EP1689711A1 - Verfahren zur herstellung von n- 1-(s)-carbalkoxy-3-ph enylpropyl -s-alanyl-2s, 3ar, 7as-octahydroindol-2-carbonsäure;verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n- 1-(s)-carbalkoxy-3-ph enylpropyl -s-alanyl-2s, 3ar, 7as-octahydroindol-2-carbonsäure;verbindungen

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Publication number
EP1689711A1
EP1689711A1 EP04797245A EP04797245A EP1689711A1 EP 1689711 A1 EP1689711 A1 EP 1689711A1 EP 04797245 A EP04797245 A EP 04797245A EP 04797245 A EP04797245 A EP 04797245A EP 1689711 A1 EP1689711 A1 EP 1689711A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
trandolapril
carboxylic acid
phenylpropyl
water
acetone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04797245A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mirko Pogutter
Felix Rudolf
Hans-Ulrich Bichsel
Thomas Bader
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Azad Pharma AG
Original Assignee
Azad Pharmaceutical Ingredients AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Azad Pharmaceutical Ingredients AG filed Critical Azad Pharmaceutical Ingredients AG
Publication of EP1689711A1 publication Critical patent/EP1689711A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of ⁇ N- [1- (S) -carbalkoxy-3-phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carboxylic acid ⁇ compounds and in particular the compound ⁇ N- [IS-carbethoxy-3-phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid ⁇ , which is also known under the name trandolapril.
  • Trandolapril is an active ingredient that, due to the inhibition of the angiotensin converting enzyme (ACE), has hypotensive properties and is used in particular for the treatment of high blood pressure and heart failure. Trandolapril corresponds to formula (I):
  • trandolapril The synthesis of trandolapril is known from EP 0 084 164 by esterifying trans-octahydroindole-2-carboxylic acid with a protective group and then with ⁇ N- [l- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine implemented in a peptide coupling. The product obtained is then chromatographically separated into the diastereomers, whereupon trandolapril is obtained by removing the protective group from the corresponding diastereomer.
  • the octahydroindole-2-carboxylic acid is in the trans configuration and is in the form of benzyl or tert.
  • peptide coupling In addition to dicyclohexylcarbodiimide or hydroxybenzotriazole, peptide coupling also uses carbonyldiimidazole. It is particularly disadvantageous that in the syntheses mentioned, the trans-octahydroindole-2-carboxylic acid has to be provided with a protective group and prior racemate separation of the racemic trans-octahydroindole-2-carboxylic acid used as coupling component is necessary.
  • EP 0 215 335 describes a process for the preparation of ⁇ N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline ⁇ by the N-carboxy anhydride of ⁇ N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine ⁇ reacted with L-proline. It is found that the conversion of N-carboxyanhydrides has no general applicability for the controlled and reproducible preparation of heteropeptides and can only be used for the invention claimed in EP 0 215 335.
  • EAPPA means ⁇ N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine ⁇ .
  • NCA N-carboxy anhydride
  • ECAPA-NCA means the N-carboxy anhydride from ECAPPA.
  • Racemic means “racemic”.
  • rac. trans-octahydroindole-2-carboxylic acid means a racemic mixture of tra ⁇ s-octahydroindole-2-carboxylic acid. It has now been found that it is possible to produce trandolapril by reacting rac.
  • trans-octahydroindole-2-carboxylic acid ie without a protective group
  • N-carboxyanhydride of ⁇ N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine ⁇ reproducible in high yield, without troublesome side reactions, to produce and then to obtain trandolapril directly from the reaction mixture by crystallization in a very pure form. Chromatographic separation of the diastereomers is not necessary. Under rac.
  • Trans-octahydroindole-2-carboxylic acid is here to be understood specifically as a racemic mixture of (2S, 3aR, 7aS) -octahydroindole-2-carboxylic acid and (2R, 3aS, 7aR) -octahydroindole-2-carboxylic acid. The same applies in each case to the substituted compounds claimed.
  • the present invention provides a simple way to use rac as starting materials for the production of trandolapril.
  • trans-octahydroindole-2-carboxylic acid is necessary. It is surprising that trandolapril can be obtained directly from the racemate in such a pure form by crystallization.
  • the reaction according to the invention proceeds without further racemization and allows the reaction mixture to be worked up in aqueous form, i.e. of the ECAPPA-NCA reaction mixture used in the Pepid coupling, for destroying excess reagents, such as triphosgene and by-products, as further described herein.
  • the present invention also provides a process which provides a separation of the diastereomers AI and Bl (see scheme 1 below) by crystallization, so that no intermediate cleaning is required until the desired diastereomer is isolated by crystallization.
  • the diastereomers can be separated by crystallization either after salt formation (for example as hydrochloride, see further process 1) or preferably without additional conversion to a salt (see further process 2). So far, chromatographic methods which are technically difficult to use have been described for the separation of corresponding diastereomeric compounds.
  • a gentle slurry in a suitable medium such as sufficient in acetone / water or in acetone.
  • trandolapril specifically crystallizes in two different polymorphic forms and that these different forms also have different properties, such as different bioavailability, solubility and dissolution rate, which gives corresponding advantages in the production of different administration forms.
  • the compounds used according to the invention correspond to the following chemical formulas:
  • the present invention relates to a process for the preparation of optionally substituted ⁇ N- [1- (S) -carbalkoxy-3-phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid ⁇ as well as their pharmaceutically acceptable salts, which is characterized in that a racemic mixture of optionally substituted fcrans-octahydroindole-2-carboxylic acid with the N-carboxyanhydride of ⁇ N- [1- (S) -alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine ⁇ , which is optionally substituted on the phenyl ring, is reacted in a suitable inert solvent and then the optionally substituted ⁇ N- [IS-carbalkoxy-3-phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR,
  • the compound is preferably isolated by means of crystallization.
  • the connection ⁇ N- [IS- Carbethoxy-3-phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octa-hydroindole-2-carboxylic acid ⁇ (trandolapril).
  • Trandolapril-Hydroohlorid Trandolapril (Diastereomer A1) (Diastereomer A1)
  • the desired diastereomer is preferably crystallized directly from the reaction mixture, ie without prior salt formation, so that trandolapril or a derivative of this compound is obtained directly.
  • This preferred Process is referred to herein as Process 2.
  • the compound produced in this way can then be converted into a suitable salt.
  • the preparation referred to as process 2 follows scheme 1, but the compound referred to as diastereomer AI is crystallized directly without salt formation.
  • Optionally substituted trans-octahydroindole-2-carboxylic acid and its racemic mixtures are known per se.
  • the unsubstituted carboxylic acid and its racemic mixtures are preferably used.
  • the preparation of the N-carboxyanhydride of ⁇ N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine ⁇ is also known.
  • salts of these optionally substituted ⁇ N- [1- (S) -carbalkoxy-3-phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid ⁇ are in particular those with hydrochloric acid, oxalic acid, tartaric acid , Methyl sulfonic acid (mesylate), benzenesulfonic acid (besylate), and the other salts described in the literature.
  • ECAPPA-NCA is produced, for example, by reacting ECAPPA with a carbonyl compound which contains suitable leaving groups, such as carbonyldiimidazole, trichloromethylchloroformate, phosgene, diphosgene or triphosgene, preferably with triphosgene.
  • suitable leaving groups such as carbonyldiimidazole, trichloromethylchloroformate, phosgene, diphosgene or triphosgene, preferably with triphosgene.
  • the process according to the invention begins with the preparation of the N-carboxyanhydride in an inert organic solvent at about 0-40 ° C. This heats ⁇ N- [l- (S) -alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine ⁇ , which is optionally substituted on the phenyl ring, in methylene chloride or another suitable solvent, in the presence of a carbonyl compound which contains suitable leaving groups, preferably triphosgene, the NCA being formed. The solvent and the unreacted carbonyl compound are then preferably removed. The remaining product can then with rac. Octahydroindole-2-carboxylic acid to the diastereomer mixture (AI and Bl, see scheme 1) are implemented. The desired diastereomer AI, preferably trandolapril, can then be used as the salt, e.g. as hydrochloride, preferably without conversion to a salt, be crystallized from the mixture.
  • AI and Bl see scheme
  • Octahydroindole-2-carboxylic acid to the diastereomer mixture AI and Bl is preferably carried out at a temperature in the range of about -20 ° C. to room temperature, preferably in the range from about -20 ° C to 0 ° C, preferably the NCA of ⁇ N- [1- (S) -alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine ⁇ a suspension of rac.
  • trans-octahydroindole-2-carboxylic acid is added in a mixed aqueous solvent system.
  • Trans-octahydroindole-2-carboxylic acid is preferably in the range from 1: 1 to 1: 1.6, preferably about 1: 1.3.
  • the acid value (pH) is preferably kept in the basic range, preferably in the range from pH 9 to pH 10, during the reaction, which is achieved by the simultaneous addition of an inorganic or organic basic reaction compound.
  • Such inorganic or organic compounds with a basic reaction are, for example, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates or alkali metal bicarbonates, preferably of sodium or potassium, or secondary or tertiary amines, such as, for example, dialkylamines such as dimethylamine, diethylamine, trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine or tributylamine. Pyridine or quaternary ammonium hydroxides, for example, can also be used.
  • Mixed aqueous solvent systems are preferably mixtures of water and a water-miscible organic solvent, such as, for example, acetone, dioxane or tetrahydrofuran. Acetone is preferred.
  • the organic solvent is distilled off, giving an aqueous solution which is then obtained using an water-immiscible organic solvent, for example in an organic ester, such as, for example, methyl acetate.
  • Ethyl acetate, propyl acetate, preferably ethyl acetate is added.
  • This organic phase now contains the desired reaction product as diastereomer AI in a mixture with diastereomer B1, as shown in Scheme 1.
  • the selective crystallization of the product obtained, preferably trandolapril, from the organic phase can now be carried out.
  • the selective crystallization is preferably carried out at a temperature in the range from -5 ° C to +30 ° C.
  • the organic phase generally contains the desired reaction product as diastereomer AI in a mixture with the diastereomer B1 in a ratio of about 1: 1, it is necessary to separate the diastereomer AI from the diastereomer B1. Surprisingly, this can be done by crystallization.
  • Trandolapril both as hydrochloride (according to method 1) and as a free compound (according to method 2) the water content of the solvent plays a decisive role.
  • a water content of the organic solvent preferably in the range of 2-4% by weight, preferably 2.5-3.5% by weight and preferably approximately 3% by weight is used.
  • the desired diastereomer AI crystallizes out in high purity, while the diastereomer Bl remains largely in solution. At lower water levels, there is poor or no separation. If the water content is higher, yield losses can be expected.
  • a water content of the organic solvent preferably in the range of 0.05-4.0% by weight, preferably 1.5-3.0% by weight, is used.
  • the desired diastereomer Al crystallizes out in a surprisingly high purity, while the diastereomer B1 largely remains in solution. With higher water contents, losses in yield are to be expected, but these are not critical.
  • An organic ester such as e.g. Ethyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, preferably ethyl acetate.
  • the diastereomer AI is generally obtained in a purity in the range from 88.0% by weight to 98% by weight, the remaining 2-12% by weight consisting predominantly of ECAPPA and the diastereomer B1.
  • a further purification of the product obtained by crystallization can be carried out by recrystallization or preferably by sludge in an organic solvent or in a mixture of such a solvent with water.
  • Preferred solvents or solvent mixtures are: acetone / water, acetone, acetone / MTBE (methyl tert-butyl ether), ethyl acetate and ethyl acetate / - MTBE.
  • the diastereomer mixture is first converted into a suitable salt for the isolation of diastereomer AI and then subjected to the crystallization.
  • suitable salts for this purpose are, for example, the hydrochloride, sulfate, phosphate and other salts known per se.
  • the hydrochloride is preferably used.
  • the organic phase preferably ethyl acetate, now contains the desired reaction product as diastereomer AI in a mixture with diastereomer B1.
  • HCl gas is passed into the organic phase at 0-20 ° C., whereupon the hydrochloride forms.
  • trandolapril hydrochloride is crystallized from acetone / MTBE (methyl tert-butyl ether).
  • Trandolapril is preferably released from the hydrochloride in a mixture of water and a water-miscible organic solvent (for example acetone), a pH of 4.0-6.0 being set by adding a base.
  • a water-miscible organic solvent for example acetone
  • Sodium hydrogen carbonate is preferably used as the base.
  • the crystallization of the product can already begin.
  • a further purification of the end product (trandolapril) can be carried out by recrystallization or preferably by a Slurry in an organic solvent, possibly in a mixture with water.
  • the present invention also relates to two new crystalline forms of trandolapril. It has been found that two different crystalline forms, referred to herein as Form A and Form B, can be obtained in the crystallization of trandolapril.
  • the crystalline form A is characterized by the following IR and XRD data (Tables 1 and 2) and by the ORTEP representation of the corresponding crystal structure analysis ( Figure 1 and Table 3).
  • Illustration 1 Crystal structure of trandolapril (stereo ORTEP representation)
  • the stable crystalline form A can be prepared by crystallization of trandolapril from an organic solvent or a mixture of organic solvents (for example acetone / cyclohexane), the solvent should preferably have a water content of at most 0.2% by weight ( ⁇ 0.2% by weight). In this sense, the polymorphic form A can be referred to as the anhydrous form.
  • the stable polymorphic form A can be obtained from the less stable form B by slurrying in acetone.
  • the crystalline form B can be obtained in particular by crystallization of the trandolapril from water or mixed aqueous systems at 0-25 ° C.
  • the polymorphic form B can be produced in a targeted manner by crystallization of trandolapril from methanol / water or acetone / water mixtures at 0-25 ° C., the form B having a water content in the range of 4-4.4% by weight and can be called a monohydrate.
  • the two forms A and B can be used as therapeutic active substances and processed together with a suitable pharmaceutical carrier material to form a medicament.
  • This medication can be used to treat cardiovascular diseases, especially to treat high blood pressure and heart failure.
  • Suitable pharmaceutical carrier materials for the production of medicaments are known to the person skilled in the art.
  • trandolapril preparation of trandolapril and the polymorphic forms A and B of trandolapril illustrate the present invention without restricting its scope and application.
  • 61.45 g of ECAPPA are dissolved in 580 g of methylene chloride at 20-30 ° C. and a solution of 62.32 g of triphosgene in 212 g of methylene chloride is added at this internal temperature. The mixture is then heated under reflux for 14-16 hours. After conversion is complete, the mixture is concentrated in vacuo (600 to ⁇ 50 mbar) and the resulting yellow viscous oil is taken up in 126.8 g of acetone at 10-20 ° C. The solution is cooled to 0-5 ° C and added dropwise to a suspension of 33.6 g sodium hydrogen carbonate in 82 g water at 0-8 ° C. After the addition is complete, the two-phase NCA suspension is stirred at 0-5 ° C for 30-90 minutes.
  • the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and cooled to 0-5 ° C.
  • a total of 29.17 g of HCl gas is slowly introduced into this solution.
  • the solvent is then removed in vacuo, the resulting clear oil is taken up in 320 g of acetone and the solution is heated to 55.degree. 640 g of MTBE and then a little trandolapril hydrochloride (for inoculation) are added to the hot solution.
  • the polymorphic form B of trandolapril is, as described in Example 1, section e) and in Example 2, section e), slurried in acetone, the form B converting completely to the polymorphic form A.
  • Trandolapril is obtained in the polymorphic form B (yield: 0.93 g).
  • Example 6 (Preparation of Polymorphic Form B of Trandolapril) A solution of 1.00 g of trandolapril in 60 ml of acetone is added at 0-5 ° C. in 300 ml of water to which a little Trandolapril of Form B has been added beforehand. At this internal temperature, the solution is sation stirred (5-6 hours) and stored in the refrigerator overnight. The suspension is then filtered and the solid is dried at 40 ° C. in vacuo. Trandolapril is obtained in the polymorphic form B in a yield of 0.29 g.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierter {N-[1-(S)-Carbalkoxy-3-phenylpropyl]-S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carbonsäure} sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, indem man ein racemisches Gemisch von gegebenenfalls substituierter trans-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem N-Carboxyanhydrid von {N-[1-(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanin}, welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel umsetzt und anschliessend die erhaltene gegebenenfalls substituierte {N-[1-S-Carbalkoxy-3-phenylpropyl]-S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carbonsäure}, vorzugsweise Trandolapril, isoliert, sowie polymorphe Formen A und B von Trandolapril.

Description

Verfahren zur Herstellung von {N- [1- (S) -Carbalkoxy-3-phe- nylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carbon- säure } erbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von {N- [1- (S) -Carbalkoxy-3-phenylpropyl] -S-ala- nyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carbonsäure} Verbindungen und insbesondere der Verbindung {N- [l-S-Carbethoxy-3- phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2- carbonsäure}, welche auch unter dem Namen Trandolapril bekannt ist. Trandolapril ist ein Wirkstoff, der aufgrund der Hemmung des Angiotensin Converting Enzyms (ACE) blutdrucksenkende Eigenschaften besitzt und insbesondere zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz ein- gesetzt wird. Trandolapril entspricht der Formel (I) :
Trandolapril
Aus EP 0 084 164 ist die Synthese von Trandolapril be- kannt, indem man trans-Octahydroindol-2-carbonsäure mit einer Schutzgruppe verestert und anschliessend mit {N-[l- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanin in einer Peptidkupplung umsetzt. Das erhaltene Produkt wird dann chromatographisch in die Diastereomere aufgetrennt, worauf durch Abspaltung der Schutzgruppe vom entsprechenden Dia- stereomeren Trandolapril erhalten wird. Dabei liegt die Octahydroindol-2-carbonsäure in der trans-Konfiguration vor und wird als Benzyl- oder tert . -Butylester in der racemischen Form oder als enantiomerenreine Verbindung in die Peptidkupplung eingesetzt. In EP 0 088 341 sowie in der Publikation J. Med. Che . 1987, 30, 992-998 werden analoge Synthesen von Trandolapril-Diastereomeren beschrieben. Dabei wird von Octahydroindol-2-carbonsäure- ester in der cis-Konfiguration ausgegangen und für die
Peptidkupplung neben Dicyclohexylcarbodiimid oder Hydroxy- benzotriazol auch Carbonyldiimidazol eingesetzt. Besonders nachteilig ist, dass in den genannten Synthesen jeweils die trans-Octahydroindol-2-carbonsäure mit einer Schutz- gruppe versehen werden muss und eine vorherige Racemat- trennung der als Kupplungskomponente eingesetzten race- mischen trans-Octahydroindol-2-carbonsäure notwendig ist.
In EP 0 215 335 wird ein Verfahren zur Herstellung von {N- [1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-pro- lin} beschrieben, indem man das N-Carboxyanhydrid von {N- [1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanin} mit L- Prolin umsetzt. Dabei wird festgestellt, dass die Umsetzung von N-Carboxyanhydriden keine allgemeine Anwend- barkeit für die kontrollierte und reproduzierbare Herstellung von Heteropeptiden besitzt und nur für die in EP 0 215 335 beanspruchte Erfindung anwendbar ist.
Im vorliegenden Text gelten die folgenden Bezeichnungen: "ECAPPA" bedeutet {N- [1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpro- pyl] -L-alanin} .
"NCA" bedeutet ein N-Carboxyanhydrid.
"ECAPPA-NCA" bedeutet das N-Carboxyanhydrid von ECAPPA.
"rac." bedeutet "racemisch" . " rac . trans-Octahydroindol-2-carbonsäure" bedeutet ein ra- cemisches Gemisch von traπs-Octahydroindol-2-carbonsäure . Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, Trandolapril durch Reaktion von rac. trans-Octahydroindol-2-carbonsäure (d.h. ohne Schutzgruppe) mit dem N-Carboxyanhydrid von {N- [1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanin} reprodu- zierbar in hoher Ausbeute, ohne störende Nebenreaktionen, herzustellen und anschliessend aus dem Reaktionsgemisch Trandolapril mittels Kristallisation direkt in sehr reiner Form zu gewinnen. Eine chromatographische Diastereomeren- trennung ist nicht nötig. Unter rac. trans-Octahydroindol- 2-carbonsäure ist hier spezifisch ein racemisches Gemisch von (2S, 3aR, 7aS) -Octahydroindol-2-carbonsäure und (2R, 3aS, 7aR) -Octahydroindol-2-carbonsäure zu verstehen. Analoges gilt jeweils für die beanspruchten substituierten Verbindungen .
Die vorliegende Erfindung stellt einen einfachen Weg zur Verfügung, um als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Trandolapril rac . trans-Octahydroindol-2-carbonsäure (ohne Verwendung von Schutzgruppen) und ECAPPA-NCA zu ver- wenden, ohne dass eine vorgängige Racemattrennung von rac . trans-Octahydroindol-2-carbonsäure notwendig ist. Es ist überraschend, dass Trandolapril direkt aus dem Racemat in derart reiner Form durch Kristallisation gewonnen werden kann. Im weiteren verläuft die erfindungsgemässe Reaktion ohne weitere Racemisierung und erlaubt eine wässerige Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, d.h. des in der Pepid- kupplung verwendeten ECAPPA-NCA-Reaktionsgemisches, zur Zerstörung von überschüssigen Reagenzien, wie beispielsweise Triphosgen und Nebenprodukten, wie dies im weiteren hierin beschrieben ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Verfügung, das eine Trennung der Diastereomere AI und Bl (siehe im weiteren Schema 1) durch Kristallisation erlaubt, so dass bis zur Isolation des gewünschten Dia- stereomers durch Kristallisation keine Zwischenreinigung erforderlich ist. Dabei können die Diastereomere sowohl nach der Salzbildung (z.B. als Hydrochlorid, siehe im weiteren Verfahren 1) oder vorzugsweise ohne zusätzliche Umwandlung in ein Salz (siehe im weiteren Verfahren 2) durch Kristallisation getrennt werden. Bisher wurden für die Trennung entsprechender diastereo erer' Verbindungen technisch schwierig anwendbare chromatographische Methoden beschrieben .
Anschliessend an die Kristallisation des Produktes ist eine schonende Schlämmung in einem geeigneten Medium, wie z.B. in Aceton/Wasser oder in Aceton ausreichend. Die
Ausbeuten der Schlämmungen sind sehr hoch und ergeben das Endprodukt in hoher Reinheit. Insgesamt zeichnet sich das erfindungsgemässe Verfahren durch eine technische einfache und schnelle Durchführbarkeit aus.
Im weiteren wurde gefunden, dass spezifisch Trandolapril in zwei verschiedenen polymorphen Formen kristallisiert und dass diese unterschiedlichen Formen auch unterschiedliche Eigenschaften aufweisen, wie beispielsweise unter- schiedliche Bioverfügbarkeiten, Löslichkeiten und Lösungsgeschwindigkeiten, was bei der Herstellung verschiedener Verabreichungsformen entsprechende Vorteile ergibt. Die erfindungsgemäss zur Verwendung gelangenden Verbindungen entsprechen den folgenden chemischen Formeln:
rac fraπs-Octahydroindol-2-carbonsaure
(racemisch = Gemisch aus
(2S, 3aR, 7aS)-Ootahydroindol-2-carbonsaure und
(2R, 3aS, 7aR)-Octahydroindol-2-carbonsaure (ECAPPA)
Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substitu- ierter {N- [1- (S) -Carbalkoxy-3-phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carbonsäure} sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein racemisches Gemisch von gegebenenfalls substituierter fcrans-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem N-Carboxyanhydrid von {N- [1- (S) -Alkoxycarbonyl-3- phenylpropyl] -L-alanin} , welches gegebenenfalls am Phenyl- ring substituiert ist, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel umsetzt und anschliessend die erhaltene gegebenenfalls substituierte {N- [l-S-Carbalkoxy-3-phenylpro- pyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carbonsäure} isoliert .
Vorzugsweise isoliert man die Verbindung mittels Kristallisation. Vorzugsweise stellt man die Verbindung {N-[l-S- Carbethoxy-3-phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octa- hydroindol-2-carbonsäure} (Trandolapril) her.
Zur Isolierung der Verbindung mittels Kristallisation kann man so vorgehen, dass man das erhaltene Diastereomerenge- misch in ein geeignetes Salz umwandelt, beispielsweise in das Hydrochlorid, das gewünschte Diastereomersalz kristallisiert und anschliessend aus diesem die gewünschte Verbindung, z.B. Trandolapril, freisetzt. Dieses Verfahren ist hier als Verfahren 1 (dargestellt in Schema 1) bezeichnet. Die derart gewonnene Verbindung kann anschliessend in ein geeignetes Salz umgewandelt werden.
Schema 1 : Verfahrenl
Trandolapril-Hydroohlorid Trandolapril (Diastereomer A1 ) (Diastereomer A1) Vorzugsweise kristallisiert man das gewünschte Diastereomer aus dem Reaktionsgemisch direkt aus, d.h. ohne vorgehende Salzbildung, so dass man direkt Trandolapril oder ein Derivat dieser Verbindung erhält. Dieses bevorzugte Verfahren ist hierin als Verfahren 2 bezeichnet. Die derart hergestellte Verbindung kann anschliessend in ein geeignetes Salz umgewandelt werden. Die als Verfahren 2 bezeichnete Herstellung folgt dem Schema 1, jedoch wird die als Diastereomer AI bezeichnete Verbindung ohne Salzbildung direkt kristallisiert.
Gegebenenfalls substituierte trans-Octahydroindol-2-car- bonsäure und deren racemische Gemische sind an sich be- kannt. Bevorzugt wird die unsubstituierte Carbonsäure und deren racemische Gemische verwendet. Ebenso ist die Herstellung des N-Carboxyanhydrids von {N- [1- (S) -Ethoxycarbo- nyl-3-phenylpropyl] -L-alanin} , bekannt.
Unter der Herstellung von gegebenenfalls substituierten
[N- (l-S-Carbalkoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS- octahydroindol-2-carbonsäure] -Verbindungen sind vorzugsweise solche Verbindungen zu verstehen, in welchen "Carb- alkoxy" (identisch mit "Alkoxycarbonyl") Carbethoxy, Carb- propoxy und Carbbutoxy, vorzugsweise Carbethoxy bedeutet, und der 3-Phenylpropylrest gegebenenfalls am Phenyl durch Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, vorzugsweise in ortho- oder para-Stellung substituiert ist. Vorzugsweise ist der 3-Phenylpropylrest unsubstituiert .
Pharmazeutisch annehmbare Salze dieser gegebenenfalls substituierten {N- [1- (S) -Carbalkoxy-3-phenylpropyl] -S- alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carbonsäure} sind insbesondere diejenigen mit Salzsäure, Oxalsäure, Wein- säure, Methylsulfonsäure (Mesylat) , Benzolsulfonsäure (Besylat) , sowie die weiteren in der Literatur beschriebenen Salze. Gegebenenfalls substituierte trans-Octahydroindol-2-car- bonsäure und deren racemische Gemische, sowie die Herstellung von {N- [1- (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L- alanin}, sind an sich bekannt. Die Herstellung des N-Carb- oxyanhydrids (NCA) von ECAPPA ist ebenfalls bekannt.
ECAPPA-NCA stellt man beispielsweise her, indem man ECAPPA mit einer CarbonylVerbindung, welche geeignete Abgangsgruppen enthält, wie Carbonyldiimidazol, Trichlormethyl- chlorformat, Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen, vorzugs- weise mit Triphosgen, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren beginnt mit der Herstellung des N-Carboxyanhydrids in einem inerten organischem Lösungsmittel bei etwa 0-40°C. Dabei erhitzt man {N-[l- (S) -Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanin} , welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, in Methylenchlorid oder einem andern geeigneten Lösungsmittel, in Gegenwart einer CarbonylVerbindung, welche geeignete Abgangsgruppen enthält, vorzugsweise Triphosgen, wobei sich das NCA bildet. Das Lösungsmittel sowie die nicht reagierte CarbonylVerbindung werden anschliessend vorzugsweise entfernt. Das verbleibende Produkt kann dann mit rac. Octahydroindol-2-carbonsäure zu dem Diastereomeren- gemisch (AI und Bl, siehe Schema 1) umgesetzt werden. An- schliessend kann das gewünschte Diastereomer AI, vorzugsweise Trandolapril, als Salz z.B. als Hydrochlorid, vorzugsweise ohne Umwandlung in ein Salz, aus dem Gemisch auskristallisiert werden.
Die Umsetzung des NCA's von {N- [1- (S) -Alkoxycarbonyl-3- phenylpropyl] -L-alanin} mit rac. Octahydroindol-2-carbon- säure zu dem Diastereomerengemisch AI und Bl erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 °C bis Raumtemperatur, vorzugsweise im Bereich von etwa -20 °C bis 0°C, wobei vorzugsweise das NCA von {N- [1- (S) -Alkoxy- carbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanin} einer Suspension von rac . trans-Octahydroindol-2-carbonsäure in einem gemischt- wässerigen Lösungsmittelsystem zugegeben wird. Das molare Verhältnis des NCA's, vorzugsweise von ECAPPA-NCA, zu rac . trans-Octahydroindol-2-carbonsäure liegt vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:1.6, vorzugsweise bei etwa 1:1.3. Dabei wird der Säurewert (pH) während der Reaktion vor- zugsweise im basischen Bereich, vorzugsweise im Bereich von pH 9 bis pH 10, gehalten, was durch die gleichzeitige Zugabe einer anorganischen oder organischen basisch reagierenden Verbindung erreicht wird.
Solche anorganische oder organische basisch reagierende Verbindungen sind beispielsweise Alkalihydroxide, Alkali- carbonate oder Alkalibicarbonate, vorzugsweise von Natrium oder Kalium, oder sekundäre oder tertiäre Amine, wie beispielsweise Dialkylamine wie Dimethylamin, Diethylamin, Trialkylamine wie Trimethylamin, Triethyla in, Tripropyl- amin oder Tributylamin. Auch beispielsweise Pyridin oder quaternäre Ammoniumhydroxide können verwendet werden.
Gemischtwässrige Lösungsmittelsysteme sind vorzugsweise Gemische von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bevorzugt ist Aceton.
Nach beendigter Reaktion wird das organische Lösungsmittel abdestilliert, wobei man zunächst eine wässerige Lösung erhält, die anschliessend mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem organische Ester, wie z.B. Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurepropylester, vorzugsweise Essigsäureethylester, aufgenommen wird. Dabei werden vorerst die wässerige und die organische Phase mit einer Säure, z.B. durch Einstellen der wässerigen Phase mit einer anorganischen Säure auf einen Säurewert (pH) im Bereich von pH = 4.5-6.0 und anschliessendes Schütteln beider Phasen, auf diesen Säurewert gebracht, wobei dann von der wässerigen Phase abgetrennt und die organische Phase eingeengt wird. Diese organische Phase enthält nun das gewünschte Umsetzungsprodukt als Diastereomer AI im Gemisch mit Diastereomer Bl, wie dies in Schema 1 gezeigt ist. Die selektive Kristallisation des erhaltenen Produkts, vorzugsweise Trandolapril, aus der organischen Phase kann nun vorgenommen werden.
Die selektive Kristallisation wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -5°C bis +30 °C durchgeführt. Nachdem die organische Phase das gewünschte Umsetzungsprodukt als Diastereomer AI im Gemisch mit dem Diastereomer Bl in der Regel im Verhältnis von etwa 1:1 enthält, ist es nötig, das Diastereomer AI vom Diastereomer Bl zu trennen. Dies kann überraschenderweise durch Kristallisation geschehen.
Es wurde gefunden, dass bei der Kristallisation von
Trandolapril sowohl als Hydrochlorid (gemäss Verfahren 1) als auch als freie Verbindung (gemäss Verfahren 2) der Wassergehalt des Lösungsmittels eine entscheidende Rolle spielt. So wird beim Verfahren 1 ein Wassergehalt des organischen Lösungsmittels von vorzugsweise im Bereich von 2-4 Gew.-%, vorzugsweise von 2.5-3.5 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 3 Gew.-% verwendet. Dabei kristallisiert das gewünschte Diastereomer AI in hoher Reinheit aus, wahrend das Diastereomer Bl weitgehend in Losung zur ck bleibt. Bei niedrigeren Wassergehalten erfolgt eine schlechte oder gar keine Trennung. Bei höheren Wassergehalten ist mit Ausbeuteverlusten zu rechnen.
Beim Verfahren 2 wird ein Wassergehalt des organischen Losungsmittels von vorzugsweise im Bereich von 0.05-4.0 Gew.-%, vorzugsweise von 1.5-3.0 Gew.-%, verwendet. Dabei kristallisiert das gewünschte Diastereomer AI in uberra- sehend hoher Reinheit aus, wahrend das Diastereomer Bl weitgehend in Losung zurück bleibt. Bei höheren Wassergehalten ist mit Ausbeuteverlusten zu rechnen, welche aber nicht kritisch sind.
Als Losungsmittel verwendet man vorzugsweise einen organischen Ester, wie z.B. Essigsaure ethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurepropylester, vorzugsweise Essigsäureethylester .
Nach dieser Kristallisation erhalt man in der Regel das Diastereomer AI in einer Reinheit im Bereich von 88.0 Gew.-% bis 98 Gew.-%, wobei die verbleibenden 2-12 Gew.-% überwiegend aus ECAPPA sowie dem Diastereomer Bl bestehen. Eine weitere Reinigung des durch Kristallisation erhalte- nen Produkts kann durch Umkristallisation oder vorzugsweise durch Schlammung in einem organischen Losungsmittel oder in einem Gemisch eines solchen Losungsmittels mit Wasser erfolgen. Bevorzugte Losungsmittel bzw. Losungsmit- telgemische sind: Aceton/Wasser, Aceton, Aceton/MTBE (Methyl-tert . -butylether) , Ethylacetat und Ethylacetat/- MTBE . Dabei werden Reinheiten der Diastereomer AI mit Aceton/Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur von praktisch 100% erhalten. Gemäss Verfahren 1 wird zur Isolierung von Diastereomer AI das Diastereomerengemisch zuerst in ein geeignetes Salz umgewandelt und anschliessend der Kristallisation unterworfen. Geeignete Salze für diesen Zweck sind beispiels- weise das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, sowie andere an sich bekannte Salze. Vorzugsweise verwendet man das Hydrochlorid. Dabei werden vorerst die wässerige und die organische Phase mit einer Säure, z.B. durch Einstellen der wässerigen Phase mit einer anorganischen Säure auf einen Säurewert (pH) im Bereich von pH = 4.5-6.0 und anschlies- sendes Schütteln beider Phasen, auf diesen Säurewert gebracht, wobei dann von der wässerigen Phase abgetrennt wird. Die organische Phase, vorzugsweise Ethylacetat, enthält nun das gewünschte Umsetzungsprodukt als Diastereomer AI im Gemisch mit Diastereomer Bl . Für die Herstellung des Hydrochlorids leitet man bei 0-20°C HCl-Gas in die organische Phase, worauf sich das Hydrochlorid bildet. Nach Eindampfen der organischen Phase erhält man ein öliges Rohprodukt, das in einem der erwähnten Lösungsmittel, wie Aceton mit dem beschriebenen Wassergehalt, aufgenommen und kristallisiert wird. So wird z.B. Trandolapril-Hydrochlo- rid aus Aceton/ MTBE (Methyl-tert . -Butylether) kristallisiert.
Die Freisetzung von Trandolapril aus dem Hydrochlorid erfolgt vorzugsweise in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (z.B. Aceton), wobei durch Zugabe einer Base ein pH = 4.0-6.0 eingestellt wird. Als Base verwendet man vorzugsweise Natri- umhydrogencarbonat. Während der Zugabe der Base bei 0-25 °C kann die Kristallisation des Produktes bereits einsetzen. Eine weitere Reinigung des Endprodukts (Trandolapril) kann durch eine Umkristallisation oder vorzugsweise durch eine Schlämmung in einem organischen Lösungsmittel ev. im Gemisch mit Wasser erfolgen.
Neben dem vorgehend beschriebenen Verfahren betrifft die vorliegende Erfindung auch zwei neuen kristalline Formen von Trandolapril. Es wurde gefunden, dass bei der Kristallisation von Trandolapril zwei unterschiedliche kristalline Formen, hierin als Form A und Form B bezeichnet, erhalten werden können.
Die kristalline Form A ist durch die folgenden IR- und XRD-Daten charakterisiert (Tabellen 1 und 2) sowie durch die ORTEP-Darstellung der entsprechenden Kristallstrukturanalyse (Abbildung 1 und Tabelle 3) .
Tabelle 1. IR-Absorptionsbanden der polymorphen Form A von Trandolapril
Tabelle 2. XRD-Daten der polymorphen Form A von Trandolapril
Anmerkung: Aufgrund von Textureffekten können die Intensitäten bekanntermassen variieren
Abbildung 1 . Kristallstruktur von Trandolapril ( Stereo- ORTEP-Darstellung)
Tabelle 3. Kristalldaten und Strukturparameter von Trandolapril
Die zweite kristalline Form (Form B) von Trandolapril ist durch folgenden IR- und XRD-Daten charakterisiert (Tabellen 4 und 5) :
Tabelle 4. IR-Absorptionsbanden der polymorphen Form B von Trandolapril
Tabelle 5. XRD-Daten der polymorphen Form B von Trandolapril
Anmerkung: Aufgrund von Textureffekten können die Intensitäten bekanntermassen variieren
Die stabile kristalline Form A lässt sich durch Kristallisation von Trandolapril aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel (z.B. Aceton/Cyclohexan) herstellen, wobei das Lösungsmittel einen Wassergehalt von vorzugsweise höchstens 0.2 Gew.-% (<0.2 Gew.-%) aufweisen soll. In diesem Sinne ist die polymorphe Form A als die wasserfreie Form zu bezeichnen.
Die stabile polymorphe Form A kann aus der weniger stabilen Form B durch Schlämmung in Aceton gewonnen werden.
Die kristalline Form B kann insbesondere durch Kristallisation des Trandolaprils aus Wasser oder gemischtwässrigen Systemen bei 0-25°C erhalten werden. Auf diese Weise lässt sich die polymorphe Form B gezielt durch Kristallisation von Trandolapril aus Methanol/Wasser- oder Aceton/Wasser- Gemischen bei 0-25°C herstellen, wobei die Form B einen Wassergehalt im Bereich von 4-4.4 Gew.-% aufweist und als Monohydrat bezeichnet werden kann.
Die beiden Formen A und B können erfindungsgemäss als therapeutische Wirkstoffe verwendet und zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial zu einem Medikament verarbeitet werden. Dieses Medikament kann zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten verwendet werden, im Speziellen zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz. Geeignete pharmazeutische Trägermaterialien zur Herstellung von Medikamenten sind dem Fachmann bekannt.
Die folgenden Beispiele für die Herstellung von Trandolapril und der polymorphen Formen A und B von Trandolapril illustrieren die vorliegende Erfindung ohne ihren Umfang und ihre Anwendung einzuschränken. Die XRD-Spektren wurden auf einem Philips ADP1700 Pulver- diffraktometer gemessen bei einer Cu-Bestrahlung von Kαι = 0.15406 nm und Ka2 = 0.15444 und einer Spannung von 40 kV.
Beispiel 1 (Herstellung von Trandolapril nach Verfahren 1)
a. Herstellung von ECAPPA-NCA:
61.45 g ECAPPA werden bei 20-30°C in 580 g Methylenchlorid gelöst und bei dieser Innentemperatur mit einer Lösung aus 62.32 g Triphosgen in 212 g Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 14-16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wird das Gemisch im Vakuum (600 bis < 50 mbar) eingeengt und das resultierende gelbe viskose Oel bei 10-20°C in 126.8 g Aceton aufgenommen. Die Lösung wird auf 0-5°C gekühlt und in eine Suspension aus 33.6 g Natriumhydrogencarbonat in 82 g Wasser bei 0-8 °C getropft. Nach vollständiger Zugabe wird die zweiphasige NCA-Suspension bei 0-5°C für 30-90 Minuten gerührt.
b. Kupplung des ECAPPA-NCA mit rac . trans-Octahydroindol- 2-carbonsäure :
Eine Suspension aus 33.85 g rac . trans-Octahydroindol-2- carbonsäure in 140 g Aceton und 216 g Wasser wird auf 0- 5°C gekühlt und mit 1.5 g Triethylamin versetzt (pH =
10.6) . Zu dieser Suspension wird bei 0-10°C die vorgehend unter a. hergestellte ECAPPA-NCA-Suspension zugetropft, wobei durch gleichzeitige Zugabe von insgesamt 49.4 g Triethylamin der pH im Bereich 9.0-10.0 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 1 Stunde bei 0-
5°C und 1 Stunde bei 20-25°C gerührt, danach filtriert und der Filterkuchen mit 40 g Aceton gewaschen. Aus dem Filtrat wird das Aceton bei 200 mbar nahezu vollständig entfernt .
c. Herstellung von Trandolapril-Hydrochlorid und Trennung der Diastereomere :
Das eingeengte Filtrat aus Abschnitt b. wird bei 20-25°C in 600 g Essigsäureethylester aufgenommen und mit einer Lösung aus 20.3 g konzentrierter Salzsäure in 20.3 g Wasser bei 15-20CC auf einen pH = 5.0-5.5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und auf 0-5 °C gekühlt. In diese Lösung wird insgesamt 29.17 g HCl-Gas langsam eingeleitet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das resultierende klare Oel in 320 g Aceton aufgenommen und die Lösung auf 55°C erhitzt. In die heisse Lösung werden 640 g MTBE und anschliessend wenig Trandolapril-Hydrochlorid (zum Animpfen) gegeben. Dabei entsteht eine Suspension, die 10 Minuten bei 55°C, 90 Minuten bei 20-25°C und 60 Minuten bei 0-5°C gerührt wird. Die Suspension wird abgesaugt und der Feststoff im Vakuum getrocknet (Ausbeute: 30.01 g Trandolapril-Hydrochlorid) .
d. Freisetzung des Trandolaprils aus dem Hydrochlorid: Zu einer Lösung aus 30.01 g Trandolapril-Hydrochlorid in 240 g Wasser und 60 g Aceton wird bei 20-25°C eine Lösung aus 4.72 g Natriumhydrogencarbonat in 89.05 g Wasser gegeben. Der pH-Wert der Lösung beträgt dann ca. 4.5. Die dabei entstehende Suspension wird 1 Stunde bei 20-25 °C anschliessend 1 Stunde bei 0-5 °C gerührt und danach filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet (Ausbeute: 23.04 g) . e. Reinigung des Trandolaprils:
23.04 g Trandolapril werden in 147 g Aceton zunächst 20 Minuten bei 20-25°C, danach 1 Stunde bei 0-5°C gerührt. Nach der Filtration wird der Feststoff mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet (Ausbeute: 21.93 g; HPLC-Reinheit: >99.9%).
Beispiel 2 (Herstellung von Trandolapril nach Verfahren 2)
a. Herstellung von ECAPPA-NCA:
30.73 g ECAPPA werden bei 20-30°C in 264 g Methylenchlorid gelöst und bei dieser Innentemperatur mit einer Lösung aus 31.16 g Triphosgen in 132 g Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 14-16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wird das Gemisch im
Vakuum (600 bis 100 mbar) eingeengt und das resultierende gelbe viskose Oel bei 10-20 °C in 64 g Aceton aufgenommen. Die Lösung wird auf 0-5°C gekühlt und in eine Suspension aus 16.8 g Natriumhydrogencarbonat in 41 g Wasser bei 0- 10°C getropft. Nach vollständiger Zugabe wird die zwei- phasige NCA-Suspension bei 0-5 °C für 30-90 Minuten gerührt .
b. Kupplung des ECAPPA-NCA mit rac . trans-Octahydroindol- 2-carbonsäure :
Eine Suspension aus 16.92 g rac . trans-Octahydroindol-2- carbonsäure in 56 g Aceton und 86 g Wasser wird bei 20- 25°C°C gerührt und mit 0.5 g Triethylamin versetzt (pH = 9.65). Zu dieser Suspension wird bei 20-25°C die unter a. hergestellte (0-5°C kalte) ECAPPA-NCA-Suspension zugetropft, wobei durch gleichzeitige Zugabe von insgesamt 28.16 g Triethylamin der pH im Bereich 9.0-9.7 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stun- den bei 20-25°C gerührt, danach filtriert und der Filterkuchen mit 20 g Aceton gewaschen. Aus dem Filtrat wird das Aceton bei 200-100 mbar nahezu vollständig entfernt.
c. Trennung der Diastereo ere und Isolierung von Trandolapril :
Das eingeengte Filtrat aus Abschnitt b. wird bei 20-25°C in 240 g Essigsäureethylester aufgenommen und mit einer Lösung aus 10.15 g konzentrierter Salzsäure in 10.5 g Wasser bei 20-25°C auf einen pH = 5.0-5.5 eingestellt.
Nach der Phasentrennung wird aus der organischen Phase 50- 70 g Essigsäureethylester bei 120-160 mbar abdestilliert. Anschliessend wird die organische Phase mit wenig Trandolapril angeimpft und auf 0-5 °C gekühlt. Die Suspension wird 2-3 Stunden bei 0-5°C gerührt, filtriert und der Feststoff mit Essigsäureethylester gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 17.23 g Feststoff erhalten.
d. Erste Reinigung des Trandolaprils in Wasser/Aceton: 17.23 g Trandolapril-Rohprodukt aus Abschnitt c. werden in 80 g Wasser und 63.3 g Aceton zunächst 1 Stunde bei 20- 25°C, danach 1 Stunde bei 0-5°C gerührt. Nach der Filtration wird der Feststoff mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet (Ausbeute: 13.97 g; HPLC-Reinheit : 99.9%).
e. Zweite Reinigung des Trandolaprils in Aceton: 13.97 g Trandolapril aus Abschnitt d. werden in 81.3 g Aceton zunächst 20 Minuten bei 20-25°C, danach 1-1.5 Stunden bei 0-5°C gerührt. Nach der Filtration wird der Feststoff mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet (Ausbeute: 13.51 g; HPLC-Reinheit: >99.9%). Beispiel 3 (Herstellung der polymorphen Form A von Trandolapril)
Eine Lösung aus 1.00 g Trandolapril in 60 ml Aceton wird bei 0-5°C zu 180 ml Cyclohexan gegeben. Nach einsetzender Kristallisation wird die Suspension noch 1 Stunde bei 0- 5°C gerührt und anschliessend filtriert. Das Feuchtprodukt wird im Vakuum bei 35 °C getrocknet. Man erhält die Form A in einer Ausbeute von 0.65 g) .
Beispiel 4 : (Herstellung der polymorphen Form A von Trandolapril)
Die polymorphe Form B von Trandolapril wird, wie in Beispiel 1, Abschnitt e) und in Beispiel 2, Abschnitt e) beschrieben, in Aceton aufgeschlämmt, wobei sich die Form B vollständig in die polymorphe Form A umwandelt.
Beispiel 5 (Herstellung der polymorphen Form B von
Trandolapril)
1.00 g Trandolapril wird in 8 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird anschliessend bei 0-5°C zu 40 ml Wasser gegeben, das wenig Trandolapril der Form B enthält. Nach einsetzender Kristallisation wird die Suspension bei 0-5°C 2- 3 Stunden gerührt und anschliessend filtriert. Das Produkt wird bei 40 °C während 12 Stunden im Vakuum getrocknet. Man erhält Trandolapril in der polymorphen Form B (Ausbeute: 0.93 g) .
Beispiel 6 (Herstellung der polymorphen Form B von Trandolapril) Eine Lösung aus 1.00 g Trandolapril in 60 ml Aceton wird bei 0-5°C in 300 ml Wasser gegeben, das zuvor mit wenig Trandolapril der Form B versetzt wurde. Die Lösung wird bei dieser Innentemperatur bis zur einsetzenden Kristalli- sation gerührt (5-6 Stunden) und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die Suspension wird danach filtriert und der Feststoff bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhält Trandolapril in der polymorphen Form B in einer Ausbeute von 0.29 g.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierter {N- [1- (S) -Carbalkoxy-3-phenylpropyl] -S-alanyl- 2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carbonsäure} sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Gemisch von gegebenenfalls substituierter trans-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem N-Carboxyanhydrid von {N- [1- (S) -Alkoxycarbonyl-3-phenyl- propyl] -L-alanin} , welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel umsetzt und anschliessend die erhaltene gegebenenfalls substituierte {N- [l-S-Carbalkoxy-3-phenylpropyl] - S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2-carbonsäure} isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung mittels Kristallisation isoliert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung {N- [l-S-Carbethoxy-3- phenylpropyl] -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindol-2- carbonsäure} (Trandolapril) herstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Diastereomerenge- misch in ein geeignetes Salz umwandelt, vorzugsweise das Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat, vorzugsweise in das Hydrochlorid, das gewünschte Diastereomersalz kristal- lisiert und anschliessend aus diesem die gewünschte Verbindung, vorzugsweise, z.B. Trandolapril, freisetzt und die derart gewonnene Verbindung gegebenenfalls anschliessend in ein geeignetes Salz umwandelt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man gewünschte Diastereomer, vorzugs- weise Trandolapril, direkt aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert und gegebenenfalls anschliessend die Verbindung in ein geeignetes Salz umwandelt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls substituierte [N- (l-S-Carbalkoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS- octahydroindol-2-carbonsäure] -Verbindungen herstellt, in welchen "Carbalkoxy" Carbethoxy, Carbpropoxy oder Carbbutoxy, vorzugsweise Carbethoxy bedeutet, und der 3- Phenylpropylrest gegebenenfalls am Phenyl durch Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, vorzugsweise in ortho- oder para-Stellung substituiert und vorzugsweise unsubstituiert ist .
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein pharmazeutisch annehmbares Salze herstellt, vorzugsweise ein Salz mit Salzsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Methylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure .
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des NCA's von {N- [1- (S) -Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanin} mit rac . Octahydroindol-2-carbonsäure bei einer Temperatur im Be- reich von etwa -20°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise im Bereich von etwa -20°C bis 0°C, vornimmt, wobei vorzugsweise das NCA von {N- [1- (S) -Alkoxycarbonyl-3-phenylpro- pyl] -L-alanin} einer Suspension von rac . trans-Octahydro- indol-2-carbonsäure in einem gemischtwässerigen Lösungsmittelsystem zugegeben wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis des NCA's zu rac . trans-Octahydro- indol-2-carbonsäure, im Bereich von 1:1 bis 1:1.6, vorzugsweise bei etwa 1:1.3, liegt, und der Säurewert (pH) während der Reaktion im basischen Bereich, vorzugsweise im Bereich von pH 9 bis pH 10, gehalten wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als gemischtwässriges Lösungsmittelsystem Gemische von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dioxan oder Tetra- hydrofuran, vorzugsweise Aceton, verwendet wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kristallisation bei einer Temperatur im Bereich von -5°C bis +30°C durchführt, wobei bei der Kristallisation des Salzes der Wassergehalt des organischen Lösungsmittels im Bereich von 2-4 Gew.-%, vorzugsweise von 2.5-3.5 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 3 Gew.-% liegt und bei der Kristallisation des Diastereomers AI der Wassergehalt des organischen Lösungsmittels im Bereich von 0.05-4.0 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 1.5-3.0 Gew.-%, liegt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel einen organischen Ester, vorzugsweise Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurepropylester, vorzugsweise Essigsäureethylester, verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Kristallisation erhaltene Produkt durch Umkristallisation oder durch Schlämmung in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser, vorzugsweise in Aceton/Wasser, Aceton, Aceton/MTBE, Ethylacetat oder Ethylacetat/MTBE, reinigt.
14. Kristalline polymorphe im wesentlichen wasserfreie Form A von Trandolapril gekennzeichnet durch die in
Tabelle 2 aufgeführten XRD-Daten.
15. Kristalline polymorphe wasserhaltige Form B von Trandolapril gekennzeichnet durch die in Tabelle 5 aufgeführ- ten XRD-Daten und dadurch, dass diese Form B einen Wassergehalt im Bereich von 4-4.4 Gew.-% aufweist.
16. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form A nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Tran- dolapril aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton/- Cyclohexan, kristallisiert.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel einen Wassergehalt von höchstens
0.2 Gew.-% (<0.2 Gew.-%) aufweist.
18. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form B nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Tran- dolapril aus Wasser oder gemischtwässrigen Systemen bei
0-25°C, vorzugsweise aus Methanol/Wasser- oder Aceton/Was- ser-Gemischen bei 0-25°C, kristallisiert.
19. Verwendung der Form A nach Anspruch 14 und der Form B nach Anspruch 15 als therapeutische Wirkstoffe, vorzugsweise zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz.
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