PL175578B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopkaInfo
- Publication number
- PL175578B1 PL175578B1 PL94311721A PL31172194A PL175578B1 PL 175578 B1 PL175578 B1 PL 175578B1 PL 94311721 A PL94311721 A PL 94311721A PL 31172194 A PL31172194 A PL 31172194A PL 175578 B1 PL175578 B1 PL 175578B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- active ingredient
- free base
- suppository
- imidazol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- -1 2-methyl-1H-imidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N carbazol-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(=O)C=CC=C3N=C21 KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDIFHQMREAYYJW-XGXNLDPDSA-N Glyceryl Ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-XGXNLDPDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940116338 glyceryl ricinoleate Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XSLBAHVOKAHAJM-UHFFFAOYSA-N 2-methylcarbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C)C(=O)C3=NC2=C1 XSLBAHVOKAHAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002669 Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000002316 solid fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego za- wierajaca jako skladnik aktywny 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1- ilo)metylo]-4H-karbazol-4-on w polaczeniu z jedna lub wiecej niz jedna twarda podstawa tluszczowa, znamienna tym, ze zawiera skladnik aktywny w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu a twarda podstawa tluszczowa jedna lub wiecej niz jedna ma liczbe hydroksylowa w zakresie 60-70. 4. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierajacej jako skladnik aktywny 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo- 1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-on, znamienny tym, ze skladnik aktywny w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu zawiesza sie w stopionej jednej lub wiecej niz jednej twardej podstawie tluszczowej o liczbie hydroksylowej w zakresie 60-70. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną 1,2,3,99tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H9imidazol-1-ilo)metylo]-4H-kaobazol-4on, w postaci czopka do podawania doodbytniczego oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka.
1,2,3,9-tetoahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4H-kaobazol-4-on, opisany wzorem (I)
oraz jego dopuszczalne fizjologicznie sole i solwaty zostały ujawnione w opisie patentowym GB 2153821, FR 2633831. Związek o wzorze (I) o nazwie zwyczajowej ondansetron, jest opisany jako silny i selektywny antagonista 5-hydroksytryptaminy (5-HT) przy neuronalnych receptorach 5-HT typu zlokalizowanego na końcówkach głównych nerwów doprowadzających. Receptory tego typu są obecnie nazywane receptorami 5-HT 3 i są one także obecne w ośrodkowym układzie nerwowym. 5-HT występuje powszechnie w szlakach neuronalnych w ośrodkowym układzie nerwowym i wiadomo jest, że zakłócenie tych zawierających 5-HT szlaków zmienia zespoły zachowania się, takie jak nastrój, aktywność psychomotoryczna, apetyt i pamięć.
Związek opisano jako mający zastosowanie do leczenia ludzi lub zwierząt cierpiących na stany wywoływane przez zakłócenie neuronalnych funkcji 5-HT, np. do leczenia pacjentów cierpiących na ból migrenowy lub zaburzenie psychotyczne, takie jak schizofrenia. Stwierdzono
175 578 także, że związek może być użyteczny w leczeniu stanów takich jak lęk, otyłość i stan pobudzenia maniakalnego.
Następnie publikowane zgłoszenia patentowe ujawniają zastosowanie związku o wzorze (I) i innych antagonistów 5-HT3 do traktowania wielu innych stanów, takich jak demencja, zaburzenia poznania i wymioty.
Liczne badania kliniczne udowodniły skuteczność związków o wzorze (I) do traktowania wymiotów, w szczególności mdłości i wymiotów związanych z chemoterapią i radioterapią nowotworów oraz pooperacyjnych. Tym samym, lek zawsze jest podawany w postaci soli, w szczególności dihydratu dichlorowodorku drogą iniekcji lub doustną.
Podawanie doustne stanowi generalnie korzystną drogę podawania farmaceutyków, gdyż ta droga jest szczególnie wygodna i akceptowana przez pacjentów. Niestety, kompozycjom doustnym mogą towarzyszyć różne niedogodności, w szczególności podczas traktowania stanów towarzyszącym mdłościom i wymiotów. Jest wysoce pożądane, w szczególności w leczeniu stanów ostrych, aby kompozycje farmaceutyczne wykazywały szybkie i prawidłowe działanie połączone z przedłużoną aktywnością i dobrą biodostępnością. Szybkie wchłanianie można osiągnąć przez podanie iniekcyjne alejest to niedopuszczalne dla niektórych pacjentów, w szczególności jeśli lek jest stosowany bez bezpośredniego nadzoru medycznego, np. przez samego pacjenta.
Alternatywnymi drogami podawania związku o wzorze (I) są proponowane w opisie patentowym GB 2153821 i należy do nich podawanie doodbytnicze. W opisie patentowym GB 2153821 ujawniono wiele preparatów farmaceutycznych zawierających dihydrat dichlorowodorku 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3- [(2-metylo-1 H-imidazol-1 -ilo)metylo]-4H-karbazol4-onu jako substancję czynną. Specyficzny preparat czopkowy do podawania doodbytniczego zawierający tę substancję czynną ujawniono np. w opisie patentowym EP-0278161..
W znanych zastosowaniach, np. w w/w publikacjach patentowych, ondansetron jest stosowany w postaci soli. W EP 0278161 i FR 2633831 podano, że korzystną postacią jest sól chlorowodorkowa, a szczególnie korzystny jest dwuwodzian chlorowodorku. Ondansetron był zawsze stosowany jako dwuwodzian chlorowodorku i nie istniały żadne szczególne powody poszukiwania jego innych pochodnych, które mogły by być użyteczne w formulacjach farmaceutycznych.
Nieoczekiwanie, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że ondansetron w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu w połączeniu z określoną podstawą tłuszczową w kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka do podawania doodbytniczego ma znacznie zwiększoną biodostępność.
Z przeprowadzonych prób farmakokinetycznych wynika, że biodostępność substancji czynnej z czopków według wynalazku jest o około 100% lepsza w porównaniu ze znanymi czopkami.
Przedmiotem wynalazku jest szczególnie korzystny preparat farmaceutyczny, dotąd nie ujawniony, odpowiedni do podawania doodbytniczego związku o wzorze (I) w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.
Przedmiotem wynalazku jest więc kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierająca jako substancję czynną 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4-H-karbazol-4-on w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnego w farmacji solwatu w połączeniu z jedną lub więcej niż jedną twardą podstawą tłuszczową o liczbie hydroksylowej w zakresie 60-70.
Inaczej niż w przypadku dotychczas znanych kompozycji, kompozycja czopka według wynalazku zawiera substancję czynną w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnego w farmacji solwatu. Zgłaszający stwierdzili, że stosowanie wolnej zasady zamiast chlorowodorku związku o wzorze (I) jest zaskakująco korzystne przy podawaniu substancji czynnej doodbytniczo.
Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierającej składnik aktywny tj. 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-on w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnego w farmacji solwatu polegający na zawieszaniu składnika aktywnego
175 578 w stopionej jednej lub więcej niż jednej twardej podstawie tłuszczowej o liczbie hydroksylowej w zakresie 60-70.
Korzystnie, kompozycja czopka według wynalazku ma postać stałych dawek jednostkowych o odpowiednim kształcie, np. stożkowym, cylindrycznym lub o kształcie torpedopodobnym. Stałe postacie dawek mogą się topić w temperaturze ciała lub rozpuszczać albo zawieszać w wydzielinach śluzowych odbytnicy.
Do pospolitych nośników, jakie można stosować w kompozycjach według wynalazku, należą masło kakaowe, twarde tłuszcze, glicerydy kwasów tłuszczowych, podstawy glicerynowo-żelatynowe, makrogole (glikole polietylenowe) i ich mieszaniny. Korzystne kompozycje zawierają podstawy zawierające twarde tłuszcze, takie jak /.estryfikowane, uwodornione lub frakcjonowane oleje roślinne i mieszaniny syntetycznych triglicerydów wytwarzane pod nazwą stałych tłuszczów.
Korzystnymi twardymi tłuszczami w podstawach są twarde tłuszcze zawierające mieszaninę mono-, di- i triglicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych o 9-18 atomach węgla. Korzystnie, podstawa z twardego tłuszczu zawiera twarde tłuszcze otrzymane drogą estryfikacji kwasów tłuszczowych pochodzenia roślinnego za pomocą gliceryny, eter makrogolu zawierający 2-24 grup oksyetylenowych w łańcuchu polioksyetylenowym, np. eter polioksylo-20-cetostearylowy, oraz glicerydy, np. rycynooleinian gliceryny. Twardy tłuszcz w podstawie czopka według wynalazku ma wysoką wartość liczby hydroksylowej (USP Chemical Test) w zakresie 60-70.
Czopki doodbytnicze według wynalazku, można wytwarzać w zwykły sposób, np. za pomocą dobrego zmieszania substancji czynnej z nośnikiem, korzystnie ze stopionym nośnikiem. Korzystnie, substancję czynną miele się lub przesiewa przed zmieszaniem ze stopionym nośnikiem. Stopioną kompozycję można wlewać następnie do odpowiednich form, wykonanych np. z polichlorku winylu, polietylenu lub aluminium. Czopki można ewentualnie powlekać przed zapakowaniem, np. alkoholem cetylowym, makrogolem lub alkoholem poliwinylowym i polisorbitanami, dla zwiększenia czasu rozpraszania lub w celu posmarowania albo dla zmniejszenia przylegania podczas przechowywania.
Korzystnie, całkowita masa stałej formy wynosi około 1 lub 2 g i substancja aktywna stanowi 0,05% do 20% wagowych kompozycji, korzystnie 0,1-20% wagowych, korzystniej 0,2-5% wagowych, np. 0,4-3,2%.
Ilość wolnej zasady 1,2,3,9-tetral^h^<di'r^--^-imt;tt^lc^--^^[(i2^^n^l^t^i<o-1H--imid^a^^<^l^1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-onu stosowana w kompozycjach według wynalazku może korzystnie wynosić od około 0,1 mg do około 100 mg, korzystniej od około 1 mg do około 50 mg, np. od około 2 mg do około 35 mg, tak jak od około 5 mg do około 20 mg.
Czopek według wynalazku ma zastosowanie w sposobie leczenia ssaków, w tym ludzi, cierpiących lub wrażliwych na choroby wywoływane działaniem 5-hydroksytryptaminy na receptory 5-HT3, polegającym na podawaniu doodbytniczym kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako substancję czynną 1,2,3,9Itetrrdlydro-9-metylo-3-I(2-metylo-1HIimidazol-lI i^metylo^H-karbazola-on w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnego w farmacji solwatu w połączeniu z jedną lub więcej niż jedną twardą podstawą tłuszczową. Należy pamiętać, że określenie leczenie lub traktowanie dotyczy zarówno zapobiegania jak łagodzenia występujących objawów.
Do stanów wywoływanych przez działanie 5-HT na receptory 5-HT3, należą takie jak demencja, w szczególności demencja zwyrodnieniowa (w tym demencja starcza, choroba Alzheimera, choroba Picka, pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona i choroba Creutzfeldta-Jakoba) i demencja naczyniowa (w tym demencja wielozawałowa), jak również demencja związana z uszkodzeniami przestrzeni wewnątrzczaszkowej, urazem, infekcjami i podobnymi (w tym infekcją HTV), metabolizmem, toksynami, niedotlenieniem tkanek i niedoborem witamin; łagodne upośledzenie poznawania związane z wiekiem, w szczególności upośledzenie pamięci związane z wiekiem; zaburzenia psychotyczne, takie jak schizofrenia i stan pobudzenia maniakalnego; zaburzenia lękowe, w tym panika, agorafobia, fobia towarzyska, zwykły chorobliwy lęk, obsesyjne natręctwa, napięcie pourazowe, lęk z depresją oraz uogólnione zaburzenia lękowe; mdłości i wymioty, w szczególności związane z chemoterapią i radioterapią nowotwo175 578 rów oraz pooperacyjne; zespół nadwrażliwości jelita grubego oraz uzależnienie od leków i nadużywania substancji. Do innych stanów powstających w ten sposób należy zastój żołądkowy, objawy zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takie jakie występują przy wrzodzie trawiennym, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej, wzdęcie i niestrawność; migrena; otyłość i stany, takie jak bulimia; ból; i depresja.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są szczególnie przydatne do traktowania mdłości i wymiotów, w szczególności związanych z chemoterapią i radioterapią, ale także występujących po operacji.
Należy rozumieć, że dokładna wielkość dawki terapeutycznej substancji czynnej będzie zależała od wieku, stanu pacjenta, rodzaju zwalczanej choroby a ostatecznie zależy od prowadzącego lekarza.
Na ogół jednak, skuteczna wielkość dawki w leczeniu stanów wywoływanych przez działanie 5-hydroksytryptaminą na receptory 5-HT3, np. takich jak pooperacyjne mdłości i wymioty, mieści się w zakresie od 0,1 do 200 mg, korzystnie 0,5 do 100 mg, najkorzystniej 1 do 50 mg, np. 4, 8, 16 lub 32 mg substancji czynnej w dawce jednostkowej, którą można podawać w pojedynczej lub dzielonej dawce, 1-4 razy dziennie.
Wynalazek jest ilustrowany następującymi, nie ograniczającymi przykładami.
Przykład 1
Czopki do podawania doodbytniczego
1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo1 H-imidazol-1 -ilo)metylo] -4H-karbazol-4-on (przesiewana wolna zasada)
Mieszanina twardych tłuszczów NF17, eteru polioksy-20-cetosteary lowego NF17 oraz rycynooleinianu glicerylu (sprzedawana pod nazwą firmową Witepsol S58)
Liczba hydroksylowa 60-70
Przygotowano zawiesinę substancji czynnej w stopionej podstawie i napełniono nią w zwykły sposób 1g formy do czopków.
Przykłady 2, 3,4 i 5
Czopki zawierające 1, 2, 4 lub 16 mg 1,2,3,9-tetr^lydro-9-metylo-3-[[2-metylo-1H-imidazol- 1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-onu (przesianej wolnej zasady) otrzymano sposobem opisanym dla czopków z przykładu 1.
Przykład 6
Czopki do podawania doodbytniczego
1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo1 H-imidazol-1 -ilo)metylo]-4H-karbaz.ol-4-on (przesiana wolna zasada)
Mieszanina twardych tłuszczów NF17, eteru polioksy-20-cetostearylowego NF17 oraz rycynooleinianu glicerylu (sprzedawana pod nazwą firmową Witepsol S58)
Liczba hydroksylowa 60-70
Przygotowano zawiesinę substancji czynnej w stopionej podstawie i napełniono nią w zwykły sposób 2 g formy do czopków.
Przykłady 7 i 8
Czopki zawierające 8 lub 32 mg 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[[2-metylo-1H-imidazol1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-onu (przesianej wolnej zasady) sporządzono sposobem opisanym dla czopków z przykładu 6.
Przykład 9
Czopki zawierające 4 mg 1,2,3,9-tetrahydrc>-9-metylo-3-[[2-metylo-1H-imidazol-1-ilo) metylo]-4H-karbazol-4-onu (przesianej wolnej zasady) sporządzono sposobem opisanym dla czopków z przykładu 6.
Ilość w czopku mg do 1 g
Ilość w czopku mg do2g
175 578
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierająca jako składnik aktywny 1,2,3,9-t.eti'ahydro-9--netylo-3-[(2nmetylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-on w połączeniu z jedną lub więcej niż jedną twardą podstawą tłuszczową, znamienna tym, że zawiera składnik aktywny w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu a twarda podstawa tłuszczowa jedna lub więcej niż jedna ma liczbę hydroksylową w zakresie 60-70.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 0,05 do 20% wagowych składnika aktywnego.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że zawiera od 0,1 do 100 mg składnika aktywnego.
- 4. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierającej jako składnik aktywny 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylolH-imidazol-1-ilo)Inetylo]94H-karbazol94-on, znamienny tym, że składnik aktywny w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu zawiesza się w stopionej jednej lub więcej niż jednej twardej podstawie tłuszczowej o liczbie hydroksylowej w zakresie 60-70.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939310756A GB9310756D0 (en) | 1993-05-25 | 1993-05-25 | Compositions |
| PCT/EP1994/001652 WO1994027599A1 (en) | 1993-05-25 | 1994-05-24 | Rectal compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311721A1 PL311721A1 (en) | 1996-03-04 |
| PL175578B1 true PL175578B1 (pl) | 1999-01-29 |
Family
ID=10736089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94311721A PL175578B1 (pl) | 1993-05-25 | 1994-05-24 | Kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5741806A (pl) |
| EP (1) | EP0700290B1 (pl) |
| JP (1) | JP2965703B2 (pl) |
| KR (1) | KR100297212B1 (pl) |
| CN (1) | CN1106194C (pl) |
| AP (1) | AP544A (pl) |
| AT (1) | ATE183643T1 (pl) |
| AU (1) | AU680918B2 (pl) |
| BE (1) | BE1007158A3 (pl) |
| BR (1) | BR1100046A (pl) |
| CA (1) | CA2162919C (pl) |
| CO (1) | CO4230094A1 (pl) |
| CY (1) | CY2411B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291041B6 (pl) |
| DE (1) | DE69420266T2 (pl) |
| DK (1) | DK0700290T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP941088A (pl) |
| ES (1) | ES2136198T3 (pl) |
| FR (1) | FR2705569B1 (pl) |
| GB (2) | GB9310756D0 (pl) |
| GR (1) | GR3031669T3 (pl) |
| HR (2) | HRP940315B1 (pl) |
| HU (1) | HU227121B1 (pl) |
| IE (1) | IE80632B1 (pl) |
| IL (1) | IL109749A (pl) |
| IS (1) | IS1868B (pl) |
| IT (1) | IT1272990B (pl) |
| MY (1) | MY111445A (pl) |
| NO (1) | NO306448B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ267415A (pl) |
| PE (1) | PE13395A1 (pl) |
| PL (1) | PL175578B1 (pl) |
| RU (1) | RU2132684C1 (pl) |
| SA (1) | SA94150003B1 (pl) |
| SG (1) | SG48119A1 (pl) |
| SI (1) | SI0700290T1 (pl) |
| WO (1) | WO1994027599A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA943593B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1464333A3 (en) * | 1998-06-15 | 2004-12-15 | Sepracor Inc. | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders |
| EP1468685A3 (en) * | 1998-06-15 | 2004-12-15 | Sepracor Inc. | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders |
| SK19062000A3 (sk) * | 1998-06-15 | 2001-07-10 | Sepracor, Inc. | Použitie (-)-norcisapridu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na liečenie apnoe, bulímie a iných porúch |
| BR9911299A (pt) * | 1998-06-15 | 2001-03-13 | Sepracor Inc | Processos para tratar bulimia, para tratar distúrbios mediados por atividade vagal, para tratar sìndrome de intestino irritável, para tratar bradicardia ou bradiarritmia, para tratar asma, para tratar incontinência urinária, para tratar apnéia ou distúrbios de apnéia,ou distúrbios de apnéia, para prevenir ou controlar bulimia, distúrbios mediados por atividade vagal, sìndrome de intestino irritável, bradicardia ou bradiarritmia, asma, incontinência urinária, e, apnéia ou distúrbios da apnéia, em um paciente |
| US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| BR0112969A (pt) * | 2000-08-04 | 2004-06-22 | Dmi Biosciences Inc | Método de utilização de dicetopiperazinas e composições contendo-as |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| DE3502508A1 (de) * | 1984-01-25 | 1985-08-14 | Glaxo Group Ltd., London | Heterocyclische verbindungen |
| GB8627909D0 (en) * | 1986-11-21 | 1986-12-31 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8816187D0 (en) * | 1988-07-07 | 1988-08-10 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5166145A (en) * | 1990-09-10 | 1992-11-24 | Alza Corporation | Antiemetic therapy |
-
1993
- 1993-05-25 GB GB939310756A patent/GB9310756D0/en active Pending
-
1994
- 1994-05-17 EC EC1994001088A patent/ECSP941088A/es unknown
- 1994-05-17 SG SG1996007139A patent/SG48119A1/en unknown
- 1994-05-17 GB GB9409835A patent/GB2279008B/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-19 IS IS4168A patent/IS1868B/is unknown
- 1994-05-20 MY MYPI94001305A patent/MY111445A/en unknown
- 1994-05-23 HR HR940315A patent/HRP940315B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-23 PE PE1994242905A patent/PE13395A1/es not_active IP Right Cessation
- 1994-05-23 CO CO94021615A patent/CO4230094A1/es unknown
- 1994-05-23 IE IE940420A patent/IE80632B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-23 AP APAP/P/1994/000643A patent/AP544A/en active
- 1994-05-24 CZ CZ19953085A patent/CZ291041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 IT ITRM940322A patent/IT1272990B/it active IP Right Grant
- 1994-05-24 RU RU95122578A patent/RU2132684C1/ru active
- 1994-05-24 SI SI9430263T patent/SI0700290T1/xx unknown
- 1994-05-24 CA CA002162919A patent/CA2162919C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 WO PCT/EP1994/001652 patent/WO1994027599A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-24 DE DE69420266T patent/DE69420266T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 CN CN94192243A patent/CN1106194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 EP EP94918355A patent/EP0700290B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 AU AU69709/94A patent/AU680918B2/en not_active Expired
- 1994-05-24 US US08/537,950 patent/US5741806A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 KR KR1019950705280A patent/KR100297212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 ZA ZA943593A patent/ZA943593B/xx unknown
- 1994-05-24 AT AT94918355T patent/ATE183643T1/de active
- 1994-05-24 IL IL10974994A patent/IL109749A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 PL PL94311721A patent/PL175578B1/pl unknown
- 1994-05-24 HU HU9503375A patent/HU227121B1/hu unknown
- 1994-05-24 FR FR9406252A patent/FR2705569B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 NZ NZ267415A patent/NZ267415A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 BE BE9400528A patent/BE1007158A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 DK DK94918355T patent/DK0700290T3/da active
- 1994-05-24 ES ES94918355T patent/ES2136198T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 JP JP7500204A patent/JP2965703B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-12 SA SA94150003A patent/SA94150003B1/ar unknown
-
1995
- 1995-11-24 NO NO954783A patent/NO306448B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-19 BR BR1100046-5A patent/BR1100046A/pt active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-09 HR HR970315A patent/HRP970315A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-10-27 GR GR990402759T patent/GR3031669T3/el unknown
-
2000
- 2000-06-06 CY CY0000022A patent/CY2411B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114286B (fi) | Menetelmä mykofenolaattimofetiilia, mykofenolihappoa tai ranolatsiinia sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi | |
| AT395374B (de) | Pharmazeutisches praeparat | |
| JPS63215627A (ja) | 新規な治療用医薬組成物 | |
| PL175578B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka | |
| EP0639072B1 (en) | Pharmaceutical compositions of alkylsulphonamides 5ht1 agonists for rectal administration | |
| SK402391A3 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases and an active component application | |
| JP2834175B2 (ja) | 医 薬 | |
| FR2633831A1 (fr) | Composition associant un antagoniste de 5ht3 a un inhibiteur de cyclo-oxygenase, son procede de fabrication et l'utilisation combinee d'un antagoniste de 5ht3 et d'un inhibiteur de cyclo-oxygenase en therapeutique | |
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| WO1995019173A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR100381558B1 (ko) | 약제조성물및이의제조방법 | |
| JPS6242926A (ja) | ピラゾロピリミジン系抗動脈硬化剤 | |
| JPH01250319A (ja) | 医薬 | |
| JPH05294830A (ja) | 直腸投与用のトリアゾール誘導体含有薬剤組成物 |