FR2633831A1 - Composition associant un antagoniste de 5ht3 a un inhibiteur de cyclo-oxygenase, son procede de fabrication et l'utilisation combinee d'un antagoniste de 5ht3 et d'un inhibiteur de cyclo-oxygenase en therapeutique - Google Patents
Composition associant un antagoniste de 5ht3 a un inhibiteur de cyclo-oxygenase, son procede de fabrication et l'utilisation combinee d'un antagoniste de 5ht3 et d'un inhibiteur de cyclo-oxygenase en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2633831A1 FR2633831A1 FR8909113A FR8909113A FR2633831A1 FR 2633831 A1 FR2633831 A1 FR 2633831A1 FR 8909113 A FR8909113 A FR 8909113A FR 8909113 A FR8909113 A FR 8909113A FR 2633831 A1 FR2633831 A1 FR 2633831A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- methyl
- cyclo
- antagonist
- inhibitor
- oxygenase inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne la co-administration, en médecine humaine ou vétérinaire, de la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou d'un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables et d'un inhibiteur de cyclo-oxygénase comme l'indométhacine ou le piroxicam. Les deux ingrédients actifs, qui peuvent être administrés séparément, ou bien simultanément ou bien l'un après l'autre, ou être combinés dans une seule préparation pharmaceutique, sont utiles pour soulager et/ou prévenir les nausées et les vomissements.
Description
MEDICAMENTS
Cette invention concerne des améliorations au traite-
ment des affections gastro-intestinales. Elle concerne plus
particulièrement l'utilisation d'un composé ayant une acti-
vité antagoniste sur les récepteurs 5HT3 en conjonction avec
un inhibiteur de cyclo-oxygénase dans le traitement des vo-
missements et les compositions pharmaceutiques contenant les
deux composés.
Dans GB-A-2 153 821 de la demanderesse, il est décrit,
entre autres, la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-
1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, que l'on peut représenter par la formule (I)
* A
15./ \X_ N N. nôI) ! N. Me Me et ses sels, solvates physiologiquement acceptables, et ses
équivalents physiologiquement acceptables.
Dans le document sus-mentionné, les composés sont dé-
crits comme étant des antagonistes puissants et sélectifs de
la 5-hydroxytryptamine (5HT) sur les récepteurs 5HT "neuro-
naux" qui sont du type situé sur les extrémités des nerfs
afférents primaires et qui sont aussi présents dans le sys-
tème nerveux central. On désigne maintenant les récepteurs
de ce type par récepteurs 5HT3. Il est décrit que les compo-
sés sont utilisables dans le traitement d'un sujet humain ou animal souffrant d'un trouble causé par une perturbation de la fonction neuronale 5HT, par exemple dans le traitement des douleurs des migraines ou d'un trouble psychotique conmme la schizophrénie. Les composés peuvent également être utiles pour traiter des pathologies comme l'anxiété, l'obésité et
les manies.
On a découvert, comme le décrit le brevet européen ne 226 266 de la demanderesse, que les composés décrits dans GB-A-2 153 821 favorisent en outre l'évacuation gastrique et
sont ainsi utiles au traitement de pathologies pouvant être.
soulagées si l'on favorise l'évacuation gastrique. Ces pa- thologies englobent la stase gastrique et les symptômes de dérèglement gastrointestinal comme la dyspepsie, le reflux
oesophagien, l'ulcère peptique et la flatulence.
Selon le brevet européen publié ne 226 266, on a égale-
ment constaté que les composés étaient anti-émétiques et pouvaient être utilisés dans le traitement ou la prévention
des nausées et des vomissements. L'utilisation de ces compo-
sés pour traiter les vomissements est également décrite dans le brevet européen publié ne 201 165, qui concerne aussi
l'utilisation des composés pour traiter le syndrome des in-
testins irritables.
Des essais effectués sur des animaux ont montré que les
propriétés anti-émétiques du composé de formule (I) pou-
vaient être améliorées de façon importante par l'administra-
tion du composé en conjonction avec un inhibiteur de cyclo-
oxygénase. Une telle co-administration est particulièrement utile dans le traitement des vomissements résultant de la
chimiothérapie, en particulier de la chimiothérapie anti-
cancéreuse mettant en jeu, par exemple, la cisplatine.
La présente invention a ainsi pour objet le traitement et/ou la prévention des nausées et des vomissements, qui comprend l'administration, à un sujet humain ou animal, du
composé de formule (I) ou d'un de ses sels ou solvates phy-
siologiquement acceptables, et d'un inhibiteur de cyclo-oxy-
génase.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet l'uti-
lisation du composé de formule (I) ou d'un de ses sels ou
solvates physiologiquement acceptables pour fabriquer un mé-
dicament à administrer conjointement avec un inhibiteur de cyclooxygénase, pour traiter et/ou prévenir les nausées et
les vomissements.
Le composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates
physiologiquement acceptables, et l'inhibiteur de cyclo-oxy-
génase, peuvent être administrés en une seule composition pharmaceutique comprenant des quantités efficaces des deux ingrédients actifs. En variante, les deux ingrédients actifs peuvent être co-administrés sous forme de deux compositions pharmaceutiques séparées à employer simultanément ou l'une
après l'autre.
Les sels physiologiquement acceptables de la carbazo-
lone de formule (I) qui conviennent pour être utilisés selon l'invention englobent les sels d'addition d'acides formés avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les
chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phos-
phates, les citrates, les fumarates et les maléates Les sol-
vates peuvent être, par exemple, des hydrates. Une forme
préférée du composé de formule (I) utilisable selon l'inven-
tion est le chlorhydrate, en particulier sous forme d'hydra-
te, par exemple de dihydrate.
Les inhibiteurs de cyclo-oxygénase convenables que l'on
peut employer dans l'invention englobent les anti-inflamma-
toires non stéroidiens systémiques comme, par exemple, l'as-
pirine, l'indométhacine, l'ibuprofen, le piroxicam, le feno-
profen, le kétoprofen, le naproxen, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, lé diclofénac, le
fenbufen, la féprazone, le fenclofenac, l'acide flufénami-
que, le flurbirpofen, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone,
le sulindac et la tolmétine.
L'indométhacine et, plus particulièrement, le piroxi-
cam, représentent les inhibiteurs de cyclo-oxygénase préfé-
rés pour être utilisés dans la présente invention.
La dose à laquelle la carbazolone de formule (I) et l'inhibiteur de cyclooxygénase peuvent être administrés à l'homme (d'environ 70 kg de poids corporel) dépendra du mode
d'administration, du poids corporel du patient et de la pa-
thologie à traiter et de sa gravité.
Une posologie proposée pour le composé de formule (I) à
utiliser selon l'invention est de 0,05 à 25 mg, de préfé-
rence 0,05 à 20 mg, et mieux encore 0,1 à 10 mg, par dose unitaire, exprimée en poids de base libre. La dose unitaire
peut être administrée, par exemple, 1 à 4 fois par jour.
L'inhibiteur de cyclo-oxygénase peut avantageusement
être administré en doses situées dans les limites posolo-
giques normales entre lesquelles le composé est thérapeuti-
quement efficace, par exemple 200 mg à 800 mg d'acide méfé-
namique, 50 mg - 1 g d'aspirine, 10 - 100 mg d'indométhacine et 5 - 50 mg de piroxicam par unité posologique, en une ou
plusieurs prises par jour, selon le régime posologique nor-
mal pour le médicament en question.
Lorsque les deux ingrédients actifs sont administrés en
préparations séparées, ils peuvent être, par exemple, admi-
nistrés oralement, par voie parentérale (par exemple intra-
musculaire ou, plus particulièrement, intraveineuse) ou rec-
tale (par exemple par suppositoire), l'inhibiteur de cyclo-
oxygénase étant de préférence administré par voie orale.
On a mis en évidence l'aptitude des inhibiteurs de cy-
clo-oxygénase à améliorer les propriétés anti-émétiques de la carbazolone de formule (I) chez des furets ayant reçu des doses de cisplatine, en administrant les médicaments par voie intrapéritonéale et en observant le nombre d'épisodes
émétiques (vomissements/hauts-le-coeur) et/ou le temps pen-
dant lequel les vomissements sont inhibés.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique, utilisable en médecine humaine ou vétérinaire, comprenant le composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables, et un
inhibiteur de cyclo-oxygénase.
Les compositions selon l'invention peuvent être formu-
lées d'une manière classique au moyen d'un ou plusieurs vé-
hicules ou excipients physiologiquement acceptables. Ainsi, les compositions peuvent être, par exemple, formulées pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale. On préfère les compositions pour administration rectale ou, plus particulièrement, pour administration par voie orale (par exemple sous forme de comprimés ou de gélules). Les compositions à usage oral, comme les comprimés et
les gélules, peuvent être préparées par des procédés clas-
siques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables
comme des liants (par exemple l'amidon de maïs prégélati-
nisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthyl-
cellulose), des charges (par exemple le lactose, la cellu-
lose microcristalline ou l'hydrogénophosphate de calcium), des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice), des désintégrants (par exemple la fécule de pomme de terre ou le glycolate d'amidon de sodium), ou
des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de so-
dium). Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés bien connus dans le domaine. Les préparations liquides pour administration orale peuvent prendre, par exemple, la forme de solutions, de sirops ou de suspensions, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant l'emploi. Ces
préparations liquides peuvent être préparées par des procé-
dés classiques avec des additifs pharmaceutiquement accep-
tables comme des agents de mise en suspension (par exemple
le sirop de sorbitol, les dérivés de cellulose ou les ma-
tières grasses hydrogénées comestibles), les émulsifiants
(par exemple la lécithine ou la gomme arabique), les véhi-
cules non aqueux (par exemple l'huile d'amande,,les esters
huileux, l'alcool éthylique ou les huiles végétales frac-
tionnées), et les conservateurs (par exemple les p-hydroxy-
benzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampons, des agents aromatisants, colorants et édulcorants, le cas
échéant.
Les préparations pour administration orale peuvent être
avantageusement formulées pour permettre une libération re-
tardée d'un des ingrédients actifs ou des deux.
Pour l'administration parentérale, les compositions peuvent être présentées sous une forme convenable pour une
injection par bolus ou par perfusion continue. Les formula-
tions pour injection peuvent être présentées en dose uni-
taire, par exemple dans des ampoules ou en récipients multi-
doses, avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent prendre la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de mise
en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. En va-
riante, les ingrédients actifs peuvent se trouver sous forme de poudre à reconstituer avec un véhicule convenable, par
exemple de l'eau stérile apyrogène, avant l'emploi.
Pour l'administration rectale, les compositions peuvent être formulées en suppositoires ou en lavements à garder et
contenir, par exemple, des bases classiques pour supposi-
toires comme le beurre de cacao ou autres glycérides.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon des techniques classiques bien connues
dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, le com-
posé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates et l'inhi-
biteur de cyclo-oxygénase peuvent être mélangés l'un avec l'autre, éventuellement avec des excipients convenables. Les
comprimés peuvent être préparés, par exemple, par compres-
sion directe d'un tel mélange. Les gélules peuvent être pré-
parées par remplissage de capsules de gélatine à l'aide du mélange et d'excipients convenables, au moyen d'une machine
de remplissage convenable. Les formes retard pour adminis-
tration orale ou rectale peuvent être formulées d'une ma-
nière classique associée avec les forme retard.
Les compositions utilisables selon l'invention peuvent
être éventuellement présentées dans un emballage ou un dis-
positif distributeur qui peut contenir une ou plusieurs
formes posologiques unitaires contenant les ingrédients ac-
tifs. L'emballage peut comprendre, par exemple, une feuille
de métal ou de matière plastique, conmme un emballage pelli-
culaire. L'emballage ou le dispositif distributeur peut être accompagné d'une notice de mode d'administration. Lorsque le composé de formule (I) et l'inhibiteur de cyclo-oxygénase
sont destinés à être administrés en deux compositions sépa-
rées, ils peuvent être présentés, par exemple, sous forme
d'un paquet à deux emballages.
Les exemples suivants illustrent la préparation du com-
posé de formule (I). Les températures sont en C.
Exemple 1
1,2,3,9-Tétrahvdro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)-
méthyl]-4H-carbazol-4-one
On traite une solution de 1,7 g de chlorhydrate de 3-
[(diméthylamino)méthyl]-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-car-
bazol-4-one dans 17 ml d'eau avec 1,4 g de 2-méthylimida-
zole, puis on chauffe au reflux pendant 20 h. On filtre le mélange refroidi et on lave le résidu avec de l'eau (3x15
ml) pour obtenir 1,7 g d'un produit de point de fusion 221-
221,50. On recristallise ce produit dans le méthanol pour
obtenir 1,4 g du composé du titre de point de fusion 231-
232 C.
Exemple 2
Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-
imidazol-1-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one dihydraté
On traite 18,3 g de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé-
thyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one dans un mé-
lange chaud de 90 ml d'isopropanol et 18,3 ml d'eau avec
6,25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le mé-
lange chaud et on dilue le filtrat avec 90 ml d'isopropanol et on l'agite à la température ambiante pendant 17 h, on le refroidit jusqu'à 20 et on sépare le solide par filtration
(21,6 g). On recristallise un échantillon de 6 g dans un mé-
lange de 6 ml d'eau et de 10 ml d'isopropanol pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide cristallin blanc
(6 g) de point de fusion 178,5-179,5 .
Analyse: trouvé C, 59,45; H, 6,45; N, 11,5.
C18H19N30,HCl,2H20 nécessite C, 59,1; H, 6,6; N, 11,5%. Dosage de l'eau: trouvé 10,23% C18H19N30,HCl,2H20 nécessite 9,85%
Les exemples suivants illustrent des compositions phar-
maceutiques selon l'invention, contenant du chlorhydrate de
1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-
yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one dihydraté (composé A) et du pi-
roxicam ou de l'acide méfénamique comme ingrédients actifs.
Les compositions contenant d'autres sels physiologiquement acceptables du composé de formule (I) sous forme de sa base
libre, ou des solvates de ce composé, et/ou un autre inhibi-
teur de cyclo-oxygénase, peuvent être formulées de manière analogue. Comprimés pour administration orale
On peut préparer des comprimés par les procédés nor-
maux, tels que compression directe ou granulation par voie humide. Les comprimés peuvent être enrobés d'un film avec des
produits filmogènes convenables, comme l'hydroxypropyl-
méthylcellulose, au moyen de techniques standards.
Compression directe mq/comprimé Composé A 5,0* Piroxicam 20,0 Lactose anhydre NF 67,4 Cellulose microcristalline NF 25,73 Amidon prégélatinisé NF 6,25 Stéarate de magnésium nP 0,62 Poids de compression 125 mg
* équivalent à 4,0 mg de base libre.
On tamise le composé A et le piroxicam à travers un ta-
mis convenable et on les mélange avec le lactose, la cellu-
lose microcristalline, l'amidon prégélatinisé et le stéarate de magnésium. Le mélange résultant est pressé en comprimés au moyen d'une presse à comprimés convenable équipée de poinçons concaves normaux de 7,0 mm. On peut préparer des comprimés d'autres concentrations
et/ou de combinaisons de doses en modifiant de façon appro-
priée les quantités des ingrédients actifs et des excipients
et en utilisant les poinçons appropriés.
Granulation par voie humide mg/comprimé Composé A 10,0* Acide méfénamique BP 500,0 Lactose BP 206,0 Cellulose microcristalline USNF 40,0 Amidon prégélatinisé USNF 40,0 Stéarate de magnésium BP 4,0 Poids de compression 800 mg * équivalent à 8,0 mg de base libre On tamise le composé A et l'acide méfénamique à travers un tamis convenable et on les mélange avec le lactose, la
cellulose microcristalline et l'amidon prégélatinisé. Le mé-
lange est granulé avec de l'eau purifiée BP et les granules sont séchés. Les granules sont tamisés et mélangés avec le
stéarate de magnésium. Les granules sont pressés en compri-
més au moyen de poinçons convenables.
On peut préparer des comprimés d'autres concentra-
tions et/ou de combinaisons de doses en modifiant de façon
appropriée les quantités des ingrédients actifs et des exci-
pients et en utilisant les poinçons appropriés.
Gélules mg/gélule Composé A 10,00* Piroxicam 20,0 Amidon prégélatinisé USNF 54,625 Stéarate de magnésium BP 0,375 Poids de remplissage 85,00
* équivalent à 8,0 mg de base libre.
On tamise le composé A et le piroxicam à travers un ta-
mis de 250 Dm et on les mélange avec l'amidon prégélatinisé
et le stéarate de magnésium. Le mélange résultant est intro-
duit dans des capsules de gélatine dure de dimension 3 au
moyen d'une machine de remplissage convenable.
On peut préparer des gélules d'autres concentrations
et/ou de combinaisons de doses en modifiant de façon appro-
priée les quantités des ingrédients actifs et des excipients
et en utilisant des capsules de dimension appropriée.
l1
R E V E N D I C AT I ON S
1. Composition pharmaceutique utilisable en médecine hu-
maine et vétérinaire, comprenant la 1,2,3,9-tétrahydro-9-mé-
thyl-3-[(2-méthy1-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables
et un inhibiteur de cyclo-oxygénase.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1,
caractérisée en ce que lion utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-
méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-
one sous forme d'un sel chlorhydrate.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2,
caractérisée en ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-
méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-
one sous forme du chlorhydrate dihydraté.
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de
cyclo-oxygénase est un anti-inflammatoire non stéroïdien systémique. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de
cyclo-oxygénase est l'aspirine, l'indométhacine, l'ibu-
profen, le piroxicam, le fénoprofen, le kétoprofen, le na-
proxen, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, le diclofénac, le fenbufen, la féprazone, le
fenclofenac, l'acide flufénamique, le flurbirpofen, l'oxy-
phenbutazone, la phénylbutazone, le sulindac ou la tolmé-
tine. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de
cyclo-oxygénase est l'indométhacine ou le piroxicam.
* 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3 sous forme de dose unitaire, caractéri-
sée en ce qu'elle contient 0,05 à 25 mg par dose unitaire de
1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-
yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, exprimé en poids de base
libre, et 10 à 100 mg d'indométhacine ou 5 à 50 mg de pi-
roxicam par dose unitaire.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7,
caractérisée en ce que la dose unitaire de 1,2,3,9-tétra-
hydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-car-
bazol-4-one est de 0,1 à 10 mg.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des
revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente
sous une forme adaptée à l'administration orale, parentérale
ou rectale.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est destinée à l'administration
orale sous forme de comprimés.
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des
revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient
au moins un véhicule ou excipient physiologiquement accep-
table.
12. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique
selon l'une quelconque des revendications 11, qui comprend
le traitement des constituants par des techniques classiques
pour former une composition pharmaceutique.
13. Utilisation de la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé-
thyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou d'un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament à administrer en conjonction avec un inhibiteur de cyclo- oxygénase dans le traitement
et/ou la prévention des nausées et des vomissements.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en
ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé-
thyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one sous forme
d'un sel chlorhydrate.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en
ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé-
thyl-1H-imidazol-l-yl)méthylJ-4H-carbazol-4-one sous forme
du chlorhydrate dihydraté.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications
13 à 15, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygé-
nase est un anti-inflammatoire non stéroïdien systémique.
17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications
13 à 15, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygé-
nase est l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofen, le pi-
roxicam, le fenoprofen, le kétoprofen, le naproxen, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, le diclofénac, le fenbufen, la féprazone, le fenclofenac, l'acide flufénamique, le flurbirpofen, l'oxyphenbutazone, la
phénylbutazone, le sulindac ou la tolmétine.
18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications
13 à 15, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygé-
nase est l'indométhacine ou le piroxicam.
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications
13 à 15, caractérisée en ce que le médicament est sous forme de dose unitaire contenant 0,05 à 25 mg par dose unitaire de
1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-
yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, exprimé en poids de base libre, à administrer avec de l'indométhacine en une dose unitaire de 10 à 100 mg ou du piroxicam en une dose unitaire
de 5 à 50 mg.
20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en
ce que la dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-
[(2-méthyl-1H-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one est de
0,1 à 10 mg.
21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications
13 à 20, caractérisée en ce que le médicament est sous une
forme adaptée à l'administration orale, parentérale ou rec-
tale.
22. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que le médicament est destiné à l'administration orale
sous forme de comprimés.
23. Utilisation selon l'une quelconque des revendications
13 à 22, caractérisée en ce que le médicament est destiné à
l'administration en conjonction avec un inhibiteur de cyclo-
oxygénase, mais séparément.
24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est sous une forme adaptée à l'administration orale.
25. Utilisation selon l'une quelconque des revendications
13 à 24, caractérisée en ce que le médicament contient au.
moins un véhicule ou un excipient physiologiquement accep-
table.
26. Présentation à deux emballages, comprenant des formes
posologiques unitaires séparées de 1,2,3,9-tétrahydro-9-mé-
thyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one
ou d'un de ses sels ou solvates physiologiquement accep-
tables et d'un inhibiteur de cyclo-oxygénase en association
pour administration séparée.
27. Présentation à deux emballages selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase
est l'indométhacine ou le piroxicam.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888816187A GB8816187D0 (en) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2633831A1 true FR2633831A1 (fr) | 1990-01-12 |
FR2633831B1 FR2633831B1 (fr) | 1993-11-19 |
Family
ID=10640032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8909113A Expired - Fee Related FR2633831B1 (fr) | 1988-07-07 | 1989-07-06 | Composition associant un antagoniste de 5ht3 a un inhibiteur de cyclo-oxygenase, son procede de fabrication et l'utilisation combinee d'un antagoniste de 5ht3 et d'un inhibiteur de cyclo-oxygenase en therapeutique |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4983621A (fr) |
JP (1) | JPH0276815A (fr) |
AU (1) | AU633496B2 (fr) |
BE (1) | BE1002295A5 (fr) |
CA (1) | CA1330306C (fr) |
CH (1) | CH679553A5 (fr) |
DE (1) | DE3922263A1 (fr) |
DK (1) | DK336489A (fr) |
FR (1) | FR2633831B1 (fr) |
GB (2) | GB8816187D0 (fr) |
IT (1) | IT1232155B (fr) |
NL (1) | NL8901727A (fr) |
SE (1) | SE8902458L (fr) |
ZA (1) | ZA895142B (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2705569A1 (fr) * | 1993-05-25 | 1994-12-02 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique à base d'une imidazolylcarbazolone destinée à l'administration rectale. |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0591434A4 (en) * | 1991-06-26 | 1994-09-14 | Sepracor Inc | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
GB9710767D0 (en) * | 1996-06-26 | 1997-07-23 | On Ninh | Analgesic and anti-inflamatory compositions comprising domperidone and methods of using same |
GB9816899D0 (en) | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
PL366150A1 (en) * | 2000-10-30 | 2005-01-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
PL373191A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-08-22 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-one |
US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
WO2004010955A2 (fr) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Sepracor Inc. | Coupe-faims a base d'inhibiteurs de la cyclo-oxygenase-2 |
EP2124897A4 (fr) * | 2006-12-22 | 2012-05-09 | Novadel Pharma Inc | Préparations antinauséeuses à pulvériser, à usage oral, stables, et méthodes associées |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB105193A (en) * | 1916-08-29 | 1917-04-05 | Thomas Joseph Mills | Improvements in Rotary Printing Machines. |
EP0272876B1 (fr) * | 1986-12-17 | 1993-10-13 | Glaxo Group Limited | Application des dérivés hétérocycliques pour la fabrication de médicaments |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU528310B2 (en) * | 1978-11-16 | 1983-04-21 | Beecham Group Plc | Composition of paracetamol and metoclopramide |
AU528098B2 (en) * | 1978-11-16 | 1983-04-14 | Beecham Group Plc | Analgesic tablet |
GB2105193B (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-12 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
DE3688296T2 (de) * | 1985-03-14 | 1993-11-04 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur behandlung von erbrechen. |
GB8516083D0 (en) * | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1988
- 1988-07-07 GB GB888816187A patent/GB8816187D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-06 SE SE8902458A patent/SE8902458L/xx not_active Application Discontinuation
- 1989-07-06 AU AU37904/89A patent/AU633496B2/en not_active Ceased
- 1989-07-06 DE DE3922263A patent/DE3922263A1/de not_active Withdrawn
- 1989-07-06 CA CA000604967A patent/CA1330306C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 US US07/375,913 patent/US4983621A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 DK DK336489A patent/DK336489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-06 BE BE8900740A patent/BE1002295A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 NL NL8901727A patent/NL8901727A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-07-06 CH CH2511/89A patent/CH679553A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 IT IT8948163A patent/IT1232155B/it active
- 1989-07-06 FR FR8909113A patent/FR2633831B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 GB GB8915499A patent/GB2220352B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 ZA ZA895142A patent/ZA895142B/xx unknown
- 1989-07-06 JP JP1175419A patent/JPH0276815A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB105193A (en) * | 1916-08-29 | 1917-04-05 | Thomas Joseph Mills | Improvements in Rotary Printing Machines. |
EP0272876B1 (fr) * | 1986-12-17 | 1993-10-13 | Glaxo Group Limited | Application des dérivés hétérocycliques pour la fabrication de médicaments |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2705569A1 (fr) * | 1993-05-25 | 1994-12-02 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique à base d'une imidazolylcarbazolone destinée à l'administration rectale. |
WO1994027599A1 (fr) * | 1993-05-25 | 1994-12-08 | Laboratoires Glaxo Wellcome S.A. | Compositions a administration par voie rectale |
BE1007158A3 (fr) * | 1993-05-25 | 1995-04-11 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique a base d'une imidazolylcarbazolone destinee a l'adminstration rectale. |
GB2279008B (en) * | 1993-05-25 | 1997-06-18 | Glaxo Lab Sa | Ondansetron for rectal administration |
US5741806A (en) * | 1993-05-25 | 1998-04-21 | Laboratoire Glaxo Wellcome S.A. | Suppository compositions containing ondasetron dihydrate |
CN1106194C (zh) * | 1993-05-25 | 2003-04-23 | 葛兰素惠尔康实验室有限公司 | 组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA895142B (en) | 1990-06-27 |
CH679553A5 (fr) | 1992-03-13 |
IT8948163A0 (it) | 1989-07-06 |
FR2633831B1 (fr) | 1993-11-19 |
GB8816187D0 (en) | 1988-08-10 |
GB8915499D0 (en) | 1989-08-23 |
DK336489D0 (da) | 1989-07-06 |
SE8902458D0 (sv) | 1989-07-06 |
DE3922263A1 (de) | 1990-01-11 |
US4983621A (en) | 1991-01-08 |
JPH0276815A (ja) | 1990-03-16 |
AU3790489A (en) | 1990-01-11 |
GB2220352A (en) | 1990-01-10 |
CA1330306C (fr) | 1994-06-21 |
NL8901727A (nl) | 1990-02-01 |
GB2220352B (en) | 1992-03-18 |
DK336489A (da) | 1990-01-08 |
SE8902458L (sv) | 1990-01-08 |
BE1002295A5 (fr) | 1990-11-20 |
IT1232155B (it) | 1992-01-25 |
AU633496B2 (en) | 1993-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH672068A5 (fr) | ||
KR20030055257A (ko) | 두통, 편두통, 구역질 및 구토를 위한 약학적 조성물 | |
JP2732844B2 (ja) | 医 薬 | |
FR2633831A1 (fr) | Composition associant un antagoniste de 5ht3 a un inhibiteur de cyclo-oxygenase, son procede de fabrication et l'utilisation combinee d'un antagoniste de 5ht3 et d'un inhibiteur de cyclo-oxygenase en therapeutique | |
JPS63253083A (ja) | 医薬 | |
US4481206A (en) | Spiro succinimide derivative in the treatment of dementia of the Alzheimer type | |
FR2837706A1 (fr) | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles | |
CH678149A5 (fr) | ||
JP2834175B2 (ja) | 医 薬 | |
BE1007158A3 (fr) | Composition pharmaceutique a base d'une imidazolylcarbazolone destinee a l'adminstration rectale. | |
EP1175215A2 (fr) | L'osanetant dans le traitement des troubles de l'humeur | |
LU85242A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse | |
JPS63211227A (ja) | 医薬 | |
IL95245A (en) | Pharmaceutical preparations containing 1,2,3,9, - tetrahydro-9-methyl-3-] 2-methyl-H1-imidazol-1-yl (methyl [-H4- carbazole-4-carbazol-4-one for the treatment of bulimia and | |
FR2544614A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse pour le traitement de l'hypertension | |
JPH01250319A (ja) | 医薬 | |
WO2000066117A1 (fr) | Utilisation du (2s)-1- [(2r,3s)-5- chloro-3- (2-chlorophenyl)-1- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl)- 3-hydroxy-2,3- dihydro-1h-indole-2-carbonyl] pyrrolidine- 2-carboxamide pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du phenomene de raynaud |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse | ||
ST | Notification of lapse | ||
ST | Notification of lapse |