle sen sulamispisteen ja jossa toisessa lämpötilassa aktiiviaine pysyy nestemäisenä, ja 20 nesteytetty aktiiviaine täytetään farmaseuttiseen annosmuotoon.

Edullisessa suoritusmuodossa valmistusmenetelmä sisältää ; seuraavat vaiheet: •f 25 • · i ' mykofenolaattimofetiili nesteytetään kuumentamalla se : lämpötilaan, joka on yli noin 95 °C (mieluimmin noin 95- :,· ·' 120 °C:seen) ; ·;· 30 sekoitetaan natriumkroskarmelloosia sellainen määrä, joka on riittävä toimimaan hajotusaineena valmiissa val misteessa, nesteytetyn mykofenolaattimofetiilin kanssa; « > »

* » I

sekoitetut nesteytetty mykofenolaattimofetiili ja 35 natriumkroskarmelloosi jäähdytetään lämpötilaan, joka on alle noin 80 °C (mieluimmin alle noin 60 °C) ja 6 114286 jäähdytetty nesteytetty mykofenolaattimofetiili, joka on sekoitettu natriumkroskarmelloosin kanssa, täytetään koviin tai pehmeisiin kapseleihin.

5 Seuraavat määritelmät on esitetty kuvaamaan ja määrittelemään tässä keksinnön kuvaamiseksi käytettyjen erilaisten käsitteiden tarkoitusta ja piiriä.

Viitattaessa aktiiviaineeseen, jota käytetään keksinnön 10 mukaisissa valmisteissa, "mykofenolaattimofetiilin" tarkoitetaan käsittävän sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja "ranolatsiinin" tarkoitetaan käsittävän sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

15 Keksinnön mukaisesti valmistetuissa valmisteissa käytettyjen kapselien koko ja tilavuus ovat:

KOKO TILAVUUS

1 0,4 8 ml 20 0 0, 67 ml 0 EL 0,74 ml :·. 00 0,95 ml ; kuten kuvataan julkaisussa the Shinogi (aikaisemmin Elan- ··; 25 co) Qualicaps Capsule Technical Information Manual : : (F6.200, s.10) .

* * ·,: ·' Mykofenolaattimofetiili voidaan valmistaa kuten kuvataan US-patentissa nro 4,753,935, joka jo aikaisemmin liitet-·· 30 txin tähän viitteenä. Mykofenolihappo on kaupallisesti • » I > saatavissa oleva, esim. Sigma Chemical Company'lta, St.

Louis, MO. Ranolatsiini voidaan valmistaa kuten kuvataan ' > » : ; · US-patentissa nro 4,567,264, joka liitettiin tähän viit- teenä. Farmaseuttisesti hyväksyttävät täyteaineet, kovat 35 ja pehmeät liivatekapselit, selluloosakapselit (joilla tarkoitetaan myös tärkkelyspohjäisiä kapseleita, jotka ovat kaupallisesti saatavissa Warner Lambert'ilta) ja 7 114286 kapselintäyttökoneista ovat yleisesti kaupallisesti saatavissa olevia.

Mykofenolaattimofetiilia, MPA:ta tai ranolatsiinia voidaan 5 käyttää aktiiviaineena keksinnön mukaisessa menetelmässä joko pelkästään tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden ja/tai muiden lääkeaineiden kanssa.

Yleensä valmiste sisältää aktiiviainetta noin 90 %:sta 100 %:iin, mieluimmin noin 95 %:sta 96 %:iin painosta, lopun 10 ollessa sopivia farmaseuttisia täyteaineita, kantoaineita, jne., mieluimmin noin 4 % painosta on hajotusainetta (kaikkein mieluimmin natriumkroskarmelloosia).

Tavallisesti käytettyjä täyteaineita ovat esimerkiksi ha-15 jotusaineet (kuten natriumkroskarmelloosi, natriumkarb-oksimetyyliselluloosa, krospovidoni, natriumtärkkelys-glykolaatti tai vastaavat), laimennusaineet (kuten laktoosi, sakkaroosi, dikalsiumfosfaatti tai vastaavat), voiteluaineet (kuten magnesiumstearaatti tai vastaavat), 20 sideaineet (kuten tärkkelys, akaasiakumi, liivate, poly-vinyylipyrrolidoni, selluloosa ja sen johdannaiset ja vastaavat), viskositeettiapuaineet (kuten selluloosa) ja kiteitä muuttavat apuaineet (kuten natriumkloridi). Esi-merkiksi ennen aktiiviaineen nesteyttämistä tai sen jäl- • 25 keen voidaan lisätä kiteytymistä hidastavaa ainetta tai i negatiivista aktivaattoria [kuten 5-7%:ista (paino/paino) • sorbitolia (esim. kuten Thomas et ai. kuvaavat julkaisussa :.: "The Use of Xylitol as a Carrier for Liquid-Filled Hard-

Gelatin Capsules", Pharm.Tech.Int., Voi. 3, 36, 38-40 30 (1991), joka liitetään tähän viitteenä) hydroksipropyyli- .···. metyyliselluloosaa tai hydroksipropyyliselluloosaa] aktii- viaineeseen, joka kestää alijäähdytettynä (pysyy nesteenä ·*: : sulamispisteensä alapuolella) ajanjakson, joka on vähemmän kuin optimaalisesti on toivottavaa annostusmuodon täyttä-• : 35 miseksi.

8 114286

Keksinnön mukaisesti valmistetuissa mykofenolaattimofetii-livalmisteissa on terapeuttisesti tehokas määrä myko-fenolaattimofetiilia, joka mykofenolaattimofetiili on nesteytetty kuumentamalla se ensin lämpötilaan, joka on 5 yli noin 95 °C, sen jälkeen se jäähdytetään toiseen lämpötilaan, joka on alle noin 80 °C, jossa lämpötilassa mykofenolaattimofetiili pysyy nestemäisenä, jonka jälkeen mykofenolaattimofetiili täytetään farmaseuttiseen annos-tusmuotoon, kuten kapseliin (esim. kovaliivatekapseliin, 10 pehmeäliivatekapseliin tai selluloosakapseliin) tai tab-lettimuottiin (esim. injektiomuotitus) mainitussa jäähdytetyssä nestemäisessä olotilassa. Keksinnön mukaisesti valmistetut tablettivalmisteet päällystetään mieluimmin farmaseuttisesti hyväksyttävällä päällystysaineella (kuten 15 opadry'11a, joka on kaupallisesti saatavissa Coloron'lta,

Inc. of West Point, PA) esimerkiksi suihkutuspäällystys-tai muilla, alalla tavallisesti käytetyillä menetelmillä.

Edullisessa suoritusmuodossa, erityisesti kapseleille tar-20 koitetussa, valmisteet sisältävät natriumkroskarmelloosia, jota on ennen jäähdyttämistä sekoitettu nesteytettyyn mykofenolaattimofetiiliin riittävä määrä toimimaan hajo- t , tusaineena.

* > · : 25 Edulliset valmisteet sisältävät mykofenolaattimofetiilia : (95-100 % paino/paino, kaikkein mieluimmin 96 % paino/ • paino) ja natriumkroskarmelloosia (0-5 % paino/paino, v * kaikkein mieluimmin 4 % paino/paino), täytettynä liiva- tekapseliin.

:· 30

Menetelmät farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi käsittävät seuraavat vaiheet: aktiiviaine nesteytetään kuumentamalla se ensimmäi-/·,> 35 seen lämpötilaan, joka on yli sen sulamispisteen; ;· * » % 114286 9 nesteytetty aktiiviaine jäähdytetään toiseen lämpötilaan, joka on alle sen sulamispisteen, aktiiviaineen pysyessä nesteenä tässä toisessa lämpötilassa, ja 5 nesteytetty aktiiviaine täytetään farmaseuttiseen annostusmuotoon.

Täytön jälkeen nesteytetyn aktiiviaineen annetaan muuttua kiinteäksi.

10

Aktiiviaineen ollessa mykofenolaattimofetiili edullinen valmistusmenetelmä käsittää seuraavat vaiheet: mykofenolaattimofetiili nesteytetään kuumentamalla se 15 lämpötilaan, joka on yli noin 95 °C (mieluimmin noin 95-120 °C:seen); natriumkroskarmelloosia (määrä, joka on riittävä toimimaan hajotusaineena valmiissa valmisteessa) sekoitetaan 20 nesteytettyyn mykofenolaattimofetiiliin; sekoitetut nesteytetty mykofenolaattimofetiili ja i « natriumkroskarmelloosi jäähdytetään lämpötilaan, joka on ; alle noin 80 C (mieluimmin alle noin 60 C, kaikkein mie- 25 luimmin noin 35-45 °C), ja t ί jäähdytetty nesteytetty mykofenolaattimofetiili, v ; johon on sekoitettu natriumkroskarmelloosia, täytetään koviin tai pehmeisiin kapseleihin (mieluimmin käytetään :· 30 lämpötilasäädettyä täyttölaitetta, jonka lämpötila on f”. säädetty jäähdytetyn seoksen lämpötilaan).

; · Jäähdytys- ja sekoitusnopeudet voidaan optimoida käyte- < * tystä tietystä aktiiviaineesta, valmistusmenetelmästä, 35 koosta ja laitteistosta riippuen. Koska alijäähdytettyjen nesteiden valmistamiseen käytettyä teoriaa ei täysin tunneta (esimerkiksi ei ole ennustettavissa tuleeko tietty

• I

10 114286 aktiiviaine esiintymään alijäähdytettynä ollenkaan, kuten kuvataan jäljempänä esimerkissä 6), erityisesti suuremman mittakaavan valmistusmenetelmissä, on olemassa eräitä tekijöitä, jotka tulee huomioida, ja niitä ovat sekoitusno-5 peus (esim. mykofenolaattimofetiililla voi olla edullista välttää aiheuttamasta sekoitusvoimia sekoitettaessa tai eliminoida sekoitus kokonaan), sekoituslaite (esim. yläpuolinen sekoitus tai magneettisauva), jäähdytysnopeus, jäähdytyslämpötila ja täyttölaitteen lämpötila.

10

Edellä kuvatulla keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut valmisteet voidaan identifioida kapselin kiinteästä (vastakohtana pakattu jauhe tai granula) sisällöstä. Esimerkiksi mykofenolaattimofetiili muodostaa mu-15 renevan kiinteän, harmahtavan valkoisen massan, kun se jäähtyy kapselissa. Tällaisen kiinteän massan esiintyminen on menetelmä keksinnön mukaisesti valmistetun valmisteen ja/tai keksinnön mukaisen menetelmän käytön havaitsemiseksi .

20 Tällä hetkellä edullisessa menetelmässä mykofenolaattimo-:·. fetiili nesteytetään kuumentamalla se lämpötilaan, joka on yli noin 95 °C, nesteytetyn mykofenolaattimofetiilin * j joukkoon sekoitetaan natriumkroskarmelloosia määrä, joka 25 on riittävä toimimaan hajotusaineena valmiissa valmis- / teessä, sekoitetut nesteytetty mykofenolaattimofetiili ja * · :· > natriumkroskarmelloosi jäähdytetään lämpötilaan, joka on v 1 alle noin 80 °C (kaikkein mieluimmin alle noin 60 °C) ja jäähdytetty, nesteytetty mykofenolaattimofetiili, johon on 30 sekoitettu natriumkroskarmelloosi, täytetään koviin tai pehmeisiin kapseleihin.

* 1 » » » · Tällä hetkellä edullinen on valmiste, joka sisältää 96 % ;·’ paino/paino mykofenolaattimofetiilia ja 4 % paino/paino : 35 natriumkroskarmelloosia, kaikkein mieluimmin kokoa 1 oleva ,·· kovaliivatekapseli sisältää 500 mg aktiiviainetta, kokoa 0 oleva kovaliivatekapseli sisältää 750 mg aktiiviainetta, 11 114286 tai kokoa 00 oleva kovaliivatekapseli sisältää 1000 mg aktiiviainetta.

Keksinnön mukaisesti valmistetut valmisteet ovat käyttö-5 kelpoisia oraaliseen annostukseen MPA:n, mykofenolaattimo-fetiilin tai ranolatsiinin missä tahansa oraalisessa hoito-ohjeessa. Koska annospitoisuuksia ihmisille ei vielä ole lopullisesti päätetty, mykofenolaattimofetiilin tai mykofenolihapon päivittäinen annos on yleisesti noin 2,0 10 g:sta 5,0 g:aan, mieluimmin noin 2,0-3,5 g. Annostettavan aktiiviaineen määrä riippuu tietysti potilaasta ja hoidettavasta sairaustilasta, vaivan vakavuudesta, annostamista-vasta ja -kaaviosta ja määräävän lääkärin arviosta. Esimerkiksi hoito-ohje, jossa määrätään 3,0 g mykofenolaatti-15 mofetiilia annostettavaksi päivässä, vaati aikaisemmin, että otettiin 6 kokoa 1 olevaa kapselia (250 mg) kaksi kertaa päivässä, kun annostamiseen keksinnön mukaisella valmisteella tarvitaan 2 kokoa 0 olevaa kapselia (750 mg) kaksi kertaa päivässä.

20

ESIMERKIT

Seuraavat esimerkit on esitetty alan ammattimiehille, jotta heidän on helpompi ymmärtää ja käyttää keksintöä. Esimerkkejä ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina ; 25 vaan ainoastaan sitä kuvaavina ja edustavina.

: : ESIMERKKI 1 V Mykofenolaattimofetiili (50 g) lisättiin 250 ml:n dekant- terilasiin ja sulatettiin keittolevyllä, jonka säätö oli _ l· 30 pienellä. Sulaneen aineen annettiin jäähtyä 40-50 °C:seen, jossa lämpötilassa se pysyi nesteenä, joka vedettiin 20 ml:n kertakäyttöruiskuun männän avulla. Ruiskua käytettiin ‘ * ;,· kokoa 0 olevan kovaliivatekapselin kuoren täyttämiseksi, käyttäen kärkiosan liitäntäkohtaa täyttönokkana. Aine : 35 jaettin pohjasta alkaen, nokka vedettiin pois, kun täyttö ,·· oli suoritettu. Sen jälkeen kapselin kansi laitettiin täytetyn kuoren päälle ja suljetun kapselin annettiin 12 114286 seistä yön yli suurannosmykofenolaattimofetiilikapselin saamiseksi.

Edellä kuvattua menetelmää voidaan käyttää mykofenolaatti-5 mofetiilin 20-30 kappaletta käsittävien, kokoa 0 olevien suurannoskapselierien valmistamiseksi.

ESIMERKKI 2 Tässä esimerkissä kuvataan oraaliseen annostukseen tar-10 koitetun tyypillisen farmaseuttisen suurannosvalmisteen, joka sisältää aktiivisena yhdisteenä mykofenolaattimofe-tiilia, 2,0 kg olevan erän valmistusta.

Mykofenolaattimofetiili (1920 g, 96 % paino/paino) lisä-15 tään vaipalla varustettuun kattilaan. Lämpötila nostetaan lämpötilaan, joka on välillä 95-120 °C. Vaipalla varustettuun kattilaan lisätään natriumkroskarmelloosia (80 g, 4 % paino/paino) samalla sekoittaen. Lämpötila alennetaan lämpötilaan, joka on välillä 35-45 °C, samalla sekoitta-20 mistä jatkaen. Jäähdytetty seos (750 mg) täytetään 2500 k-okoa 0 olevaan kovaliivatekapselirunkoon (pieni ylimäärä sallitaan), täyttökoneen lämpötila ollessa säädetty 35-45 °C:seen.

25 ESIMERKKI 3 • Vaihtoehtoiset annostusmuodot • Pehmeät kapselit • Käyttämällä esimerkin 1 tai 2 menetelmää ja korvaamalla pehmeillä liivatekapseleilla niissä käytetyt kovaliivate- 30 kapselit ja käyttämällä kiertomeistintäyttömenetelmää saadaan vastaavat pehmeät liivatekapseliannostusmuodot.

> * ·

Selluloosakapselit Käyttämällä esimerkin 1 tai 2 menetelmää ja korvaamalla : 35 selluloosakapseleilla niissä käytetyt kovaliivatekapselit ;"! ja jäähdyttämällä sulanut materiaali 80 °C:seen saadaan vastaavat selluloosakapseliannostusmuodot.

13 114286 ESIMERKKI 4

Mykofenolihappoa 90 % (paino/paino) (90 g) lisätään 500 ml:n dekantterilasiin ja sulatetaan keittolevyllä 145 °C:n lämpötilassa. Sulaneeseen aineeseen lisätään natriumkros-5 karmelloosia 4 % (paino/paino) (4 g) ja sorbitolia 6 % (paino/paino) (70%:inen liuos, joka lisätään tipoittain) samalla varovasti sekoittaen. Seoksen annetaan jäähtyä 50-60 °C:seen, jossa lämpötilassa se pysyy nesteenä, joka vedetään 20 ml:n kertakäyttöruiskuun männän avulla. Ruiskua 10 käytettiin kokoa 0 olevan kovaliivatekapselin kuoren täyttämiseksi, käyttäen kärkiosan liitäntäkohtaa täyttönokka-na. Sen jälkeen kapselin kansi laitetaan täytetyn kuoren päälle ja suljetun kapselin annetaan seistä yön yli suur-annosmykofenolihappokapselin saamisek-si.

15 ESIMERKKI 5

Erilaisten kapselikokojen keskimääräisen ja maksimaalisen täyttöpainon määritys Mykofenolaattimofetiilikovaliivatekapselivalmisteet val-20 mistettiin esimerkissä 1 kuvattujen menetelmien mukaan ja täytettiin eri kokoa oleviin kovaliivatekapseleihin. Jo-:·. kaisen koon keskimääräiset (n=6) ja maksimaaliset täyttö- ,·. painot laskettiin ja ne on esitetty seuraavassa.

: 25 KOKO TILAVUUS KESKIM. TÄYTTÖ MAKS. TÄYTTÖ * ♦ 1 0,48 ml 508 mg 580 mg : · 0 0,67 ml 767 mg 810 mg V · 0 EL 0,74 ml n/a 890 mg 00 0,95 ml 1037 mg 1080 mg 30

Keksinnön mukaiset valmisteet sisälsivät merkittävästi .enemmän mykofenolaattimofetiilia per kapseli (1058 mg/ml) kuin tavanomaiset valmisteet, kuten mykofenolaattimofe-’··' tiilin 250 mg:n kokoa 1 oleva kapseli (520 mg/ml) .

14 114286 ESIMERKKI 6

Alij äähdytystesti

Mineraaliöljy (15 ml) 50 ml:n dekantterilasissa kuumennetaan etukäteen määritettyyn lämpötilaan, joka on tes-5 tattavan yhdisteen sulamispisteen yläpuolella, käyttäen keittolevyä. 2-5 g testattavaa yhdistettä (kiinteä huoneen lämpötilassa) punnitaan tuikelaskentaputkeen ja putki asetetaan etukäteen kuumennettuun mineraaliöljyyn. Testattavan yhdisteen annetaan sulaa, jonka jälkeen tuikelasken-10 taputki poistetaan mineraaliöljystä ja sen annetaan palautua huoneen lämpötilaan. Testattavan yhdisteen ulkomuodossa esiintyvät muutokset, mukaan lukien uudelleenkiteytymi-nen ja aika ennen kiinteäksi muuttumista, rekisteröidään.

15 Kun edellä esitetyssä menetelmässä testattavana yhdisteenä käytettiin mykofenolaattimofetiilia (sul.p. 95 °C), ja se kuumennettiin 120 °C:seen, yhdiste pysyi nesteenä huoneen lämpötilassa jopa 2 tuntia. Mykofenolaattimofetiili, joka oli kuumennettu sulaksi ja täytetty kokoa 0 oleviin kapse-20 leihin, kiteytyi uudestaan kapselissa muodostaen kiinteän massan, kun sitä varastoitiin huoneen lämpötilassa, noin ·;·. 12 tunnissa.

* · | Kun edellä esitetyssä menetelmässä testattavana yhdisteenä 25 käytettiin mykofenolihappoa (sul.p. 141 °C), ja se kuu- * ' mennettiin sulaksi, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen ? · · lämpötilaan, noin 10 minuutin kuluessa ei esiintynyt ·,' * kideymppikeskusta ja yhdiste pysyi nesteenä 35 minuuttia ennen täydellistä uudelleenkiteytymistä. Kun edellä esite-:* 30 tyssä menetelmässä testattiin mykofenolihappo plus 1 tippa 70%:ista sorbitoliliuosta (noin 7 % paino/paino) ja kuu-, \ mennettiin sulaksi, jonka jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, noin 10 minuutin kuluessa ei esiintynyt *;* kideymppikeskusta ja yhdiste pysyi nesteenä yli tunnin.

; i 35 ;·· Samalla tavalla, testaamalla edellä esitetyssä menetel mässä ja kuumentamalla 120 °C:seen (sulaminen): 114285 15 trenbeloniasetaatti (sul.p. 97 °C), metokarbamoli (sul.p. 94 °C), kaptopriili (sul.p. 87/104 °C) ja rano-latsiini (sul.p. 120 °C) pysyivat nesteenä huoneen lämpötilassa ainakin 2 tuntia; 5 gemfibrotsiili (sul.p. 58 °C), guaifenesiini (sul.p.

79 °C), flurbiprofeeni (sul.p. 110 °C) ja flutamidi (sul.-p. 112 °C) pysyivät nesteenä noin 10 minuuttia, ja nabumetoni (sul.p. 80 °C) kiteytyi välittömäst uudestaan.

10

Vaikka keksintöä on kuvattu viittaamalla sen spesifisiin suoritusmuotoihin, alan ammattimiesten tulee ymmärtää, että erilaisia muutoksia voidaan tehdä ja ekvivalentteja voidaan korvata poikkeamatta keksinnön todellisesta hen-15 gestä ja piiristä. Lisäksi monia muutoksia voidaan tehdä tietyn tilanteen, materiaalin, aineen koostumuksen, menetelmän, menetelmävaiheen tai -vaiheiden sovittamiseksi keksinnön tarkoitukseen, henkeen ja piiriin. Kaikki tällaiset muutokset ovat tarkoitetut kuulumaan tässä liit-20 teenä esitettyjen patenttivaatimusten piiriin.

t *

Claims (7)

114286

1. Menetelmä farmaseuttisen valmisteen, jossa on aktiivi-5 aineena mykofenolaattimofetiili, mykofenolihappo tai ra- nolatsiini, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aktiiviaine nesteytetään kuumentamalla se ensin lämpötilaan, joka on sen sulamispisteen yli, mainittu nesteytetty aktiiviaine jäähdytetään toiseen 10 lämpötilaan, joka on alle sen sulamispisteen ja jossa toisessa lämpötilassa mainittu aktiiviaine pysyy nesteenä, ja mainittu nesteytetty aktiiviaine täytetään farmaseuttiseen annostusmuotoon. 15

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu farmaseuttinen annostusmuoto on kapseli ja mainittu toinen lämpötila on alempi kuin mainitun kapselin sulamispiste. 20

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, joka käsittää myös vaiheen, jossa toinen aine sekoitetaan mainitun aktiiviaineen kanssa ja jossa mainittu toinen aine on ;· toinen aktiiviaine tai farmaseuttisesti hyväksyttävä täy- 25 teaine, jolloin mainittu nesteytysvaihe käsittää mainitun ·. aktiiviaineen ja toisen aineen seoksen kuumentamisen läm- potilaan, joka on ainakin mainitun aktiiviaineen sulamispisteen yläpuolella ja mahdollisesti mainitun toisen aineen sulamispisteen yläpuolella. f 30 *’ 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää myös farmaseuttisesti hyväksyttä-vän hajotusaineen, kuten natriumkroskarmelloosi, tai ki-t teytymistä hidastavan aineen, kuten sorbitoli, sisällyt- ’· 35 tämisen mainittuun farmaseuttiseen annostusmuotoon. 114286

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän mykofenolaattimofetiilia, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu mykofenolaattimofetiili on nes- 5 teytetty kuumentamalla se ensin lämpötilaan, joka on yli 95 °C, jonka jälkeen se jäähdytetään toiseen lämpötilaan, joka on alle 80 °C, jonka jälkeen täytetään nesteenä farmaseuttiseen annostusmuotoon mainitussa toisessa lämpötilassa. 10

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen valmiste, joka on: 500 mg mykofenolaattimofetiilia kokoa 1 olevassa kapselissa, 750 mg mykofenolaattimofetiilia kokoa 0 olevassa 15 kapselissa tai 1000 mg mykofenolaattimofetiilia kokoa 00 olevassa kapselissa.

7. Menetelmä farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää ak-tiiviaineena mykofenolaattimofetiilia, valmistamiseksi, 20 tunnettu siitä, että mykofenolaattimofetiili nesteytetään kuumentamalla se :T: lämpötilaan, joka on 95-120 °C; • sekoitetaan natriumkroskarmelloosia määrä, joka on ·. 25 riittävä toimimaan hajotusaineena mainitussa valmiissa • t* valmisteessa, yhdessä mainitun nesteytetyn mykofenolaat- timofetiilin kanssa; jäähdytetään mainitut sekoitetut nesteytetty myko-·· : 30 fenolaattimofetiili ja natriumkroskarmelloosi lämpöti- laan, joka on alle 80 °C, edullisesti alle 60 *: °C, ja i / , mainittu, jäähdytetty nesteytetty mykofenolaattimo- ' '* 35 fetiili, joka on sekoitettu natriumkroskarmelloosin kans sa, täytetään koviin tai pehmeisiin liivatekapseleihin. 114286