JP2732844B2 - 医 薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環式化合物の新規な医学的使用及びその
化合物を含む医薬組成物に関するものである。特に、本
発明は、うつ病治療における1,2,3,9−テトラヒドロ−
９−メチル−３−〔（２−メチル−１H−イミダゾル−
１−イル）メチル〕−４H−カルバゾル−４−オン及び
その生理学的に許容しうる塩及びその溶媒和物の使用に
関するものである。 上記化合物は式（Ｉ）によって表わすことができ、英
国特許第2,153,821A号明細書に開示されている。 式（Ｉ）の化合物の適切な生理学的に許容しうる塩に
は、有機又は無機酸で形成される酸付加塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フ
マール酸塩、マレイン酸塩がある。溶媒和物には、例え
ば水和物がある。 上記明細書は、又、式（Ｉ）の化合物の生理学的に許
容しうる等価物、すなわちインビボで式（Ｉ）の親化合
物に変換される生理学的に許容される化合物、をも開示
している。 式（Ｉ）の化合物は、上記明細書に、第一次求心性神
経末端に位置するタイプの「ニューロン性」（“neuron
al"）５−HTレセプターに於る５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−HT）の強力な、かつ選択的拮抗剤として記載
されている。このタイプのレセプターは、現在５−HT₃
レセプターと呼ばれており、中枢神経系にも存在する。
５−HTは中枢神経系に於るニューロン経路に広範囲に生
じ、これら５−HT含有系路の障害は、行動に関する型、
例えば気分、精神運動に関する活発さ、食欲および記
憶、を変えることが知られている。 この化合物はニューロン性５−HT機能の障害によって
生じる症状を患らっているヒト又は動物の治療、例えば
偏頭痛又は精神病（例えば精神分裂症）を患らっている
患者の治療、に使用されるものとして記載されている。
又、この化合物は、例えば不安症、肥満及び躁病のよう
な症状の治療にも有用であるかもしれないということが
記載されている。 本発明者は、式（Ｉ）の化合物がうつ病の治療に用い
得ることを見出すに至った。 従って、本発明は、うつ病の患者、特にヒト、の治療
法を提供するもので、この方法は、患者に式（Ｉ）の化
合物又はその許容しうる塩又はその溶媒和物の有効量を
投与することからなるものである。 本明細書の治療の内容には、症状の早急な軽減と同様
に予防的治療も含まれる。 式（Ｉ）の化合物の好ましい形は塩酸塩、特に水和物
（例えば二水和物）の形のもの、である。 さらに別の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又
はその生理学的に許容される塩又はその溶媒和物（例え
ば水和物）の有効量からなる医薬組成物を、医薬、特に
ヒトの治療、としてうつ病治療のために使用するために
提供するものである。 さらに他の局面では、本発明は、うつ病治療のための
医薬の製造のために式（Ｉ）の化合物又はその生理学的
に許容しうる塩又はその溶媒和物の使用を提供するもの
である。 本発明による使用のための医薬組成物は、一つ又は二
つ以上の生理学的に許容しうる担体又は賦形剤を用いて
通常の方法で配合してもよい。 従って、式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容し
うる塩及びその溶媒和物は、経口、口内、非経口、直
腸、又は経皮投与用に、又は吸入又は通気（口又は鼻の
いずれかを通じて）による投与用に配合してもよい。 経口投与用には、この医薬組成物は、例えば錠剤又は
カプセルにしてもよく、これらは、医薬的に許容しうる
賦形剤、例えば、結合剤（例えば予備ゼラチン化とうも
ろこしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラクトー
ス、微細結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、
潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又は
シリカ）、崩壊剤（例えばじゃがいもでんぷん又はナト
リウムでんぷんグリコレート）又は湿潤剤（例えばラウ
リル硫酸ナトリウム）、を用いて、通常の方法で調製さ
れる。錠剤は当技術分野で公知の方法でコーチングされ
てもよい。経口投与用液体調製物は、例えば溶液、シロ
ップ又は懸濁液の形であってもよく、又使用前に水又は
適切な担体で再構成するために乾燥製品として調製され
ていてもよい。このような液体調製物は、医薬的に許容
しうる添加物、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロ
ップ、セルロース誘導体又は水素添加食用脂肪）、乳化
剤（例えばレシチン又はアカシア）、非水性担体（例え
ばアーモンドオイル、油脂エステル、エチルアルコール
又は分別植物油）及び保存料（例えばメチル又はプロピ
ル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）、を
用いて通常の方法で調製してもよい。この調製物は、又
妥当なものとして緩衝塩、香料、着色料及び甘味料を含
んでいてもよい。 経口投与用調製物は、活性化合物の制御された放出を
生じるように適切に配合することもできる。 口内投与用には、この組成物は、通常の方法で配合さ
れた錠剤、又はロゼンジの形であってもよい。 式（Ｉ）の化合物は注射、例えば単回注射又は持続的
注入による非経口投与用に配合することもできる。注射
用配合物は、単位服用量で、例えばアンプル又はマルチ
−ドース（multi−dose）容器で添加保存料とともに提
供することもできる。この組成物は、油性又は水性媒体
中の懸濁液、溶液、又は乳剤のような形であってもよ
く、配合剤、例えば懸濁剤、安定剤、および／又は分散
剤、を含んでいてもよい。別な方法では、活性成分は適
切な担体、例えば発熱物質非混入水、で使用前に構成す
るために粉末の形であってもよい。 式（Ｉ）の化合物は又、直腸用組成物、例えば坐薬又
は保持浣腸、として（例えばココアバターや他のグリセ
リドのような通常の坐薬ベースを含んでいる）配合する
こともできる。 先きに述べた配合物に加えて、この化合物はデポー剤
として配合することもできる。このような長時間作用性
配合物は、移植（例えば皮下、経皮、筋肉内移植）によ
って又は筋肉内注射によって投与してもよい。従って、
例えば、式（Ｉ）の化合物は、適切なポリマー性又は疎
水性物質（例えば、許容しうる油中の乳剤として）又は
イオン交換樹脂、又は難溶性誘導体（例えば難溶性塩）
とともに製剤化してもよい。 ヒト（平均体重76kg）に投与する場合の本発明の化合
物の推奨投与量は、単位投与量当りの活性成分として遊
離塩基の重量として表わせば、0.05〜20mg、好ましくは
0.1〜10mg、である。この単位投与量を、例えば１日１
〜４回投与する。この投与量は、投与経路に依存するも
のである。患者の年令および体重をはじめとして、治療
すべき症状の重篤度によっても投与量に通常の変化を加
えることの必要性があり得ることは理解しえよう。 式Ｉの化合物は、英国特許第2,153,821A号明細書に開
示の方法で調製することができる。下の例はその調製及
び塩形成を例示するものである。温度は℃である。 例１ 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン 水（17ml）中の３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−4H−カルバゾル
−４−オン塩酸塩（1.7g）の溶液を、２−メチルイミダ
ゾール（1.4g）で処理して、その後、還流で20時間熱し
た。この冷却混合物を過し、残渣を水（３×5ml）で
洗浄し、m.p.221〜221.5°の産物（1.7g）を得た。この
物質をメタノールで再結晶化してm.p.231〜232°の表記
化合物（1.4g）を得た。 例２ 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン塩酸塩二水和物 イソプロパノール（90ml）及び水（18.3ml）の熱混合
物中の1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−
〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕
−4H−カルバゾル−４−オン（18.3g）を濃塩酸（6.25m
l）で処理した。この熱混合物を過し、液をイソプ
ロパノール（90ml）で希釈し、室温で17時間攪拌し、２
°に冷却して固形物（21.6g）を過した。サンプル（6
g）を水（6ml）及びイソプロパノール（10ml）の混合物
で再結晶化し、m.p.178.5〜179.5°で白色結晶固形物
（6g）として表記化合物を得た。 分析値:C,59.45;H,6.45;N,11.5。 C₁₈H₁₉N₃O.HCl.2H₂Oの理論値 C,59.1;H,6.6;N,11.5％ 含水量分析値 10.23％ C₁₈H₁₉N₃O.HCl.2H₂Oの 含水量理論値 9.85％ 以下の例は、活性成分として1,2,3,9−テトラヒドロ
−９−メチル−３−〔（２−メチル−１H−イミダゾル
−１−イル）メチル〕−４H−カルバゾル−４−オン塩
酸塩二水和物を含む、本発明による使用のための医薬製
剤を例示するものである。（但し、この塩酸塩二水和物
1.25gは（遊離塩基1.00gを含む。） 経口投与用錠剤 錠剤は、通常の方法、例えば直接打錠法又は湿式造粒
法、で調製してもよい。 錠剤は、適切な薄膜形成物質、例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、を用いて標準的技術で薄膜コー
チングしてもよい。別な方法では、錠剤はシュガーコー
チングしてもよい。直接打錠剤 mg／錠 活性成分 4.688 、ン酸カルシウムBP^* 83.06 クロスカルメロースナトリウムNF 1.8 ステアリン酸マグネシウムBP 0.45 打錠重量 90.0 ＊直接打錠に適したグレード 活性成分を60メッシュのふるいに通し、リン酸水素カ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリ
ン酸マグネシウムと混ぜあわせる。生じた混合物を、径
5.5mmで斜角をつけた平坦縁の型抜器に合うマネステイ
（Manesty）F3錠剤機を用いて打錠する。舌下錠 mg／錠 活性成分 2.5 圧縮可能蔗糖NF 62.0 ステアリン酸マグネシウムBP 0.5 打錠重量 65.0 活性成分を適切なふるいでふるい分け、賦形剤とまぜ
あわせ、適切な型抜器を用いて打錠する。異った強度の
錠剤は賦形剤又は打錠重量に対する活性成分の割合を変
え、適切な型抜器を用いることによって調製することも
できる。湿式造粒法 通常錠剤 mg／錠 活性成分 2.5 ラクトースBP 151.0 でんぷんBP 30.0 予備ゼラチン化とうもろこしBP 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 打錠重量 200.0 活性成分は適切なふるいでふるい分け、ラクトース、
でんぷんおよび予備ゼラチン化とうもろこしでんぷんと
まぜあわせる。適切な量の純水を加え、粉末を顆粒化す
る。乾燥後、顆粒を選別し、ステアリン酸マグネシウム
とまぜあわせる。この顆粒を、その後、径7mmの型抜器
を用いて錠剤に打錠する。 異った強度の錠剤は、ラクトース又は打錠重量に対す
る活性成分の割合を変え、適切な型抜器を用いることに
よって調製できる。 舌下錠 mg／錠 活性成分 2.5 マンニトールBP 56.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 打錠重量 65.0 活性成分を適切なふるいでふるい分け、マンニトール
及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混ぜあわせ
る。適切な量の純水で粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒
を選別し、適切な型抜器を用いて錠剤とする。 異った強度の錠剤は、マンニトール又は打錠重量に対
する活性成分の割合を変え、適切な型抜器で型抜きする
ことによって調製できる。 カプセル mg／カプセル 活性成分 2.5 でんぷん1500^* 96.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 充填重量 100.0 ＊直接圧縮可能なでんぷん形 活性成分をふるい分けし、賦形剤とまぜあわせる。混
合物をサイズNo.2の硬質ゼラチンに適切な機械を用いて
充填する。異った容量のものは、充填重量を変え、もし
必要ならば適合するカプセルサイズに変えることにより
調製することができる。シロップ これは蔗糖含有又は非含有のいずれでも可能である。 A.蔗糖シロップ mg/5ml服用量 活性成分 2.5 蔗糖BP 2750.0 グリセリンBP 500.0 緩衝剤） 香料） 必要に応じて 着色料） 保存料） 純水BPで 5.0mlとする 活性成分、緩衝剤、香料、着色料および保存料を適量
の水に溶解し、グリセリンを添加する。残りの水を熱し
て蔗糖を溶解し、その後冷却する。二種の溶液を一つに
集め、容量を調整して、混合する。過によりシロップ
を清澄にする。 B.無蔗糖シロップ mg/5ml服用量 活性成分 2.5 ヒドロキシプロピルメチル セルロースUSP 22.5 （粘度タイプ4000） 緩衝剤） 香料） 着色料） 必要に応じて 保存料） 甘味料） 純水BPで 5.0mlとする 熱水にヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散さ
せ、冷却してから活性成分およびこの配合物の他の成分
を含む水溶液と混合する。生成溶液の容量を調整して混
合する。過によりシロップを清澄にする。注射液 この注射液は静脈内又は皮下ルートによって投与して
もよい。 μg/ml （ｉ）活性成分 800 希塩酸BPでpH3.5とする。 塩化ナトリウム注射液PBで 1mlとする。 活性成分を適切な料の塩化ナトリウム注射液BPに溶解
し、生じた液のpHを希塩酸BPでpH3.5に調整してから、
この溶液を塩化ナトリウム注射液BPで仕上り容量にし、
十分に攪拌する。この溶液をタイプ１の透明ガラスの5m
lアンプルに充填し、上部に空気が存在する状態でガラ
ス溶融で封じる。さらに15分より長く120°でオートク
レーブして滅菌する。 mg/ml （ii）活性成分 0.80 クエン酸一水和物BP 0.50 クエン酸ナトリウムBP 0.25 塩化ナトリウムBP 9.00 注射用水USP で1.0mlとする クエン酸一水和物、活性成分、クエン酸ナトリウム及
び塩化ナトリウムを、注射用水の大半に溶解し、仕上り
容量にして完全に混合する。過後、この溶液を空気中
でアンプルに充填し、ガラス溶融で封じる。アンプルを
オートクレーブで少くとも15分間121〜124°で滅菌す
る。 坐薬 活性成分 5.0mg^* ウィテプゾル（Witepsol） H15で1.0gとする ＊はウィテプゾルH15はアデプス・ソリダス（Adeps S
olidus）Ph.Eur.の専売品である。 溶融ウィテプゾルで活性成分の懸濁液を調製し、適切
な機械を用いて、1gサイズの坐薬鋳型に充填する。 臨床試験では、抑うつ気分にある患者に、1,2,3,9−
テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１H
−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４H−カルバゾル
−４−オン塩酸塩二水和物を4mg又は8mgの用量で１日２
回経口投与した。基本的な症状に於ける改善が、４週間
にわたる治療で認められた。

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．活性成分として、1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メ
   チル−３−〔（２−メチル−１H−イミダゾル−１−イ
   ル）メチル〕−４H−カルバゾル−４−オン又はその生
   理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物を含んでなる、
   うつ病治療のための医薬組成物。 ２．経口、口内、非経口、又は直腸投与用、又はデポー
   剤として適合させた形にある、特許請求の範囲第１項に
   記載の医薬組成物。 ３．単位服用量当り、遊離塩基重量として0.05から20mg
   の活性成分を含む単位服用形にある、特許請求の範囲第
   １項又は第２項に記載の医薬組成物。 ４．単位服用量当り、0.1から10mgの活性成分を含む、
   特許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。 ５．活性成分が、1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル
   −３−〔（２−メチル−１H−イミダゾル−１−イル）
   メチル〕−４H−カルバゾル−４−オンの塩酸塩であ
   る、特許請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に
   記載の医薬組成物。 ６．活性成分が1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−
   ３−〔（２−メチル−１H−イミダゾル−１−イル）メ
   チル〕−４H−カルバゾル−４−オンの塩酸塩二水和物
   である、特許請求の範囲第１項から第４項のいずれか１
   項に記載の医薬組成物。