DE3780940T2

DE3780940T2 - Verwendung von ketonderivaten zur behandlung von depressionen.

Info

Publication number: DE3780940T2
Application number: DE8787311082T
Authority: DE
Inventors: Michael Brian Tyers
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1986-12-17
Filing date: 1987-12-16
Publication date: 1992-12-24
Anticipated expiration: 2007-12-17
Also published as: AU8261787A; GB8630071D0; DK662787A; IL84844A0; NZ222949A; IE60135B1; HK36593A; DE3780940D1; GR3005682T3; EP0276559B1; EP0276559A3; ES2051754T3; ATE79031T1; KR880007073A; EP0276559A2; AU608794B2; DK662787D0; JP2732844B2; US4835173A; PH25503A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung für eine heterocyclische Verbindung und ein pharmazeutisches Präparat, worin sie enthalten ist. Insbesondere betrifft sie die Verwendung von 1,2,3,9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4- on und seiner physiologisch annehmbaren Salze und Solvate bei der Behandlung der Depression.
Die zuvor erwähnte Verbindung kann durch die formel (I):
dargestellt werden und wird in der britischen Patentschrift 2 153 821A beschrieben.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I) schließen die Säureadditionssalze ein, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können beispielsweise die Hydrate sein.
In der zuvor erwähnten Patentschrift werden ebenfalls physiologisch annehmbare Äquivalente der Verbindung der Formel (I), d.h. die physiologisch annehmbaren Verbindungen, die in vivo in die Stammverbindung der Formel (I) überführt werden, beschrieben.
Die Verbindung der Formel (I) wird in der zuvor erwähnten Patentschrift als potenter und selektiver Antagonist von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) an den "neuronalen" 5-HT-Rezeptoren des Typs, der an den Terminalen der primären afferenten Nerven lokalisiert ist, beschrieben. Rezeptoren dieses Typs werden heute als 5-HT&sub3;-Rezeptoren bezeichnet, und sie sind ebenfalls im zentralen Nervensystem vorhanden. 5-HT tritt häufig in den neuronalen Gängen im zentralen Nervensystem auf, und es ist bekannt, daß durch die Störung dieser 5-HT-enthaltenden Gänge die Verhaltenssyndrome, wie die Stimmung, die psychomotorische Aktivität, der Appetit und das Erinnerungsvermögen, geändert werden.
Es wird beschrieben, daß die Verbindung bei der Behandlung von Menschen oder Tieren, die an einem Zustand leiden, der durch Störung der neuronalen 5-HT-Funktion hervorgerufen wird, verwendet werden kann, beispielsweise bei der Behandlung eines Menschen, der an Migräneschmerz oder einer psychotischen Störung, wie Schizophrenie, leidet. Es wird ebenfalls angegeben, daß die Verbindung nützlich ist bei solchen Zuständen, wie Angst, Fettsucht und Manie.
Es wurde jetzt gefunden, daß die Verbindung der Formel (I) bei der Behandlung der Depression verwendet werden kann.
Dementsprechend betrifft die Erfindung ein Verfahren für die Behandlung eines Subjekts, insbesondere eines Menschen, das an Depression leidet, gemäß dem dem Subjekt eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate verabreicht wird.
Die Bezugnahme in der vorliegenden Anmeldung auf die Behandlung umfaßt die prophylaktische Behandlung wie auch die akute Beseitigung der Symptome.
Eine bevorzugte Form der Verbindung der Formel (I) ist das Hydrochlorid, insbesondere in hydratisierter Form (beispielsweise das Dihydrat).
Die Erfindung betrifft weiterhin ein pharmazeutisches Präparat, das eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon (beispielsweise das Hydrat) enthält, für die Verwendung in der Medizin, insbesondere in der Humanmedizin, für die Behandlung einer Depression.
Pharmazeutische Präparate für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien hergestellt werden.
Somit können die Verbindung der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate für die orale, bukkale, parenterale, rektale oder transdermale Verabreichung oder in eine Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeignet ist, formuliert werden.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, die nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Schmiermitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid), Zerfallsmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden, vorliegen. Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssige Zubereitungen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie Suspensionsmitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte genießbare Fette), Emulgiermitteln (beispielsweise Lecithin oder Acacia), nichtwäßrigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle) und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Präparate können ebenfalls Puffersalze, Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Farbstoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, enthalten.
Die Präparate für die orale Verabreichung können auf geeignete Weise so formuliert werden, daß sie eine kontrollierte Freigabe der aktiven Verbindung ermöglichen.
Für die bukkale Verabreichung können die Präparate in Form von Tabletten oder Lutschbonbons, die in an sich bekannter Weise formuliert wurden, vorliegen.
Die Verbindung der Formel (I) kann für die parenterale Verabreichung durch Injektion, beispielsweise durch Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, beispielsweise in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen. Die Präparate können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen, und sie können Zubereitungsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls in Form rektaler Präparate, wie Suppositorien oder Retentionsenema, formuliert werden, beispielsweise solche, die an sich bekannte Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Zubereitungen kann die Verbindung ebenfalls als Depotpräparat formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan, transkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die Verbindung der Formel (I) kann somit beispielsweise mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (beispielsweise als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder mit Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, beispielsweise als kaum lösliches Salz, formuliert werden.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung für die Verabreichung an einen Menschen (von ungefähr 70 kg Körpergewicht) beträgt 0,05 bis 20 mg, bevorzugt 0,1 bis 10 mg, an aktivem Bestandteil pro Dosiseinheit, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base. Die Dosiseinheit kann beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Die Dosis wird von dem Verabreichungsweg abhängen. Es ist offensichtlich, daß es erforderlich sein kann, Routinevariationen in der Dosis durchzuführen, abhängig von dem Alter und Gewicht des Patienten, wie auch von der Schwere des zu behandelnden Zustands.
Die Verbindung der Formel (I) kann gemäß den Verfahren, wie sie in der britischen Patentschrift Nr. 2 153 821A beschrieben werden, hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern ihre Herstellung und die Salzbildung. Die Temperaturen werden in ºC angegeben.

Beispiel 1

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H- carbazol-4-on

Eine Lösung von 3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9- methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid (1,7 g) in Wasser (17 ml) wird mit 2-Methylimidazol (1,4 g) behandelt und dann am Rückfluß während 20 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Wasser (3 x 15 ml) gewaschen, wobei ein Produkt (1,7 g), Fp. 221 bis 221,5º, erhalten wird. Dieses Material wird aus Methanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,4 g), Fp. 231 bis 232º, erhalten wird.

Beispiel 2

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H- carbazol-4-on-hydrochlorid-dihydrat

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl )-methyl]-4H-carbazol-4-on (18,3 g) in einem heißen Gemisch aus Isopropanol (90 ml) und Wasser (18,3 ml) wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure (6,25 ml) behandelt. Das heiße Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit Isopropanol (90 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur während 17 Stunden gerührt und auf 2º gekühlt, und der Feststoff wird abfiltriert (21,6 g). Eine Probe (6 g) wird aus einem Gemisch aus Wasser (6 ml) und Isopropanol (10 ml) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff (6 g), Fp. 178,5 bis 179,5º, erhalten wird.
Analyse gefunden: C: 59,45; H: 6,45; N: 11,5.
C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O HCl 2H&sub2;O berechnet: C: 59,1; H: 6,6; N: 11,5%.
Wassergehalt gefunden: 10,23%.
C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O HCl 2H&sub2;O berechnet: 9,85%.
Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Präparate für die erfindungsgemäße Verwendung, welche 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2- methyl-1H-imidazol-1-yl )-methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid-dihydrat als aktiven Bestandteil enthalten (1,25 g des Hydrochlorid-dihydrats enthalten 1,00 g der freien Base).

TABLETTEN FÜR DIE ORALE VERABREICHUNG

Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren, wie durch direkte Kompression oder Naßgranulierung, hergestellt werden.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen werden. Tabletten durch direkte Kompression mg/Tablette aktiver Bestandteil Calciumhydrogenphosphat BP* Croscarmellose-Natrium NF Magnesiumstearat BP Kompressionsgewicht *einer für die direkte Verpressung geeigneten Qualität.
Der aktive Bestandteil wird durch ein 60-mesh-Sieb gesiebt, mit dem Calciumhydrogenphosphat, dem Croscarmellose-Natrium und dem Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird zu Tabletten unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettierungsvorrichtung, die mit 5,5-mm-flachkantigen Stanzlöchern ausgerüstet ist, verpreßt. Sublinguale Tablette mg/Tablette aktiver Bestandteil komprimierbarer Zucker NF Magnesiumstearat BP Kompressionsgewicht
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Exzipientien vermischt und unter Verwendung geeigneter Stanzformen verpreßt. Tabletten mit anderen Stärken können durch Änderung entweder des Verhältnisses von aktivem Bestandteil zu Hilfsstoff oder des Kompressionsgewichtes und unter Verwendung geeigneter Stanzformen hergestellt werden. Naßgranulierung herkömmliche Tablette mg/Tablette aktiver Bestandteil Lactose BP Stärke BP vorgelatinierte Maisstärke BP Magnesiumstearat BP Kompressionsgewicht
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugegeben, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wird dann zu Tabletten unter Verwendung von Stanzformen mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt.
Tabletten anderer Stärken können durch Änderung des Verhältnisses an aktivem Bestandteil zu Lactose oder des Kompressionsgewichtes und unter Verwendung geeigneter Stanzformen hergestellt werden. Sublinguale Tablette mg/Tablette aktiver Bestandteil Mannit BP Hydroxypropylmethylcellulose Magnesiumstearat BP Kompressionsgewicht
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Mannit und Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugegeben, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Stanzformen verpreßt.
Tabletten anderer Stärken können durch Änderung des Verhältnisses an aktivem Bestandteil zu Mannit oder des Kompressionsgewichtes und unter Verwendung geeigneter Stanzformen hergestellt werden. KAPSELN mg/Kapsel aktiver Bestandteil * Stärke 1500 Magnesiumstearat BP Füllgewicht * eine Form von direkt verpreßbarer Stärke.
Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Exzipientien vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung eingefüllt. Andere Dosiseinheiten können durch Änderung des Füllgewichts und, wenn erforderlich, Änderung der Kapselgröße, je nach Bedarf, hergestellt werden.

SIRUP

Dieser kann entweder ein Saccharosesirup oder ein saccharosefreier Sirup sein. Saccharosesirup mg/5ml-Dosis aktiver Bestandteil Saccharose BP Glycerin BP Puffer Geschmacksstoff- bzw. Aromastoff Farbstoff Konservierungsmittel gereinigtes Wasser BP nach Bedarf
Der aktive Bestandteil, der Puffer, das Geschmacks- bzw. Aromamittel, der Farbstoff und das Konservierungsmittel werden in etwas Wasser gelöst, und das Glycerin wird zugegeben. Der Rest des Wassers wird erhitzt, um die Saccharose zu lösen, und dann abgekühlt. Die beiden Lösungen werden vereint, das Volumen wird eingestellt, und sie werden gemischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt. saccharosefrei mg/5ml-Dosis aktiver Bestandteil Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskositätstyp 4000) Puffer Geschmacks- bzw. Aromastoff Farbstoff Konservierungsstoff Süßstoff gereinigtes Wasser BP nach Bedarf
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung, welche den aktiven Bestandteil und die anderen Bestandteile der Zubereitung enthält, vermischt. Die entstehende Lösung wird auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt.

INJEKTIONEN

Die Injektionen können auf intravenösem oder subkutanem Weg verabreicht werden. aktiver Bestandteil verdünnte Chlorwasserstoffsäure BP Natriumchlorid-Injektion BP
Der aktive Bestandteil wird in einem geeigneten Volumen aus Natriumchlorid-Injektion BP gelöst, der pH der entstehenden Lösung wird auf pH 3,5 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure BP eingestellt, dann wird die Lösung mit Natriumchlorid-Injektion BP auf das Volumen eingestellt und gut vermischt. Die Lösung wird in klare 5-ml-Glasampullen vom Typ 1, die durch Schmelzen des Glases unter einem Kopfraum von Luft versiegelt werden, gefüllt, und dann wird durch Autoklavenbehandlung bei 120º während nicht weniger als 15 Minuten sterilisiert. aktiver Bestandteil Zitronensäure-monohydrat BP Natriumcitrat BP Natriumchlorid BP Wasser für Injektionen USP
Das Zitronensäure-monohydrat, der aktive Bestandteil, das Natriumcitrat und das Natriumchlorid werden in der Hauptmenge des Wassers für die Injektionen gelöst, die Lösung wird auf das Volumen eingestellt und gut vermischt. Nach der Filtration wird die Lösung unter Luft in Ampullen abgefüllt, welche durch Schmelzen des Glases versiegelt werden. Die Ampullen werden durch Behandlung im Autoklaven während mindestens 15 Minuten bei 121 bis 124ºC sterilisiert.

SUPPOSITORIEN

aktiver Bestandteil 5,0 mg
* Witepsol H15 auf 1,0 g
Witepsol H15 ist eine geeignete Qualität von Adeps Solidus Ph. Eur.
Eine Suspension des aktiven Bestandteils wird in geschmolzenem Witepsol hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in 1 g große Suppositorienformen abgefüllt.

Claims

1. Die Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2- methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on und der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Depression.

2. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung geeignet ist oder für ein Depotpräparat.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung eines Arzneimittels in Dosiseinheitsform, die 0,05 bis 20 mg an aktivem Bestandteil pro Dosiseinheit, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base, enthält.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Menge an aktivem Bestandteil pro Dosiseinheit von 0,1 bis 10 mg beträgt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on in Form eines Hydrochloridsalzes verwendet wird.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on in Form des Hydrochlorid-dihydratsalzes verwendet wird.