PT1499623E - ''processo papa a preparação de 1, 2, 3, 9-tetra-hidro-9-metil-3- [(2-metil-1h-imidazol-1-il) metil] -4h-carbazol-4-ona'' - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1,2,3,9-TETRA-HIDRO-9-METIL-3-[(2-METIL-lH-IMIDAZOL-l-IL)METIL]-4H-CARBAZOL-4-ONA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao fármaco antiemético ondansetron e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e mais especificamente aos passos na fase avançada do processo para a sintese de ondansetron.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 ondansetron, cujo nome químico sistemático é 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona, e cuja fórmula molecular é

é a substância activa de fármacos antieméticos aprovados pela FDA que estão indicados para o tratamento de naúsea e vómitos associados a alquma quimioterapia e radioterapia do cancro e para a prevenção de náuseas e/ou vómitos pós-operatórios. 0 ondansetron está disponível comercialmente em comprimidos de desintegração oral e o di-hidrato de cloridrato de ondansetron está disponível comercialmente em comprimidos e em solução oral, 1 cada um deles com a marca comercial Zofran®. 0 ondansetron tem um centro quiral. 0 ondansetron foi primeiramente divulgado como um racemato na literatura de patentes na patente U.S. N° 4695578 ("a patente '578") em 1987. A patente '578 descreve vários modos através dos quais pode ser preparado o ondansetron. No Exemplo 7 da patente '578, o ondansetron foi preparado por tratamento de uma solução 0,34 M do sal cloridrato da 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de fórmula (lia):

O

ch3 em água com 2,9 equivalentes do 2-metilimidazole de fórmula (III) :

m A reacção foi realizada a cerca de 100 °C e precisou de 20 horas para ficar completa. O ondansetron foi obtido com 82% de rendimento após uma única recristalização. De acordo com uma discussão geral desta reacção contida na patente '578, pode ser realizada num solvente adequado tal como água ou um álcool, e. g. metanol, ou misturas suas e a uma temperatura desde 0 a 150 °C.

No Exemplo 4 da patente '578, o ondansetron foi preparado por N-metilação da 1,2,3,9-tetra-hidro-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona de fórmula (IV): 2

Uma solução do composto de fórmula (IV) em N,N-dimetilformamida seca foi adicionada a uma solução de hidreto de sódio em dimetilformamida seca para desprotonar o azoto do anel de 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona e depois fez-se reagir o anião resultante com sulfato de dimetilo. 0 rendimento da reacção foi só cerca de 21%. De acordo com uma discussão geral desta reacção contida na patente '578, a reacção pode ser realizada num solvente orgânico inerte tal como uma amida, e. g. dimetilformamida; um éter e. g. tetra-hidrofurano; ou um hidrocarboneto aromático, e.g. tolueno.

Outras preparações de ondansetron descritas na patente 578 incluem o Exemplo 8, em que o ondansetron foi preparado por uma adição do tipo Michael de 2-metilimidazole à 9-metil-3-metileno-1,2,3,9-tetra-hidro-4H-carbazol-4-ona de fórmula (V)

A reacção foi realizada em água a refluxo ao longo de um período de 20 horas e decorreu com 44% de rendimento. De acordo com uma discussão geral desta reacção contida na patente '578, os solventes adequados incluem água; ésteres, e. g. acetato de etilo; cetonas, e. g. acetona ou metilisobutilcetona; amidas, e. g. dimetilformamida; álcoois, e. g. etanol; e éteres, e. g. dioxano ou tetra-hidrofurano; ou as suas misturas. 3

No Exemplo 18(ii) da patente '578, o ondansetron foi preparado por substituição por 2-metil-lH-imidazole do cloro da 3-(clorometil)-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de fórmula (VI):

(VI)

Os reagentes foram agitados em DMF seca sob azoto a 90 °C durante 3,75 horas. A reacção decorreu com um rendimento de cerca de 72%. De acordo com uma discussão geral desta reacção contida na patente '578, pode ser realizada num solvente que é uma amida, e. g. dimetilformamida; um álcool, e. g. metanol ou álcool desnaturado industrial; ou um halogenoalcano, e. g. diclorometano.

No Exemplo 19 da patente '578, maleato de 2,3,4,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-ΙΗ-carbazole de fórmula (VII):

foi oxidado por 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) em THF seco e o contra-ião foi separado para dar ondansetron com 55% de rendimento.

No Exemplo 20, utilizou-se DDQ para oxidar 2,3,4,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-lH-carbazol-4- 4 ol de fórmula (VIII):

OH

N I CH 3 (vm) com 41% de rendimento (a patente '578 de facto descreve um rendimento correspondente a 413% do rendimento teórico. A explicação mais provável para este erro é a falta de uma casa decimal a seguir à virgula do rendimento em massa. Assim, deduzimos que o rendimento real foi de 41%) . De acordo com uma discussão geral na patente '578, as reacções de oxidação dos Exemplos 19 e 20 podem ser realizadas em cetonas, e. g. acetona ou butanona; éteres e. g. tetra-hidrofurano ou dioxano; amidas, e. g. dimetilformamida; álcoois, e. g. metanol; hidrocarbonetos, e. g. benzeno ou tolueno; hidrocarbonetos halogenados, e. g. diclorometano; e água ou as suas misturas. A patente U.S. N° 5478949 descreve um processo com passos múltiplos para preparação de ondansetron que termina com o passo de N-alquilação do grupo metileno alfa em relação ao grupo oxo do sistema em anel de 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona do composto de fórmula (IX) o

(IX) com 2-metilimidazole para dar um composto de fórmula (X): 5

que é convertido in situ em ondansetron por clivagem do grupo oxalato com um segundo nucleófilo (EtO-) que também está presente na mistura reaccional. Os rendimentos teóricos calculados variaram desde 75% a 87,3%. A patente U.S. N° 6388091 descreve um processo para a preparação de ondansetron em que o éter enólico sililado de 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de fórmula (XI):

é alquilado com um 1-(N,N-dialquilaminometil)-2-metilimidazole de fórmula (XII):

R

(xn) w em que o substituinte R é Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino, morfolin-4-ilo, piperidin-l-ilo ou pirrolidin-1-ilo. De acordo com a patente '091, a reacção pode ser realizada num solvente orgânico tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, 6 N,N-dimetilformamida, etanol e uma sua mistura, ou numa mistura de um dos solventes orgânicos acima referidos e água para induzir a precipitação do produto. Nos Exemplos, o ondansetron foi recuperado com 81-86% de rendimento. A patente U.S. N° 4957609 descreve um processo para a preparação de ondansetron e compostos relacionados em que o último passo é o fecho do anel central do sistema em anel de 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona a partir de um composto de fórmula (XIII):

em que X é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo utilizando um catalisador de cobre ou paládio dependendo da identidade do substituinte X. Quando se utiliza um catalisador de paládio, os solventes adequados incluem nitrilos, e. g. acetonitrilo, álcoois e. g. metanol ou etanol, amidas, e. g. dimetilformamida, N-metilpirrolidona ou hexametilfosforamida, e água. Quando se utiliza um catalisador de cobre, os solventes adequados incluem amidas, e. g. dimetilformamida, N-metilpirrolidona ou hexametilfosforamida, nitrilos, e. g. acetonitrilo, e álcoois, e. g. etanol. A patente U.S. N° 4739072 descreve outro processo de ciclização para preparação de ondansetron e compostos relacionados. Neste processo, a ciclização do material de partida, uma hidrazina de fórmula (XIV), 7 (XIV)

ο

é induzida com um ácido. 0 ácido de Lewis ZnCl2 foi utilizado nos exemplos. De acordo com a patente '072, a reacção pode ser realizada num meio aquoso, que pode ser álcool aquoso (e. g. metanol, etanol ou isopropanol) ou um éter aquoso (e. g. dioxano ou tetra-hidrofurano) bem como misturas desses solventes. Os meios reaccionais anidros nos quais pode ser realizada a ciclização incluem um ou mais álcoois ou éteres, ácidos carboxilicos (e. g. ácido acético) ou ésteres (e. g. acetato de etilo) . 0 pedido de patente chinesa N° 11143234 descreve mais processos num passo para preparação de ondansetron que estão relacionados pelo facto de colocarem o grupo (2-metilimidazolil)metileno no sistema em anel de 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona.

Entender-se-á que foi dispendido um esforço considerável por parte de químicos de síntese para desenvolver um processo para preparação de ondansetron que representa um melhoramento em relação aos processos descritos na patente '578. De facto, a discussão anterior de processo de preparação de ondansetron está focada no passo final do que, em muitos casos, são sequências sintéticas prolongadas desde materiais de partida disponíveis comercialmente até ao ondansetron. A presente invenção resultou de esforços para conseguir resultados melhorados em relação aos obtidos na patente '578 com um processo que fosse bem adequado para aumento de escala e produção industrial de ondansetron sem abandonar as estratégias sintéticas básicas proporcionadas na 8 patente '578. Em conformidade, descreve-se aqui melhoramentos do processo de transaminação do composto (lia) e compostos relacionados que aumentam a velocidade de reacção, rendimento e eficiência económica geral da produção de ondansetron a partir desses compostos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi desenvolvido um processo para preparação de ondansetron por transaminação que constitui um melhoramento de processos conhecidos para a preparação de ondansetron em termos de velocidade da reacção, rendimento, selectividade e facilidade com que o ondansetron pode ser separado da mistura reaccional. No processo da invenção, uma 3-[ (dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona sofre transaminação com 2-metilimidazole num sistema de solventes contendo água e N,N-dimetilformamida. Uma vez completada a reacção, o ondansetron pode ser separado de material de partida que não reagiu, solvente e produtos secundários convenientemente por arrefecimento para induzir cristalização seguida por separação fisica convencional do sólido da mistura reaccional liquida.

DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS A presente invenção proporciona um processo para a preparação de ondansetron (I) fazendo contactar uma 3- [(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol- 4- ona de fórmula (II) 9

ou um seu sal, em que os substituintes Ri e Ri são seleccionados independentemente de grupos alquiloCi-C6 lineares, ramificados e cíclicos, com 2-metilimidazole num sistema de solventes

especialmente vantajoso cujo desenvolvimento constitui uma parte da presente invenção. De um modo preferido, as unidades alquilo Rl e R2 são ambas metilo. Em conformidade, um material de partida especialmente preferido é 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (Ha) . A 3- [(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol- 4- ona de fórmula (II) é de um modo preferido adicionada ao sistema de solventes como um sal, ainda de um modo mais preferido como um sal cloridrato.

Uma vez que o ondansetron tem um único centro quiral, o processo desta invenção é útil para preparação de um ou outro dos enantiómeros do ondansetron independentemente a partir de R ou 5- [ (dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona opticamente pura, e também é útil para a preparação de misturas não racémicas de enantiómeros de ondansetron a partir de misturas opticamente impuras e racémicas de R e S-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-onas.

Um sistema de solventes de acordo com esta invenção é uma mistura de água e N,N-dimetilformamida ("DMF") e opcionalmente outros líquidos. As misturas destes dois componentes contêm mais do que quantidades vestigiais de cada componente. Em contraste, DMF pura que foi armazenada num recipiente não selado num 10 ambiente húmido fazendo com que absorva humidade não serviria como um sistema de solventes adequado de acordo com esta invenção. Assim, os sistemas de solventes desta invenção contêm desde 1% a 99% de DMF e desde 1% a 99% de água. Os sistemas de solventes preferidos contêm desde 10% a 40% de DMF e desde 50% a 90% de água. Sistemas de solventes especialmente preferidos contêm desde 20% a 33% de DMF e 66% a 80% de água. Estas gamas, gamas preferidas e gamas especialmente preferidas são expressas em termos da quantidade volumétrica de cada componente em estado puro que é utilizado para formular o sistema de solventes. O outro material de partida orgânico consumido no processo é 2-metilimidazole. O 2-metilimidazole é de um modo preferido utilizado na mistura reaccional num excesso molar em relação à 1,2,3, 9-tetra-hidrocarbazol-4-ona (II), de um modo mais preferido numa quantidade desde cerca de 2 a cerca de 6 equivalentes molares. O sistema de solventes da presente invenção permite a utilização de temperaturas mais elevadas para transformar a 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona (II) em ondansetron do que as que podem ser atingidas sem reactores pressurizados quando se utiliza só água como um solvente, tal como descrito na patente '778. As gamas de temperatura preferidas para a reacção são desde 95 °C a 110 °C, de um modo mais preferido desde 100 °C a 105 °C, e de um modo mais preferido ainda a temperatura de refluxo à pressão ambiente do sistema de solventes especifico utilizado.

Uma vantagem da presente invenção é os tempos de reacção mais rápidos, que se atribui ao efeito bem reconhecido que o solvente pode ter no estado de transição de passos reaccionais elementares e em certa medida na aceleração da velocidade da reacção por temperatura mais elevada. Como se pode observar nos Exemplos, a reacção fica completa em 5 a 6 horas, em vez das 20 11 horas necessárias quando se faz reagir 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona (lia) com 2-metilimidazole em água pura. A velocidade de reacção aumentada é conseguida sem sacrifício do rendimento ou produção concomitante de novos produtos secundários ou aumento significativo da quantidade de produtos secundários que têm de ser separados. Pelo contrário, um produto secundário, de facto considerado como sendo um intermediário da reacção, é significativamente reduzido.

No processo desta invenção e nos processos dos Exemplos 7 e 18(ii) da patente U.S. N° 4695578 ocorre uma reacção de eliminação que produz o composto de fórmula (V), indicada acima, 9-metil-3-metileno-l, 2,3,9-tetra-hidro-4H-carbazol-4-ona (daqui em diante referido como a "exometileno carbazolona") . A exometileno carbazolona é reactiva em relação a adição de Michael por 2-metilimidazole como demonstrado pela patente U.S. N° 4695578, em que foi utilizada como um material de partida para preparação de ondansetron. Embora não pretendendo limitar a invenção a qualquer teoria específica, crê-se que a exometileno carbazolona é um intermediário no mecanismo predominante da reacção de compostos de fórmula (II) e 2-metilimidazole que conduz ao ondansetron. Observou-se a exometileno carbazolona em reacções realizadas de acordo com o Exemplo 7 da patente U.S. N° 4695578 muito depois de ter sido consumido o material de partida 3-dialquilaminometilo. A Farmacopeia Europeia requer que o ondansetron de qualidade farmacêutica contenha não mais do que 0,1% de exometileno carbazolona. European Pharmacopeia 4.4, p. 3490. Este demonstrou ser um requisito difícil de cumprir e permanece uma necessidade de um processo melhorado para a preparação de ondansetron que minimize a sua presença no produto final. Verificou-se agora que nas condições de temperatura e proporção preferida de materiais de partida, í. e. 2-6 equivalentes molares 12 de 2-metil imidazole, a exometileno carbazolona, bem como o derivado dimetilamina de fórmula (II) pode ser completamente consumido em cerca de 6 horas resultando num produto mais puro e num rendimento mais elevado do que os que podem ser obtidos por adição de Michael em processos do estado da técnica.

Considerando agora pormenores mais específicos de um processo através do qual pode ser posto em prática o processo, os materiais de partida orgânicos podem ser adicionados ao sistema de solventes à temperatura ambiente, embora também possam ser adicionados a temperatura elevada. Uma vez dissolvida toda a 1.2.3.9- tetra-hidrocarbazol-4-ona (II), a quantidade de solvente em relação à 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona (II) de um modo preferido é tal que vai produzir uma solução cuja concentração de 1.2.3.9- tetra-hidro-carbazol-4-ona (II) é desde cerca de 0,2 a cerca de 0,5 Molar, embora se possa utilizar concentrações superiores e inferiores. Quando a 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona (II) e o 2-metilimidazole são adicionados ao sistema de solventes à temperatura ambiente e nas quantidades preferidas (integralmente indicadas acima) a mistura não vai necessariamente ficar homogénea ou capaz de se tornar homogénea à temperatura ambiente. Contudo, por aquecimento a uma temperatura dentro da gama de temperaturas de reacção preferidas, os materiais de partida vão dissolver-se e ser consumidos. De facto, quando se trabalha a temperaturas mais baixas, os materiais de partida dissolvidos numa mistura heterogénea ainda vão reagir, permitindo que mais material de partida se dissolva e continue a reacção. Assim, o processo pode, se desejado, ser realizado utilizando uma mistura fisicamente heterogénea contendo materiais de partida não dissolvidos e/ou produto precipitado. No entanto, o modo de preferido para prática do processo da invenção é com aquecimento e formação de uma mistura homogénea.

Para além de acelerar a velocidade da reacção de 13 transaminação de compostos de fórmula (II) com 2-metilimidazole, o sistema de solventes está bem adequado para cristalização do ondansetron. Assim, depois de a reacção estar substancialmente completa, o ondansetron pode ser separado da mistura reaccional por arrefecimento do sistema de solventes para induzir a cristalização do ondansetron. 0 sistema de solventes e o material de partida que não reagiu e produtos secundários solúveis podem ser removidos convencionalmente por filtração ou decantação e em seguida os cristais de ondansetron podem ser lavados com um liquido volátil no qual o ondansetron não é apreciavelmente solúvel. Deve notar-se que quando é utilizado um excesso de 2-metilimidazole e os materiais de partida são adicionados em quantidades correspondentes às gamas de equivalentes molares e concentrações preferidas, que o ondansetron pode ser cristalizado da mistura reaccional sem contaminação significativa por 2-metilimidazole que não reagiu. Em alternativa, o ondansetron pode ser separado da mistura reaccional por evaporação do sistema de solventes e separação do ondansetron das substâncias não voláteis presentes na mistura reaccional e. g. por cromatografia ou por recristalização. 0 ondansetron pode opcionalmente ser mais purificado por cristalização de acordo com um processo preferido que está ilustrado sem limitação nos Exemplos 3 e 4. De acordo com o processo de cristalização preferido, o ondansetron preparado fazendo contactar uma 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona de fórmula (II) com 2-metilimidazole num sistema de solventes compreendendo água e N,N-dimetilformamida é retomado num solvente álcool, faz-se contactar a solução resultante com um adsorvente, o adsorvente é separado da solução e em seguida o ondansetron é cristalizado da solução. 0 processo de cristalização pode ser repetido, pelo menos, duas vezes com melhoramento continuado da pureza do produto. 14 0 metanol é um álcool preferido para o processo de cristalização e é de um modo preferido utilizado numa quantidade desde 30 a 50 mililitros por grama de ondansetron, de um modo mais preferido cerca de 40 mililitros por grama. Nestas concentrações, é desejável aquecer o álcool para acelerar a dissolução do ondansetron. 0 carvão activado é um adsorvente preferido para o processo de cristalização e é de um modo preferido utilizado numa proporção em peso desde 0,01 a 0,1 em relação ao ondansetron, de um modo mais preferido cerca de 0,05.

Depois de contactar com a solução, de um modo preferido com agitação, durante um período de tempo suficiente para adsorver uma porção substancial da exometileno carbazolona, que é tipicamente cerca de 15 minutos, o adsorvente pode ser removido de modo convencional, e. g. por filtração. O ondansetron purificado ou parcialmente purificado pode ser obtido por cristalização do álcool directamente por arrefecimento ou por evaporação do álcool. Em termos práticos, é preferido acelerar a cristalização do ondansetron por evaporação parcial do álcool seguida por arrefecimento da solução residual. O ondansetron obtido por cristalização de acordo com este processo deve ter um teor de exometileno carbazolona substancialmente reduzido, de um modo preferido uma redução de 50% ou mais.

Por prática da presente invenção pode obter-se ondansetron essencialmente isento da exometileno carbazolona, de um modo mais preferido com um teor de exometileno carbazolona de 1% ou menos, ainda de um modo mais preferido com um teor de exometileno carbazolona de 0,25% ou menos, e de um modo mais preferido ainda com um teor de exometileno carbazolona de 0,03% ou menos. A 15 técnica para determinação da pureza do ondansetron obtido pela prática da presente invenção está descrita na parte introdutória dos Exemplos. 0 ondansetron preparado por contacto de 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona de fórmula (II) com 2-metilimidazole num sistema de solventes compreendendo água e Ν,Ν-dimetilformamida, e opcionalmente adicionalmente purificado de acordo com o processo acabado de descrever, pode ser incorporado num produto farmacêutico tal como comprimidos de desintegração oral. Os comprimidos de desintegração oral podem ser formulados de acordo com métodos conhecidos na arte utilizando excipientes farmacêuticos que dispersam ou dissolvem em saliva e não retêm o fármaco em forma sólida. Esses excipientes incluem gelatina e manitol, e podem incluir ainda agentes antimicrobianos tais como metil parabeno e propil parabeno e agentes edulcorantes e agentes aromatizantes tais como aspártamo e aroma de morango. 0 ondansetron isolado também pode ser convertido num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável utilizando técnicas bem conhecidas na técnica. Os ácidos a partir dos quais pode ser preparado um sal de adição de ácido incluem ácido clorídrico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico e ácido benzenossulfónico, para referir apenas alguns deles. Para ilustrar esses processos bem conhecidos, o ondansetron pode ser retomado em éter dietílico. À solução adiciona-se um equivalente molar de HC1 etéreo. 0 sal forma-se essencialmente instantaneamente e devido ao seu carácter iónico é fracamente solúvel em éter e precipita da solução com o que pode ser separada da solução por filtração, decantação, centrifugação e outras semelhantes. Outras técnicas para converter ondansetron no seu sal cloridrato, que é obtido como um di-hidrato, estão descritas na patente U.S. N° 6388091 (ver Exemplos 4, 5 e 10). Entre as técnicas aí descritas, está a seguinte. O ondansetron é 16 suspenso numa mistura 10:1 de etanol:água. Adicionou-se HCL 6 N lentamente à suspensão a 10 °C. Após 3 h a essa temperatura a mistura foi filtrada para dar di-hidrato de cloridrato de ondansetron.

Os sais de adição de ácido de ondansetron farmaceuticamente aceitáveis preparados pelo processo desta invenção também podem ser incorporados em produtos farmacêuticos para administração a um doente necessitado da supressão de vómitos. Esses produtos farmacêuticos incluem comprimidos submetidos a compressão, em que o sal de adição de ácido do ondansetron está dispersado num veiculo farmacêutico. Os veículos farmacêuticos contêm um ou mais excipientes ou adjuvantes, tais como diluentes, e. g. celulose microcristalina, lactose, hidroxipropilmetil celulose e outros semelhantes; desintegrantes, e. g. amido pregelatinizado, croscarmelose de sódio, crospovidona, amido glicolato de sódio e outros semelhantes; humectantes e. g. triacetina, glicerol e outros semelhantes; corantes, e .g. dióxido de titânio, amarelo de óxido de ferro ou vermelho de óxido de ferro; aromatizantes e outros semelhantes. Esses produtos farmacêuticos incluem ainda soluções orais em que o sal de ondansetron está dissolvido num veículo aquoso, opcionalmente com modificadores da viscosidade, e. g. xarope de milho; agentes antimicrobianos, e. g. benzoato de sódio; agentes tamponantes e. g. ácido cítrico e citrato de sódio; e agentes aromatizantes, e. g. aroma de morango. Esses produtos farmacêuticos incluem ainda soluções para injecção em que o ondansetron ou o sal de ondansetron está dissolvido num meio aquoso ou oleoso, opcionalmente com um agente antimicrobiano, e embalado numa recipiente unidose ou multi-doses.

Os materiais de partida utilizados no processo desta invenção estão disponíveis comercialmente e/ou são facilmente 17 acessíveis por processos sintéticos publicados. A 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona (lia) está disponível comercialmente de Ningbo Free Trade Zone Sinolite Industrial Co. Ltd. (Ningbo, China) e de Aryl SA (Buenos Aires, Argentina). Genericamente, as 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-onas de fórmula (II) podem ser preparadas por reacções que são bem conhecidas na técnica. Um desses métodos é por uma reacçâo de Mannich de uma 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-ona de fórmula (XV)

com formaldeído e uma amina secundária de fórmula HNR1R2. As 1,2,3,9-tetra-hidrocarbazol-4-onas de fórmula (XV) por sua vez podem ser preparadas pelo método descrito em H. lida et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 2938-42. O 2-metilimidazole está disponível comercialmente de uma variedade de fontes incluindo Aldrich Chemical Company (2003-2004 N° de catálogo M5,085-0) e Merck (Darmstadt, Alemanha) (Prod. N° 818964) .

Tendo sido assim descrita a presente invenção, vai ser agora adicionalmente ilustrada com Exemplos específicas utilizando o processo.

EXEMPLOS

Aspectos gerais 18

Cloridrato de 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona foi adquirido a Aryl SA. 0 2-metilimidazole foi adquirido a Merck. Ambos os materiais de partida foram utilizados tal como recebidos do fornecedor. A água e a DMF eram de qualidade para reacção e foram utilizadas tal como recebidas. A pureza do produto foi determinada por cromatografia liquido de alto desempenho em fase inversa utilizando as seguintes condições:

Coluna: Eluente: Caudal: Detecção: Ternp. da coluna: Volume de injecção: Duração do ensaio:

Coluna C-18 de fase inversa Hypersyl BDS

Tampão fosfato para pH 3,5 em mistura de acetonitrilo-metanol 1,2 mL min“l UV, λ = 216 nm

25 °C

10 pL 50 min.

Preparação de 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona

Exemplo 1

Cloridrato de 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (10 g, 34 mmol) e 2-metilimidazole (16,8 g, 205 mmol, 6,0 eq.) foram suspensos numa mistura de água (75 mL) e dimetil formamida (37,5 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a refluxo (102-103 °C) e agitada durante mais 6 horas a esta temperatura. A mistura reaccional foi arrefecida a 5-10 °C e agitada durante meia hora a esta temperatura. O ondansetron base 19 precipitado em bruto foi filtrado e lavado com água fria (3 x 90 mL) e seco em vácuo a 60 °C para dar ondansetron base (9,68 g, 96,4% de rendimento) com pureza de 98,9% por HPLC.

Exemplo 2

Cloridrato de 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (12 kg, 41 mol) e 2-metilimidazole (20,2 kg, 246 mol, 6 eq.) foram suspensos numa mistura de água (120 L) e DMF (30 L). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo (100-102 °C) e agitada durante 5 horas a esta temperatura. A mistura reaccional foi arrefecida a 5-10°C e agitada durante meia hora. O ondansetron base precipitado em bruto foi filtrado e lavado com água fria (2 x 110 L) e seco em vácuo a 60 °C para dar ondansetron base (10 kg, 83% de rendimento) com pureza de 97,3% por HPLC. A principal impureza era a exometileno carbazolona que atingia 2,6% da mistura de ondansetron em bruto.

Recristalização de 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2—2— metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona em bruto

Exemplo 3 A mistura de ondansetron em bruto preparada como descrito no Exemplo 2 (11,7 g) foi dissolvida em metanol (468 mL) a 62 °C. A solução resultante foi agitada sobre carvão activado (0,6 g) a 62 °C durante 15 min e em seguida o carvão activado foi separado por filtração. Uma porção de aproximadamente 100 mL do metanol foi removida por destilação a pressão reduzida. A solução foi então arrefecida a 0-5 °C e agitada durante uma hora. Os cristais precipitados foram separados por filtração e lavados duas vezes 20 com metanol (7,3 mL) frio (0-5 °C) . Os cristais foram secos a pressão reduzida a 65°C para dar ondansetron (cerca de 81% de rendimento) com uma pureza por HPLC de 99,6% e com 0,25% de contaminação pela exometileno carbazolona.

Exemplo 4

Ondansetron cristalizado preparado como descrito no Exemplo 3 (9,5 g) foi dissolvido em metanol (380 mL) a 62 °C. A solução foi agitada sobre carvão activado a 62 °C durante 15 min e em seguida o carvão activado foi separado por filtração. Uma porção de aproximadamente 95 mL de metanol foi removida por destilação. A solução foi então arrefecida a 0-5 °C e agitada durante uma hora. Os cristais precipitados foram separados por filtração e lavados duas vezes com metanol (5,9 mL) frio (0-5 °C) . Os cristais foram então secos a pressão reduzida a 65 °C para dar ondansetron (cerca de 81% de rendimento) com uma pureza por HPLC de 99,9% e com um teor de exometileno carbazolona de 0,03%.

Lisboa, 31 de Julho de 2007 21

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona compreendendo fazer contactar uma 3-[(dialquilamino)-metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de fórmula (II)

   ou um seu sal, em que os substituintes Ri e R2 são seleccionados independentemente de grupos alquiloCi-Cg lineares, ramificados e cíclicos, com 2-metilimidazole num sistema de solventes compreendendo os componentes água e N,N-dimetilformamida.
2. 2. Processo da reivindicação 1, em que a 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de fórmula (II) ou um seu sal é 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona.
3. 3. Processo da reivindicação 1 ou 2, em que a 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de fórmula (II) ou um seu sal é cloridrato de 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona.
4. 4. Processo de qualquer reivindicação anterior em que 10 a 40 1 por cento do sistema de solventes é N,N-dimetilformamida determinada por comparação do volume dos componentes solventes que são combinados para compor o sistema de solventes.
5. 5. Processo da reivindicação 4, em que 20 a 33 por cento do sistema de solventes é N,N-dimetilformamida determinada por comparação do volume dos componentes solventes que são combinados para compor o sistema de solventes.
6. 6. Processo de qualquer das reivindicações 1 a 3, em que 50 a 90 por cento do sistema de solventes é água determinada por comparação do volume dos componentes solventes que são combinados para compor o sistema de solventes.
7. 7. Processo da reivindicação 6, em que 66 a 80 por cento do sistema de solventes é água determinada por comparação do volume dos componentes solventes que são combinados para compor o sistema de solventes.
8. 8. Processo de qualquer reivindicação anterior, em que o contacto ocorre por adição da 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona e 2-metilimidazole ao sistema de solventes resultando numa mistura heterogénea e aquecimento do sistema de solventes para formar uma mistura homogénea.
9. 9. Processo da reivindicação 8, em que o sistema de solventes é aquecido a uma temperatura de 95 °C a 110 °C.
10. 10. Processo da reivindicação 8, em que o sistema de solventes é aquecido à temperatura de refluxo.
11. 11. Processo de m qualquer reivindicação anterior, em que se 2 faz contactar a 3-[ (dialquilamino)-metil]-1,2,3, 9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona com desde 2 a 6 equivalentes molares de 2-metilimidazole.
12. 12. Processo de m qualquer reivindicação anterior em que a concentração de 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona é desde 0,2 a 0,5 moles por litro do sistema de solventes.
13. 13. Processo de qualquer reivindicação anterior, compreendendo ainda: a) separação da 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona do sistema de solventes, b) formação de uma solução da 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona num álcool, c) fazer contactar a solução com um adsorvente, d) separação do adsorvente da solução, e e) cristalização da 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona da solução.
14. 14. Processo da reivindicação 13 compreendendo ainda a repetição dos passos (a)-(e).
15. 15. Processo da reivindicação 13 ou 14 em que o álcool é metanol.
16. 16. Processo da reivindicação 13 a 15, em que o adsorvente é carvão activado.
17. 17. Processo de qualquer reivindicação anterior compreendendo ainda a conversão de 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2- 3 metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona num sal farmaceuticamente aceitável.
18. 18. Processo da reivindicação 17, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal cloridrato.
19. 19. Processo da reivindicação 18, em que o sal cloridrato é um di-hidrato.
20. 20. Processo para a preparação de 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona compreendendo: a) formar uma mistura por combinação em qualquer ordem de i) uma 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de fórmula (II):

    ou um seu sal em que os substituintes Ri e R2 são seleccionados independentemente de grupos alquiloCl-C6 lineares, ramificados e cíclicos; ii) desde 2 a 6 equivalentes molares de 2-metilimidazole em relação à 3-[(dialquilamino)-metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona, iii) uma quantidade de Ν,Ν-dimetilformamida, e iv) água numa quantidade de 2 a 4 vezes a quantidade de Ν,Ν-dimetilformamida com base no volume, em que a quantidade total de água e de N,N- 4 dimetilformamida é desde 2 a 5 litros por mole da 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona, b) aquecimento da mistura a desde 95°C a 110°C durante um período de tempo suficiente para converter substancialmente a 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona em 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona, c) arrefecer a mistura para induzir a cristalização da 1,2,3, 9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l- il)metil]-4H-carbazol-4-ona, e d) separação da Ν,Ν-dimetilformamida, água e 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona que não reagiu da 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-4H-carbazol-4- ona. Lisboa, 31 de Julho de 2007 5