DE60314400T2

DE60314400T2 - Verfahren zur herstellung von 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-on

Info

Publication number: DE60314400T2
Application number: DE60314400T
Authority: DE
Inventors: Sandor Molnar; Csaba Szabo; Erzsebet Meszaros Sos; Szabolcs Salyi; Tivadar Tamas
Original assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2023-04-30
Also published as: ZA200408934B; MXPA04010846A; CN1665823A; NO20045192L; ATE364611T1; WO2003093281A1; KR20040104654A; EP1499623B1; EP1499623A1; IL164904A0; US20050020655A1; HRP20041070A2; CA2483566A1; AU2003223764A1; DK1499623T3; PT1499623E; DE60314400D1; US20060252942A1; ES2288606T3; PL373191A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft das antiemetische Arzneimittel Ondansetron und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und insbesondere späte Stufen im Verfahren zum Synthetisieren von Ondansetron.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ondansetron, dessen systematische chemische Bezeichnung 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on lautet und dessen molekulare Formel
ist, ist der aktive Inhaltsstoff von antiemetischen Arzneimitteln, die von der FDA genehmigt wurden und die für die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, welche(s) mit einigen Chemotherapien und Radiotherapien von Krebs einhergeht, und für die Prävention von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen angezeigt sind. Ondansetron ist in oral zerfallenden Tabletten kommerziell erhältlich, und Ondansetronhydrochlorid-dihydrat ist in Tabletten und in oraler Lösung kommerziell erhältlich, und zwar jeweils unter dem Markennamen Zofran^®.
Ondansetron hat ein chirales Zentrum. Ondansetron wurde in der Patentliteratur in dem US-Patent Nr. 4,695,578 ("dem '578-Patent") im Jahre 1987 zum ersten Mal als ein Razemat offenbart. Das '578-Patent beschreibt verschiedene Möglichkeiten der Herstellung von Ondansetron. In Beispiel 7 des '578-Patents wurde Ondansetron hergestellt durch Behandeln einer 0,34 M Lösung des Hydrochloridsalzes von 3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on der Formel (IIa):
in Wasser mit 2,9 Äquivalenten 2-Methylimidazol der Formel (III):
Die Reaktion wurde bei etwa 100°C durchgeführt und benötigte etwa 20 Stunden, um vollständig abzulaufen. Ondansetron wurde nach einer einzigen Umkristallisation in einer Ausbeute von 82% erhalten. Laut einer allgemeinen Diskussion dieser Reaktion in dem '578-Patent kann sie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, z.B. Methanol, oder Gemischen davon und bei einer Temperatur von 20° bis 150°C durchgeführt werden.
In Beispiel 4 des '578-Patents wurde Ondansetron hergestellt durch N-Methylierung von 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on der Formel (IV):
Eine Lösung der Verbindung der Formel (IV) in trockenem N,N-Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von Natriumhydrid in trockenem Dimethylformamid zugegeben, um den 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on-Stickstoffring zu deprotonieren, und das resultierende Anion wurde dann mit Dimethylsulfat umgesetzt. Die Ausbeute der Reaktion betrug nur etwa 21%. Laut einer allgemeinen Diskussion dieser Reaktion in dem '578-Patent kann die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z.B. Dimethylformamid, einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluen, durchgeführt werden.
Weitere Herstellungen von Ondansetron, die in dem '578-Patent offenbart sind, umfassen Beispiel 8, wo Ondansetron durch die Michael-Addition von 2-Methylimidazol zu 9-Methyl-3-methylen-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on der Formel (V)
hergestellt wurde. Die Reaktion wurde in auf Rückflußtemperatur erhitztem Wasser über einen Zeitraum von 20 Stunden durchgeführt und ergab eine Ausbeute von 44%. Laut einer allgemeinen Diskussion dieser Reaktion in dem '578-Patent umfassen geeignete Lösungsmittel Wasser, Ester, z.B. Ethylacetat, Ketone, z.B. Aceton, oder Methylisobutylketon, Amide, z.B. Dimethylformamid, Alkohole, z.B. Ethanol, und Ether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Gemische davon.
In Beispiel 18(ii) des '578-Patents wurde Ondansetron hergestellt durch Substitution von 2-Methyl-1H-imidazol für Chlorid in 3-(Chlormethyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on der Formel (VI):
Die Recktanten wurden in trockenem DMF unter Stickstoff bei 90°C für 3,75 Stunden gerührt. Die Reaktion lieferte eine Ausbeute von etwa 72%. Laut einer allgemeinen Diskussion dieser Reaktion in dem '578-Patent kann sie in einem Amidlösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, einem Alkohol, z.B. Methanol oder industriellem denaturiertem Alkohol, oder einem Halogenalkan, z.B. Dichlormethan, durchgeführt werden.
In Beispiel 19 des '578-Patents wurde 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-1H-carbazolmaleat der Formel (VII):
mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) in trockenem THF oxidiert, und das Gegenion wurde abgetrennt, was Ondansetron in einer Ausbeute von 55% lieferte.
In Beispiel 20 wurde DDQ verwendet, um 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-1H-carbazol-4-ol der Formel (VIII):
mit einer Ausbeute von 41% % zu oxidieren (in dem '578-Patent wird tatsächlich über eine Ausbeute berichtet, die einer theoretischen Ausbeute von 413% entspricht. Die wahrscheinlichste Erklärung für den Fehler ist die Auslassung einer Dezimalstelle nach dem Dezimalkomma der Masseausbeute. Daraus folgern wir, daß die tatsächliche Ausbeute 41% betrug.). Laut einer allgemeinen Diskussion in dem '578-Patent können die Oxidationsreaktionen der Beispiele 19 und 20 in Ketonen, z.B. Aceton oder Butanon, Ethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amiden, z.B. Dimethylformamid, Alkoholen, z.B. Methanol, Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzen oder Toluen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Dichlormethan, und Wasser oder Gemischen davon durchgeführt werden.
Das US-Patent Nr. 5,478,949 offenbart ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von Ondansetron, welches mit der Stufe abschließt, bei der man die Methylengruppe in alpha-Position zu der Oxo-Gruppe des 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on-Ringsystems der Verbindung der Formel (IX)
mit 2-Methylimidazol N-alkyliert, was eine Verbindung der Formel (X) liefert:
die durch Abspalten der Oxalatgruppe mit einem zweiten Nukleophil (EtO), welches ebenfalls in dem Reaktionsgemisch vorliegt, in situ in Ondansetron umgewandelt wird. Die berechneten theoretischen Ausbeuten lagen im Bereich von 75% bis 87,3%.
Das US-Patent Nr. 6,388,091 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Ondansetron, wobei der Silylenolether von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on der Formel (XI):
mit einem 1-(N,N-Dialkylaminomethyl)-2-methylimidazol der Formel (XII):
wobei der Substituent R N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N,N-Dipropylamino, Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl oder Pyrrolidin-1-yl ist, alkyliert wird. Gemäß dem '091-Patent kann die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Toluen, N,N-Dimethylformamid, Ethanol und einem Gemisch davon, oder in einem Gemisch aus einem der obigen organischen Lösungsmittel und Wasser durchgeführt werden, um die Präzipitation des Produkts zu induzieren. In den Beispielen wurde Ondansetron in einer Ausbeute von 81–86% gewonnen.
Das US-Patent Nr. 4,957,609 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Ondansetron und verwandten Verbindungen, wobei die letzte Stufe das Schließen des mittleren Rings des 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on-Ringsystems ist, ausgehend von einer Verbindung der Formel (XIII):
wobei X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom ist und wobei in Abhängigkeit von der Identität des Substituenten X ein Kupfer- oder Palladiumkatalysator verwendet wird. Wenn ein Palladiumkatalysator verwendet wird, umfassen geeignete Lösungsmittel Nitrile, z.B. Acetonitril, Alkohole, z.B. Methanol oder Ethanol, Amide, z.B. Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphoramid, und Wasser. Wenn ein Kupferkatalysator verwendet wird, umfassen geeignete Lösungsmittel Amide, z.B. Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphoramid, Nitrile, z.B. Acetonitril, und Alkohole, z.B. Ethanol.
Das US-Patent Nr. 4,739,072 beschreibt ein weiteres Zyklisierungsverfahren zur Herstellung von Ondansetron und verwandten Verbindungen. In diesem Verfahren wird die Zyklisierung des Ausgangsmaterials, einem Hydrazin der Formel (XIV),
mit einer Säure induziert. Die Lewis-Säure ZnCl₂ wurde in den Beispielen verwendet. Laut dem '072-Patent kann die Reaktion in einem wäßrigen Medium durchgeführt werden, welches wäßriger Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder ein wäßriger Ether (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) oder Gemische aus solchen Lösungsmitteln sein kann. Wasserfreie Reaktionsmedien, in welchen die Zyklisierung durchgeführt werden kann, umfassen einen oder mehrere Alkohole oder Ether, Carbonsäuren (z.B. Essigsäure) oder Ester (z.B. Ethylacetat).
Die chinesische Patentanmeldung Nr. 11143234 offenbart zusätzliche einstufige Verfahren zur Herstellung von Ondansetron, die dahingehend verwandt sind, daß sie die (2-Methylimidazolyl)-methylen-Gruppe in das 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on-Ringsystem einbringen.
Es versteht sich, daß Synthesechemiker einen beträchtlichen Aufwand darauf verwendet haben, ein Verfahren zur Herstellung von Ondansetron zu entdecken, welches eine Verbesserung gegenüber den in dem '578-Patent beschriebenen Verfahren darstellt. In der Tat konzentriert sich die vorausgegangene Diskussion von Verfahren zur Herstellung von Ondansetron auf die letzte Stufe dessen, was in vielen Fällen lange Syntheseabfolgen aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien von Ondansetron sind. Die vorliegende Erfindung ist durch unsere Bemühungen entstanden, mit einem Verfahren, welches für eine industrielle Produktion in großem Maßstab von Ondansetron gut geeignet war, gegenüber den in dem '578-Patent erhaltenen Ergebnissen verbesserte Ergebnisse zu erzielen, ohne dabei die grundlegenden Synthesestrategien aufzugeben, die in dem '578-Patent angeboten werden. Dementsprechend werden hier Verbesserungen des Transaminierungsprozesses von Verbindung (IIa) und verwandten Verbindun gen offenbart, die die Reaktionsgeschwindigkeit, die Ausbeute und die allgemeine Wirtschaftlichkeit bei der Herstellung von Ondansetron aus solchen Verbindungen steigern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Wir haben ein Verfahren zur Herstellung von Ondansetron durch Transaminierung entdeckt, welches bekannte Verfahren zur Herstellung von Ondansetron hinsichtlich der Reaktionsgeschwindigkeit, der Ausbeute, der Selektivität und der Leichtigkeit, mit der Ondansetron von dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann, verbessert. In dem Verfahren der Erfindung durchläuft ein 3-[(Dialkylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on eine Transaminierung mit 2-Methylimidazol in einem Lösungsmittelsystem, welches Wasser und N,N-Dimethylformamid enthält. Sobald die Reaktion vollständig abgelaufen ist, kann Ondansetron durch Kühlen, um die Kristallisation zu induzieren, gefolgt von konventioneller physikalischer Abtrennung des Feststoffs von dem flüssigen Reaktionsgemisch in geeigneter Weise von nichtumgesetztem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und Nebenprodukten getrennt werden.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Ondansetron (I) durch Inkontaktbringen eines 3-[(Dialkylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-ons der Formel (II)
oder eines Salzes davon, wobei die Substituenten R₁ und R₂ unabhängig voneinander unter linearen, verzweigten und zyklischen C₁-C₆-Alkylgruppen ausgewählt sind, mit 2-Methylimidazol in einem besonders vorteilhaften Lösungsmittelsystem, dessen Entdeckung einen Teil der vorliegenden Erfindung ausmacht. Vorzugsweise sind die Alkylreste R₁ und R₂ beide Methyl. Dementsprechend ist ein besonders bevorzugtes Ausgangsmaterial 3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (IIa). Das 3-[(Dialkylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on der Formel (II) wird vorzugsweise als ein Salz, noch bevorzugter als ein Hydrochloridsalz, zu dem Lösungsmittelsystem zugegeben.
Obwohl Ondansetron ein einziges chirales Zentrum hat, ist das Verfahren dieser Erfindung geeignet, um Ondansetron-Enantiomer, unabhängig davon, ob man von einem optisch reinen R- oder S-[(Dialkylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on ausgeht, herzustellen, und es ist geeignet, um razemische sowie nicht-razemische Gemische von Ondan setron-Enantiomeren, ausgehend von optisch unreinen und razemischen Gemischen von R- und S-[(Dialkylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-onen, herzustellen.
Ein Lösungsmittelsystem gemäß dieser Erfindung ist ein Gemisch aus Wasser und N,N-Dimethylformamid ("DMF") und optional anderen Flüssigkeiten. Gemische dieser beiden Komponenten enthalten mehr als nur Spuren jeder Komponente. Im Gegensatz dazu würde reines DMF, das in einem unverschlossenen Behälter in einer feuchten Umgebung gelagert wurde, wodurch es Feuchtigkeit absorbiert hätte, kein geeignetes Lösungsmittelsystem gemäß dieser Erfindung liefern. Lösungsmittelsysteme dieser Erfindung enthalten daher von 1% bis 99% DMF und von 1% bis 99% Wasser. Bevorzugte Lösungsmittelsysteme enthalten von 10% bis 40% DMF und von 50% bis 90% Wasser. Besonders bevorzugte Lösungsmittelsysteme enthalten von 20% bis 33% DMF und von 66% bis 80% Wasser. Diese Bereiche, bevorzugte Bereiche und besonders bevorzugte Bereiche sind im Hinblick auf die volumetrische Menge jeder Komponente in reinem Zustand, die verwendet wird, um das Lösungsmittelsystem zu formulieren, angegeben.
Das andere organische Ausgangsmaterial, das in dem Prozeß verbraucht wird, ist 2-Methylimidazol. 2-Methylimidazol wird dem Reaktionsgemisch vorzugsweise in molarem Überschuß gegenüber 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on (II), bevorzugter in einer Menge von etwa 2 bis etwa 6 Moläquivalenten, zugeführt.
Das Lösungsmittelsystem der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Verwendung höherer Temperaturen, um 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on (II) in Ondansetron umzuwandeln, als sie ohne unter Druck stehende Gefäße erzielbar sind, wenn Wasser alleine als Lösungsmittel verwendet wird, wie es in dem '578-Patent gelehrt wird. Bevorzugte Temperaturbereiche für die Reaktion betragen von 95°C bis 110°C, bevorzugter von 100°C bis 105°C, und am meisten bevorzugt wird die Rückflußtemperatur des betreffenden Lösungsmittelsystems bei Umgebungsdruck verwendet.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung sind schnellere Reaktionszeiten, die wir der weithin anerkannten Auswirkung, die ein Lösungsmittel auf den Übergangszustand von elementaren Reaktionsstufen haben kann, und in gewissem Maße auch der Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit durch höhere Temperaturen zuschreiben. Wie in den Beispielen zu erkennen ist, läuft die Reaktion in 5 bis 6 Stunden vollständig ab, anstelle von 20 Stunden, die erforderlich sind, wenn 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on (IIa) mit 2-Methylimidazol in reinem Wasser umgesetzt wird. Die gesteigerte Reaktionsgeschwindigkeit wird erzielt, ohne daß es zu Lasten der Ausbeute geht oder gleichzeitig neue Nebenprodukte erzeugt werden oder die Menge an Nebenprodukten, die abgetrennt werden müssen, signifikant gesteigert wird. Im Gegensatz dazu wird ein Nebenprodukt, welches tatsächlich als ein Zwischenprodukt der Reaktion betrachtet wird, signifikant reduziert.
In dem Verfahren dieser Erfindung und in den Verfahren der Beispiele 7 und 18(ii) des US-Patents Nr. 4,695,578 kommt es zu einer Eliminierungsreaktion, welche die Verbindung der Formel (V), siehe oben, 9-Methyl-3-methylen-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on (im folgenden bezeichnet als das "Exomethylencarbazolon") erzeugt. Das Exomethylencarbazolon ist gegenüber Michael-Addition durch 2-Methylimidazol reaktiv, wie es von dem US-Patent Nr. 4,695,578 demonstriert wird, wo es als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Ondansetron verwendet wurde. Ohne die Erfindung durch irgendeine bestimmte Theorie beschränken zu wollen, wird angenommen, daß das Exomethylencarbazolon ein Zwischenprodukt in dem vorherrschenden Mechanismus der Reaktion der Verbindungen der Formel (II) und 2-Methylimidazol ist, die zu Ondansetron führt. Wir haben das Exomethylencarbazolon in Reaktionen, die gemäß Beispiel 7 des US-Patents Nr. 4,695,578 durchgeführt wurden, beobachtet, lange nachdem das Ausgangsmaterial 3-Dialkylaminomethyl verbraucht war.
Das Europäische Arzneibuch fordert, daß Ondansetron von pharmazeutischer Qualität nicht mehr als 0,1% an Exomethylencarbazolon enthalten soll. European Pharmacopeia 4.4, S. 3490. Dies hat sich als ein Standard erwiesen, den zu erfüllen eine Herausforderung darstellt, und es verbleibt ein Bedarf nach einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von Ondansetron, welches dessen Vorliegen im Endprodukt minimiert. Wir haben entdeckt, daß unter den Temperaturbedingungen und mit dem bevorzugten Verhältnis von Ausgangsmaterialien, d.h. 2–6 Moläquivalenten von 2-Methylimidazol, das Exomethylencarbazolon sowie auch das Dimethylaminderivat der Formel (II) in etwa 6 Stunden vollständig verbraucht werden können, was zu einem reineren Produkt und einer größeren Ausbeute führt, als sie durch Michael-Addition gemäß Verfahren des Standes der Technik zu erzielen wären.
Unter Bezugnahme auf speziellere Einzelheiten eines Vorgangs, durch welchen das Verfahren praktiziert werden kann, können die organischen Ausgangsmaterialien bei Raumtemperatur zu dem Lösungsmittelsystem zugegeben werden, obwohl sie auch bei erhöhter Temperatur zugegeben werden können. Sobald sich das gesamte 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on (II) gelöst hat, ist die Menge an Lösungsmittel im Vergleich zu der Menge an 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on (II) derart, daß eine Lösung erzeugt wird, bei der die Konzentration von 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on (II) von etwa 0,2 bis etwa 0,5 Molar beträgt, obwohl auch höhere und niedrigere Konzentrationen verwendet werden können. Wenn das 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on (II) und 2-Methylimidazol bei Raumtemperatur und in den bevorzugten Mengen (wie sie oben ausführlich angegeben sind) zu dem Lösungsmittelsystem zugegeben werden, ist das Gemisch bei Raumtemperatur nicht notwendigerweise homogen oder dazu in der Lage, homogen zu werden. Dennoch lösen sich bei Erhitzen auf eine Temperatur innerhalb des bevorzugten Bereichs der Reaktionstemperatur die Ausgangsmaterialien vollständig und werden verbraucht. Tatsächlich reagieren beim Betrieb bei niedrigeren Temperaturen gelöste Ausgangsmaterialien in einem heterogenen Gemisch noch immer, was es ermöglicht, daß sich weiteres Ausgangsmaterial löst und die Reaktion fortgesetzt wird. Das Verfahren kann somit, falls gewünscht, unter Verwendung eines physikalisch heterogenen Gemischs, welches nicht-gelöste Ausgangsmaterialien und/oder präzipitiertes Produkt enthält, durchgeführt werden. Die bevorzugte Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Verfahrens umfaßt jedoch das Erhitzen und die Bildung eines homogenen Gemischs.
Zusätzlich dazu, daß die Reaktionsgeschwindigkeit der Transaminierung von Verbindungen der Formel (II) mit 2-Methylimidazol erhöht wird, ist das Lösungsmittelsystem gut geeignet, um Ondansetron zu kristallisieren. So kann, nachdem die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, Ondansetron durch Kühlen des Lösungsmittelsystems, um die Kristallisation von Ondansetron zu induzieren, von dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Das Lösungsmittelsystem und lösliches, nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial und Nebenprodukte können auf konventionelle Weise mittels Filtration oder Dekantieren entfernt werden, und anschließend können die Kristalle von Ondansetron mit einer flüchtigen Flüssigkeit gewaschen werden, in welcher Ondansetron nicht merklich löslich ist. Es sei angemerkt, daß, wenn ein Überschuß an 2-Methylimidazol verwendet wird und die Ausgangsmaterialien in Mengen zugegeben werden, die den bevorzugten Moläquivalentbereichen und Konzentrationen entsprechen, Ondansetron ohne signifikante Kontamination durch nicht-umgesetztes 2-Methylimidazol aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert werden kann. Alternativ kann Ondansetron durch Verdampfen des Lösungsmittelsystems und Abtrennen von Ondansetron von nicht-flüchtigen Substanzen in dem Reaktionsgemisch, z.B. durch Chromatographie oder durch Umkristallisation, von dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.
Das Ondansetron kann optional gemäß einem bevorzugten Verfahren, welches ohne Beschränkung in den Beispielen 3 und 4 veranschaulicht wird, durch Kristallisation weiter gereinigt werden. Gemäß dem bevorzugten Kristallisationsverfahren wird das Ondansetron, welches durch Inkontaktbringen eines 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-ons der Formel (II) mit 2-Methylimidazol in einem Wasser und N,N-Dimethylformamid enthaltenden Lösungsmittelsystem hergestellt wurde, in einem alkoholischen Lösungsmittel aufgenommen, die resultierende Lösung wird mit einem Adsorptionsmittel in Kontakt gebracht, das Adsorptionsmittel wird von der Lösung getrennt, und dann wird Ondansetron aus der Lösung kristallisiert. Der Kristallisationsvorgang kann wenigstens zweimal wiederholt werden, wobei es zu einer ständigen Verbesserung der Reinheit des Produkts kommt.
Methanol ist ein bevorzugter Alkohol für das Kristallisationsverfahren und wird vorzugsweise in einer Menge von 30 bis 50 Millilitern pro Gramm Ondansetron, bevorzugter von etwa 40 Millilitern pro Gramm, verwendet. In diesen Konzentrationen ist es wünschenswert, den Alkohol zu erwärmen, um das Auflösen des Ondansetrons zu beschleunigen.
Holzkohle ist ein bevorzugtes Adsorptionsmittel für den Kristallisationsprozeß und wird vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 0,01 bis 0,1, bezogen auf Ondansetron, bevorzugter von etwa 0,05, verwendet.
Nach Inkontaktbringen mit der Lösung, vorzugsweise unter Schütteln, für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um einen wesentlichen Teil des Exornethylencarbazolons zu adsorbieren, typischerweise etwa 15 Minuten, kann das Adsorptionsmittel in konventioneller Weise entfernt werden, wie z.B. mittels Filtration.
Gereinigtes oder teilweise gereinigtes Ondansetron kann durch Kristallisation aus dem Alkohol direkt durch Kühlen oder Verdampfen des Alkohols erhalten werden. Aus praktischen Gründen ist es bevorzugt, die Kristallisation des Ondansetrons zu beschleunigen, indem der Alkohol teilweise verdampft wird und die restliche Lösung dann gekühlt wird. Das durch Kristallisation gemäß diesem Verfahren erhaltene Ondansetron sollte einen wesentlich reduzierten Gehalt an Exomethylencarbazolon haben, vorzugsweise mit einer Reduktion von 50% oder mehr.
Durch Praktizieren der vorliegenden Erfindung kann Ondansetron erhalten werden, welches im wesentlichen frei von dem Exomethylencarbazolon ist, bevorzugter mit einem Gehalt an Exomethylencarbazolon von 1% oder weniger, bevorzugter mit einem Gehalt an Exomethylencarbazolon von 0,25% oder weniger und am meisten bevorzugt mit einem Gehalt an Exomethylencarbazolon von 0,03% oder weniger. Die Technik zum Messen der Reinheit des durch Ausführen der vorliegenden Erfindung erhaltenen Ondansetrons wird im einleitenden Abschnitt der Beispiele erläutert.
Ondansetron, hergestellt durch Inkontaktbringen eines 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-ons der Formel (II) mit 2-Methylimidazol in einem Lösungsmittelsystem, welches Wasser und N,N-Dimethylformamid enthält, und optional weiter gereinigt gemäß dem soeben beschriebenen Verfahren, kann in ein pharmazeutisches Produkt, wie oral zerfallende Tabletten, aufgenommen werden. Oral zerfallende Tabletten können gemäß auf dem Gebiet bekannten Verfahren unter Verwendung von pharmazeutischen Hilfsstoffen, die im Speichel dispergieren oder sich darin auflösen und das Arzneimittel nicht in der festen Form halten, formuliert werden. Solche Hilfsstoffe umfassen Gelatine und Mannitol und können weiterhin antimikrobielle Mittel, wie Methylparaben und Propylparaben, und Süßungsmittel und Aromastoffe, wie Aspartam und Erdbeergeschmack, umfassen.
Das isolierte Ondansetron kann unter Verwendung von auf dem Gebiet gut bekannten Techniken auch in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umgewandelt werden. Säuren, aus denen ein Säureadditionssalz hergestellt werden kann, umfassen Salzsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und Benzensulfonsäure, um nur einige zu nennen. Um solche gut bekannten Verfahren zu veranschaulichen, kann Ondansetron in Diethylether aufgenommen werden. Zu der Lösung wird ein Moläquivalent ätherische HCl zugegeben. Das Salz bildet sich im wesentlichen sofort, und aufgrund seines ionischen Charakters ist es in Ether schlecht löslich und präzipitiert aus der Lösung, woraufhin es mittels Filtration, Dekantieren, Zentrifugation und dergleichen von der Lösung abgetrennt werden kann. Andere Techniken zum Umwandeln von Ondansetron in sein Hydrochloridsalz, welches als ein Dihydrat erhalten wird, sind in dem US-Patent Nr. 6,388,091 offenbart (siehe Beispiele 4, 5 und 10). Eine der dort offenbarten Techniken ist die folgende. Ondansetron wird in einem 10:1-Gemisch aus Ethanol:Wasser suspendiert. 6N HCl wurde langsam bei 10°C zu der Suspension zugegeben. Nach 3 h auf dieser Temperatur wurde das Gemisch filtriert, wodurch Ondansetronhydrochlorid-dihydrat erhalten wurde.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Ondansetron, die gemäß dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt wurden, können auch in pharmazeutische Produkte für die Verabreichung an einen Patienten, bei dem Erbrechen unterdrückt werden muß, aufgenommen werden. Solche pharmazeutischen Produkte umfassen komprimierte Tabletten, in welchen das Säureadditionssalz von Ondansetron in einem pharmazeutischen Vehikel dispergiert ist. Pharmazeutische Vehikel umfassen einen oder mehrere Hilfsstoffe oder Adjuvanzien, wie Verdünnungsmittel, z.B. mikrokristalline Zellulose, Lactose, Hydroxypropylmethylzellulose und dergleichen, Sprengmittel, z.B. vorgelatinierte Stärke, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat und dergleichen, Befeuchtungsmittel, z.B. Triacetin, Glycerol und dergleichen, Farbstoffe, z.B. Titandioxid, Eisenoxid-Gelb oder Eisenoxid-Rot, Aromastoffe und dergleichen. Solche pharmazeutische Produkte umfassen weiterhin orale Lösungen, in welchen das Ondansetron-Salz in einem wäßrigen Vehikel, optional mit Viskositätsmodifizierern, dispergiert ist, wie z.B. Maisstärke, antimikrobiellen Mitteln, z.B. Natriumbenzoat, Puffermittel, z.B. Zitronensäure und Natriumcitrat, und Aromastoffen, z.B. Erdbeergeschmack. Solche pharmazeutische Produkte umfassen weiterhin Lösungen zur Injektion, wobei das Ondansetron oder das Ondansetron-Salz in einem wäßrigen oder öligen Medium gelöst ist, optional mit einem antimikrobiellen Mittel, und in einem Einzeldosen- oder Mehrfachdosenbehälter verpackt ist.
Die in dem Verfahren dieser Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien sind von kommerziellen Quellen erhältlich und/oder es kann durch veröffentlichte Syntheseverfahren leicht darauf zugegriffen werden. 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-on (IIa) ist von Ningbo Free Trade Zone Sinolite Industrial Co. Ltd. (Ningbo, China) und Aryl SA (Buenos Aires, Argentinien) kommerziell erhältlich. Im allgemeinen können 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-one der Formel (II) durch auf dem Gebiet gut bekannte Reaktionen hergestellt werden. Ein solches Verfahren ist eine Mannich-Reaktion eines 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-ons der Formel (XV)
mit Formaldehyd und einem sekundären Amin der Formel HNR₁R₂. 1,2,3,9-Tetrahydrocarbazol-4-one der Formel (XV) wiederum können durch das in H. Iida et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 2938-42, beschriebene Verfahren hergestellt werden.
2-Methylimidazol ist aus einer Vielzahl von Quellen, einschließlich Aldrich Chemical Company (2003-2004 Kat. Nr. M5,085-0) und Merck (Darmstadt, Deutschland) (Prod. Nr. 818964), kommerziell erhältlich.
Nachdem die vorliegende Erfindung so beschrieben wurde, wird sie nun mit spezifischen Beispielen, die das Verfahren anwenden, weiter veranschaulicht.
BEISPIELE
Allgemein

3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid wurde von Aryl SA erworben. 2-Methylimidazol wurde von Merck gekauft. Beide Ausgangsmaterialien wurden so verwendet, wie sie vom Lieferanten erhalten wurden. Wasser und DMF hatten Reagensqualität und wurden wie erhalten verwendet. Die Produktreinheit wurde durch Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung der folgenden Bedingungen bestimmt:

Säule:	Hypersyl BDS C-18-Umkehrphasensäule
Elutionsmittel:	Phosphatpuffer auf pH 3,5 in Acetonitril-Methanol-Gemisch
Durchflußrate:	1,2 ml min^–1
Detektion:	UV, λ = 216 nm
Säulentemp.:	25°C
Injektionsvolumen:	10 μl
Laufzeit:	50 Min.

Herstellung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl-4H-carbazol-4-on
Beispiel 1
3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid (10 g, 34 mmol) und 2-Methylimidazol (16,8 g, 205 mmol, 6,0 Äq.) wurden in einem Gemisch aus Wasser (75 ml) und Dimethylformamid (37,5 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur (102–103°C) erhitzt und für weitere 6 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 5–10°C gekühlt und für eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die präzipitierte rohe Ondansetron-Base wurde filtriert und mit kaltem Wasser (3 × 90 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet unter Erhalt von Ondansetron-Base (9,68 g, 96,4% Ausbeute) mit einer HPLC-Reinheit von 98,9%.
Beispiel 2
3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid (12 kg, 41 Mol) und 2-Methylimidazol (20,2 kg, 246 Mol, 6 Äq.) wurden in einem Gemisch aus Wasser (120 I) und DMF (30 I) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur (100–102°C) erhitzt und für 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5–10°C gekühlt und für eine halbe Stunde gerührt. Die präzipitierte rohe Ondansetron-Base wurde filtriert und mit kaltem Wasser (2 × 110 I) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet unter Erhalt von Ondansetron-Base (10 kg, 83% Ausbeute) mit einer HPLC-Reinheit von 97,3%. Die größte Verunreinigung war das Exomethylencarbazolon, welches 2,6% des rohen Ondansetron-Gemischs ausmachte.
Umkristallisation von rohem 1,2,3,9-Tetrahvdro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on
Beispiel 3
Das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte rohe Ondansetron-Gemisch (11,7 g) wurde in Methanol (468 ml) bei 62°C gelöst. Die resultierende Lösung wurde über Holzkohle (0,6 g) bei 62°C für 15 Min. gerührt, und dann wurde die Holzkohle abfiltriert. Ein Teil von ungefähr 100 ml des Methanols wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Lösung wurde dann auf 0–5°C gekühlt und für eine Stunde gerührt. Präzipitierte Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit kaltem (0–5°C) Methanol (7,3 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden unter vermindertem Druck bei 65°C getrocknet unter Erhalt von Ondansetron (~81% Ausbeute) mit einer HPLC-Reinheit von 99,6% und mit einer Kontamination von 0,25% durch das Exornethylencarbazolon.
Beispiel 4
Wie in Beispiel 3 beschrieben hergestelltes kristallisiertes Ondansetron (9,5 g) wurde in Methanol (380 ml) bei 62°C gelöst. Die Lösung wurde über Holzkohle bei 62°C für 15 Min. gerührt, und dann wurde die Holzkohle abfiltriert. Ein Teil von ungefähr 95 ml des Methanols wurde abdestilliert. Die Lösung wurde dann auf 0–5°C gekühlt und für eine Stunde gerührt. Präzipitierte Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit kaltem (0–5°C) Methanol (5,9 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden dann unter vermindertem Druck bei 65°C getrocknet unter Erhalt von Ondansetron (~81%) mit einer HPLC-Reinheit von 99,9% und einem Gehalt an Exomethylencarbazolon von 0,03%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-Imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on, bei dem man ein 3-[(Dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on der Formel (II):
oder ein Salz davon, wobei die Substituenten R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter linearen, verzweigten und zyklischen C₁-C₆-Alkylgruppen, und 2-Methylimidazol in einem Lösungsmittelsystem, welches die Komponenten Wasser und N,N-Dimethylformamid umfaßt, miteinander in Kontakt bringt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das 3-[(Dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on der Formel (II) oder das Salz davon 3-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das 3-[(Dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on der Formel (II) oder das Salz davon 3-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei 10 bis 40 % des Lösungsmittelsystems N,N-Dimethylformamid ist, wie bestimmt durch Vergleich des Volumens der Lösungsmittelkomponenten, die kombiniert werden, um das Lösungsmittelsystem zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei 20 bis 33 % des Lösungsmittelsystems N,N-Dimethylformamid ist, wie bestimmt durch Vergleich des Volumens der Lösungsmittelkomponenten, die kombiniert werden, um das Lösungsmittelsystem zu bilden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei 50 bis 90 % des Lösungsmittelsystems Wasser ist, wie bestimmt durch Vergleich des Volumens der Lösungsmittelkomponenten, die kombiniert werden, um das Lösungsmittelsystem zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei 66 bis 80 % des Lösungsmittelsystems Wasser ist, wie bestimmt durch Vergleich des Volumens der Lösungsmittelkomponenten, die kombiniert werden, um das Lösungsmittelsystem zu bilden.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Inkontaktbringen erfolgt durch Zugeben des 3-[(Dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrayhdro-9-methyl-4H-carbazol-4-ons und des 2-Methylimidazols zu dem Lösungsmittelsystem, resultierend in einem heterogenen Gemisch, und durch Erwärmen des Lösungsmittelsystems, um ein homogenes Gemisch auszubilden.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Lösungsmittelsystem auf eine Temperatur von 95 °C bis 110 °C erwärmt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Lösungsmittelsystem auf Rückflußtemperatur erwärmt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das 3-[(Dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on mit von 2 bis 6 molaren Äquivalenten von 2-Methylimidazol in Kontakt gebracht wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Konzentration von 3-[(Dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on von 0,2 bis 0,5 Mol pro Liter des Lösungsmittelsystems beträgt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem man weiterhin: a) das 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on von dem Lösungsmittelsystem abtrennt, b) eine Lösung des 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-ons in einem Alkohol ausbildet, c) die Lösung mit einem Adsorbens in Kontakt bringt, d) das Adsorbens von der Lösung abtrennt und e) 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on aus der Lösung kristallisiert.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem man weiterhin die Schritte a) bis e) wiederholt.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei der Alkohol Methanol ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 13 bis 15, wobei das Adsorbens Aktivkohle ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem man weiterhin das 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-l-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Hydrochloridsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Hydrochloridsalz ein Dihydrat ist.
Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on, bei dem man: a) ein Gemisch ausbildet, indem man in beliebiger Reihenfolge miteinander kombiniert i) ein 3-[(Dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrayhdro-9-methyl-4H-carbazol-4-on der Formel (II):
oder ein Salz davon, wobei die Substituenten R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter linearen, verzweigten und zyklischen C₁-C₆-Alkylgruppen, ii) von 2 bis 6 molaren Äquivalenten von 2-Methylimidazol bezogen auf das 3-[(Dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrayhdro-9-methyl-4H-carbazol-4-on, iii) eine Menge an N,N-Dimethylformamid und iv) Wasser in einer Menge von 2 bis 4 Mal der Menge an N,N-Dimethylformamid auf einer Volumenbasis, wobei die Gesamtmenge an Wasser und N,N-Dimethylformamid von 2 bis 5 Liter pro Mol des 3-[(Dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrayhdro-9-methyl-4H-carbazol-4-ons beträgt, b) das Gemisch auf von 95 °C bis 110 °C über einen Zeitraum erwärmt, der ausreichend ist, um das 3-[(dialkylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrayhdro-9-methyl-4H-carbazol-4-on im wesentlichen in 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on umzuwandeln, c) das Gemisch kühlt, um die Kristallisierung des 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-ons zu induzieren, und d) N,N-Dimethylformamid, Wasser und nicht umgesetztes 2-Methylimidazol von dem 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on abtrennt.