JPS63165314A - 医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は諜素環式化合物の新規な医学的使用及びその化
合物を含む医薬組成物に関するものである。特に、本発
明は、うつ病治療における１、２゜３．９−テトラヒド
ロ−９−メチル−５−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イル）メチルツー４Ｈ−カルバゾルー４−オン
及びその生理学的に許容しうる塩及びその溶媒和物の使
用に関するものである。

上記化合物は式（１）によって表わすことができ、英国
特許第２，１５３，８２１Ａ号明細書に開示されている
。

式（１）の化合物の適切な生理学的に許容しつる塩には
、有機又は無機酸で形成される酸付加塩、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマ
ール酸塩、マレイン酸塩がある。

溶媒和物には、例えば水和物がある。

上記明細書は、又、式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容
しうる等価物、すなわちインビボで式（Ｉ）の親化合物
に変換される生理学的に許容される化合物、をも開示し
ている。

式（Ｉ）の化合物は、上記明細書に、第一次求心性神経
末端に位置するタイプの「ニューロン性」（”ｎｅｕｒ
ｏｎａｌ−）　５−　ＨＴレセプターに於る５−ヒドロ
キシトリプタミン（５−ＨＴ）の強力な、かつ選択的拮
抗剤として記載されている。このタイプのレセプターは
、現在５−ＨＴ３Ｔセプターと呼ばれており、中枢神経
系にも存在する。５−ＨＴは中枢神経系に於るニューロ
ン経路に広範囲に生じ、これら５−ＨＴ含含有絡路障害
は、行動に関する型、例えば気分、精神運動に関する活
発さ、食欲および記憶、を変えることが知られている。

この化合物はニューロン性５−ＨＴ機能の障害によって
生じる症状を患らっているヒト又は動物の治療、例えば
偏頭痛又は精神病（例えば精神分裂症）を患らっている
患者の治療、に使用されるものとして記載されている。

又、この化合物は、例えば不安症、肥満及び録病のよう
な症状の治療にも有用であるからしれないということが
記載されている。

本発明者は、式（Ｔ）の化合物がうつ病の治療に用い得
ることを見出すに至った。

従って、本発明は、うつ病の患者、特にヒト、の治療法
を提供するもので、この方法は、患者に式（１）の化合
物又はその許容しうる塩又はその溶媒和物の有効量を投
与することからなるものである。

本明細書の治療の内容には、症状の早急な軽減と同様に
予防的治療も含まれる゛。

式（１）の化合物の好ましい形は塩酸塩、特に水和物（
例えば二水和物）の形のもの、である。

さらに’３１Ｊの局面では、本発明は、式（１）の化合
物又（ｈ”ｃ）生理学的に許容される塩又はその溶媒和
セノ（例えば水和物）の有効量からなる医薬組成物を、
医薬、特にヒトの治療、としてうつ病治療りために使用
するために提供するものである。

さらに他の局面では、本発明は、うつ病治療のための医
薬の製造のために式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に
許容しうる塩又はその溶媒和物の使用を提供するもので
ある。

本発明による使用のための医薬組成物は、一つ又は二つ
以上の生理学的に許容しうる担体又は賦形剤を用いて通
常の方法で配合してもよい。

従って、式（１）の化合物及びその生理学的に許容しつ
る塩及びその溶媒和物は、経口、口内、非経口、直腸、
又は経皮投与用に、又は吸入又は通気（口又は鼻のいず
れかを通じて）による投与用に配合してもよい。

経口投与用には、この医薬組成物は、例えば錠剤又はカ
プセルにしてもよく、これらは、医薬的に許容しうる賦
形剤、例えば、結合剤（例えば予備ゼラチン化とうもろ
こしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラクトース
、微細結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシ
リカ）、崩壊剤（例えばじゃがいもでんぷん又はナトリ
ウムでんぷんグリコレート）又は湿潤剤（例えばラウリ
ル硫酸ナトリウム）、を用いて、通常の方法で調製され
る。錠剤は当技術分野で公知の方法でコーチングされて
もよい。経口投与用液体調製物は、例えば溶液、シロッ
プ又は懸濁液の形であってもよく、又使用前に水又は適
切な担−体で再構成するために乾燥製品として調製され
ていてもよい。このような液体調製物は、医薬的に許容
しつる添加物、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロ
ップ、セルロース誘導体又は水素添加食用脂肪）、乳化
剤（例えばレシチン又はアカシア）、非水性担体（例え
ばアーモンドオイル、油脂エステル、エチルアルコール
又は分別植物油）及び保存料（例えばメチル又はプロピ
ル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）、を
用いて通常の方法で調製してもよい。この調製物は、又
妥当なものとして緩衝塩、香料、着色料及び甘味料を含
んでいてもよい。

経口投与用調製物は、活性化合物の制御された放出を生
じるように適切に配合することもできる。

口内投与用には、この組成物は、通常の方法で配合され
た錠剤、又はロゼンジの形であってもよい。

式（１）の化合物は注射、例えば単回注射又は持続的注
入による非経口投与用に配合することもできる。注射用
配合物は、単位服用量で、例えばアンプル又はマルチ−
ドース（ｍｕ　Ｉ　ｔ　１−ｄｏｓｅ）容器で添加保存
料とともに提供することもできる。この組成物は、油性
又は水性媒体中の懸濁液、溶液、又は乳剤のような形で
あってもよく、配合剤、例えば懸濁剤、安定剤、および
／又は分散剤、を含んでいてもよい。別な方法では、活
性成分は適切な担体、例えば発熱物質非混入水、で使用
前に構成するために粉末の形であってもよい。

式（１）の化合物は又、直腸用組成物、例えば生薬又は
保持浣腸、として（例えばココアバターや他のグリセリ
ドのような通常の生薬ベースを含んでいる）配合するこ
ともできる。

先きに述べた配合物に加えて、この化合物はデポー剤と
して配合することもできる。このような長時間作用性配
合物は、移植（例えば皮下、経皮、筋肉内移植）によっ
て又は筋肉内注射によって投与してもよい。従って、例
えば、式（１）の化合物は、適切なポリマー性又は疎水
性物質（例えば、許容しうる油中の乳゛剤として）又は
イオン交換樹脂、又は難溶性誘導体（例えば難溶性塩）
とともに製剤化してもよい。

ヒト（平均体１ｉ７６ｋｇ）に投与する場合の本発明の
化合物の推奨投与量は、単位投与量当りの活性成分とし
て遊離塩基の重量として表わせば、０．０５〜２０ｍｇ
、好ましくは０．１〜１０ｍｇ。

である。この単位投与量を、例えば１日１〜４回投与す
る。この投与量は、投与経路に依存するものである。患
者の年令および体重をはじめとして、治療すべき症状の
重篤度によっても投与量に通常の変化を加えることの必
要性があり得ることは理解しえよう。

式ｌの化合物は、英国特許第 ２．１５３，８２１Ａ号明細書に開示の方法で調製する
ことができる。下の例はその調製及び塩形成を例示する
ものである。温度は℃である。

例１ 水（１７ｍｌ）中の３−　〔（ジメチルアミノ）メチル
）　　−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩（１，７ｇ）の溶液
を、２−メチルイミダゾール（１，４ｇ）で処理して、
その後、還流で２０時間熱した。この冷却混合物を濾過
し、残渣を水（３Ｘ５ｍｌ）で洗浄し、ｍ、　　ｐ、２
２１〜２２１．５°の産物（１，７ｇ）を得た。この物
質をメタノールで再結晶化してｍ、　　ｐ、２３１〜２
３２’の表記化合物（１，４ｇ）を得た。

例２ 水和物 イソプロパツール（９０ｍｌ）及び水（１８，３ｍ１）
の熱混合物中の１．　２．　３．　９−テトラヒドロ−
９−メチル−５−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−
１−イル）メチル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（
１８，３ｇ）を濃塩酸（６，２５ｍ１）で処理した。こ
の熱混合物をン濾過し、炉液をイソプロパツール（９０
ｍｌ）で希釈し、室温で１７時間攪拌し、２°に冷却し
て固形物（２１，６ｇ）を？濾過した。サンプル（６ｇ
）を水（６ｍｌ　）及びイソプロパツール（１０ｍｌ）
の混合物で再結晶化し、ｍ、ｐ、１７８．５〜１７９．
５″で白色結晶固形物（６ｇ）として表記化合物を得た
。

分析値：　　Ｃ，５９，４５，Ｈ，６，４５；Ｎ、　　
１１．５゜ ＣＨＮ　　Ｏ，ＨＣｌ、２Ｈ２０の理論値１８　１９　
　Ｂ Ｃ，５９，１；Ｈ，６，６。

Ｎ、　　１１．　５％。

含水量分析値　１０．２３％ ＣＨＮ　　Ｏ，ＨＣｌ、２Ｈ２０の 含水量理論値　９．８５％ 以下の例は、活性成分として１，２，３．９−テトラヒ
ドロ−９−メチル−５−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾル−１−イル）メチルツー４Ｈ−カルバゾルー４−オ
ン塩酸塩二水和物を含む、本発明による使用のための医
薬製剤を例示するものである。（但し、この塩酸塩二水
和物１．２５ｇは（遊離塩基１．００ｇを含む。） 経口投与用錠剤 錠剤は、通常の方法、例えば直接打錠法又は湿式造粒法
、で調製してもよい。

錠剤は、適切な薄膜形成物質、例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、を用いて標準的技術で薄膜コーチ
ングしてもよい。別な方法では、錠剤はシュガーコーチ
ングしてもよい。

直接打錠剤　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠活性成
分　　　　　　　　　　　　　４．６８８リン酸力ルシ
ウムＢＰ本　　　　　　８３．０６クロスカルメロース
ナトリウムＮＦ１．８ステアリン酸マグネシウムＢＰ　
　　　０．４５打錠重量　　　　　　　　　　　　９０
．０本直接打錠に適したグレード 活性成分を６０メツシユのふるいに通し、リン酸水素カ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリ
ン酸マグネシウムと混ぜあわせる。

生じた混合物を、径５．５鰭で斜角をつけた平坦縁の型
抜器に合うマネステイ（Ｍａｎｅｓｔｙ　）　Ｆ　３錠
剤機を用いて打錠する。

舌下錠　　　　　　　　　　　　　　　ｆｆ１ｇ／錠活
性成分　　　　　　　　　　　　　　２．５圧縮可能蔗
糖ＮＦ　　　　　　　　　　６２．　０ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　　０．５打錠重ｊ１　　　　　
　　　　　　　　６５．０活性酸分を適切なふるいでふ
るい分け、賦形剤とまぜあわせ、適切な型抜器を用いて
打錠する。

異った強度の錠剤は賦形剤又は打錠重量に対する活性成
分の割合を変え、適切な型抜器を用いることによって調
製することもできる。

湿式造粒法 通常錠剤　　　　　　　　　　　　　ｓｇ／錠活性成分
　　　　　　　　　　　　　　　２．５ラクトースＢＰ
　　　　　　　　　　　１５１．０でんぷんＢＰ　　　
　　　　　　　　　　　３０．０予備ゼラチン化とうも
ろこしＢＰ　　　　１５．０ステアリン酸マグネシウム
ＢＰ　　　　　　１．　５打錠１ｆｉ量　　　　　　　
　　　　　　２００．　０活性酸分は適切なふるいでふ
るい分け、ラクトース、でんぷんおよび予備ゼラチン化
とうもろこしでんぷんとまぜあわせる。適切な量の純水
を加え、粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒を選別し、ス
テアリン酸マグネシウムとまぜあわせる。この顆粒を、
その後、径７龍の型抜器を用いて錠剤に打錠する。

異った強度の錠剤は、ラクトース又は打鍵重量に対する
活性成分の割合を変え、適切な型抜器を用いることによ
って調製できる。

舌下錠　　　　　　　　　　　　　　ｔａｇ　／錠活性
成分　　　　　　　　　　　　　　　２．５マンニトー
ルＢＰ　　　　　　　　　　５６．５ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース　　５．０ステアリン酸マグネシウ
ムＢＰ　　　　　　１．　０打錠重量　　　　　　　　
　　　　　　６５．０活性酸分を適切なふるいでふるい
分け、マンニトール及びヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを混ぜあわせる。適切な量の純水で粉末を顆粒化
する。乾燥後、顆粒を選別し、適切な型抜器を用いて錠
剤とする。

異った強度の錠剤は、マンニトール又は打錠重量に対す
る活性成分の割合を変え、適切な型抜器で型抜きするこ
とによって調製できる。

カプセル　　　　　　　　　　　ｓｇ／カプセル活性成
分　　　　　　　　　　　　　　　２．５でんぷん１５
００ネ　　　　　　　　　　９６．５ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　　　１．　０充填重ｆｆｉ　　　
　　　　　　　　　　　１００．０本直接圧縮可能なで
んぷん形 活性成分をふるい分けし、賦形剤とまぜあわせる。混合
物をサイズ隘２の硬質ゼラチンに適切な機械を用いて充
填する。異った容量のものは、充填重量を変え、もし必
要ならば適合するカプセルサイズに変えることにより調
製することができる。

シロップ これは蔗糖含有又は非含有のいずれでも可能である。

Ａ、蔗糖シロップ ｍｇ１５ｍ１服用量 活性成分　　　　　　　　　　　　　２．５蔗糖ＢＰ　
　　　　　　　　　　２７５０．０グリセリンＢＰ　　
　　　　　　　５００．　０緩衝剤） 香　料）　　　　　　　　　　必要に応じて着色料） 保存料） 純水ＢＰで　　　　　　　　　５．０ｍｌとする活性成
分、緩衝剤、香料、着色料および保存料を適量の水に溶
解し、グリセリンを添加する。残りの水を熱して蔗糖を
溶解し、その後冷却する。

二種の溶液を一つに集め、容量を調整して、混合する。

ｉ濾過によりシロップを清澄にする。

Ｂ、無蔗糖シロップ ５ｇ１５ｍ１服用量 活性成分　　　　　　　　　　　　２．５ヒドロキシプ
ロピルメチル セルロースＵＳＰ　　　　　　　　２２．　５（粘度タ
イプ４０００） 緩衝剤） 香　料） 着色料）　　　　　　　　　　必要に応じて保存料）　
け法科） 純水ＢＰで　　　　　　　　　５．０ｍｌとする熱水に
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散させ、冷却
してから活性成分およびこの配合物の他の成分を含む水
溶液と混合する。生成溶液の容量を調整して混合する。

濾過によりシロップをン青澄１こする。

注射液 この注射液は静脈内又は皮下ルートによって投与しても
よい。

μｇ／ｍ１ （１）活性成分　　　　　　　　　　８００希塩酸ＢＰ
で　　　ｐＨ３，５とする。

塩化ナトリウム注射ＩＰＢで　１ｍｌとする。

活性成分を適切な料の塩化ナトリウム注射液ＢＰに溶解
し、生じた液のｐＨを希塩酸ＢＰ　　でｐＨ３，５に調
整してから、この溶液を塩化ナトリウム注射液ＢＰで仕
上り容量にし、十分に攪拌する。この溶液をタイプ１の
透明ガラスの５ｍｌアンプルに充填し、上部に空気が存
在する状態でガラス溶融で封じる。さらに１５分より長
く１２０°でオートクレーブして滅菌する。

ｍｇ／ｍ１ （Ｉｉ）活性成分　　　　　　　　　　　　０．８０ク
エン酸−水和物ＢＰ　　　　　　　　０．　５０クエン
酸ナトリウムＢＰ　　　　　　　０．２５塩化ナトリウ
ムＢＰ　　　　　　　　　９．００注射用水ＵＳＰ　　
で　　　　　１．０ｍｌとするクエン酸−水和物、活性
成分、クエン酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを、注射
用水の大半に溶解し、仕上り容量にして完全に混合する
。濾過後、この溶液を空気中でアンプルに充填し、ガラ
ス溶融で封じる。アンプルをオートクレーブで少くとも
１５分間１２１〜１２４’で滅菌する。

生薬 活性成分　　　　　　　　　　　　　５．Ｏｍｇ本ウィ
つプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ） ＨＩ３で　　　　　　　　　　１．Ｏｇとする＊ウィテ
プゾルＨ１５はアデブス・ソリダス（Ａｄｅｐｓ　５ｏ
ｌｌｄｕｓ）Ｐ　ｈ、　　Ｅ　ｕ　ｒ、の専売品である
。

溶融ウィテブゾルで活性成分の懸濁液を調製し、適切な
機械を用いて、１ｇサイズの生薬鋳型に充填する。

臨床試験では、抑うつ気分にある患者に、１゜２、３．
　９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕　−４Ｈ−カ
ルバゾル−４−オン塩酸塩二水和物を４ｍｇ又は８■の
用量で１日２回経口授与した。基本的な症状に於ける改
善が、４週間にわたる治療で認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、うつ病治療用医薬の製造のための１，２，３，９−
   テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥
   Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カ
   ルバゾル−４−オン及びその生理学的に許容しうる塩及
   びそのの溶媒和物の使用。 ２、経口、口内、非経口、又は直腸投与用又はデポー剤
   として適合させた医薬の製造のための、特許請求の範囲
   第１項記載の使用。 ３、単位服用量当り、遊離塩基重量として ０．０５から２０ｍｇの活性成分を含む、単位服用形に
   ある医薬の製造のための、特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の使用。 ４、単位服用量当りの活性成分量が０．１ｍｇから１０
   ｍｇである、特許請求の範囲第３項記載の使用。 ５、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メ
   チル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オンが塩酸塩の形
   で使用される、特許請求の範囲第１項から第４項のいず
   れか１項に記載の使用。 ６、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メ
   チル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オンが塩酸塩二水
   和物の形で使用される、特許請求の範囲第１項から第４
   項のいずれか１項に記載の使用。 ７、活性成分として、１，２，３，９−テトラヒドロ−
   ９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾ
   ル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−
   オン又はその生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物
   を含んでなる、うつ病治療のための医薬組成物。 ８、経口、口内、非経口、又は直腸投与用、又はデポー
   剤として適合させた形にある、特許請求の範囲第７項に
   記載の医薬組成物。 ９、単位服用量当り、遊離塩基重量として ０．０５から２０ｍｇの活性成分を含む単位服用形にあ
   る、特許請求の範囲第７項又は第８項に記載の医薬組成
   物。 １０、単位服用量当り、０．１から１０ｍｇの活性成分
   を含む、特許請求の範囲第９項記載の医薬組成物。 １１、活性成分が、１，２，３，９−テトラヒドロ−９
   −メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル
   −１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オ
   ンの塩酸塩である、特許請求の範囲第７項から第１０項
   のいずれか１項に記載の医薬組成物。 １２、活性成分が１，２，３，９−テトラヒドロ−９−
   メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−
   １−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン
   の塩酸塩二水和物である、特許請求の範囲第７項から第
   １０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 １３、活性成分として、１，２，３，９−テトラヒドロ
   −９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダ
   ゾル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４
   −オン又はその生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和
   物を含んでなる、うつ病治療のための治療剤。 １４、経口、口内、非経口、又は直腸投与用、又はデポ
   ー剤として適合させた形にある、特許請求の範囲第１３
   項記載の治療剤。 １５、単位服用量当り、遊離塩基重量として０．０５か
   ら２０ｍｇの活性成分を含む単位服用形にある、特許請
   求の範囲第１３項又は第１４項に記載の治療剤。 １６、単位服用量当り、０．１から１０ｍｇの活性成分
   を含む、特許請求の範囲第１５項記載の治療剤。 １７、活性成分が、１，２，３，９−テトラヒドロ−９
   −メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル
   −１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オ
   ンの塩酸塩である、特許請求の範囲第１３項から第１６
   項のいずれか１項に記載の治療剤。 １８、活性成分が１，２，３，９−テトラヒドロ−９−
   メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−
   １−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン
   の塩酸塩二水和物である、特許請求の範囲第１３項から
   第１６項のいずれか１項に記載の治療剤。