DE60012888T2 - Mevinolinderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Mevinolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Pharmazeutikum und diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    jedes a---b und α---β unabhängig entweder für eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung steht;
    R1 steht für
    Figure 00010002
    worin Ra für H, C1-C6-Alkyl, das optional substituiert ist durch OH oder C1-C4-Alkoxy, für C2-C6-Alkenyl oder Aryl-C1-C4-alkyl steht,
    R2 steht für OH, -O-CO-R5 , worin R5 für C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl,Aryl oder Aryl-C1-C4-alkyl steht, od er für -O-R6 , worin R6 der Rest einer α-Aminosäure ist, der an O über seine Carbonylgruppe gebunden ist, oder für -CHR7-COR8 steht, worin R7 für H, C1-C4-Alkyl, Hetero-C1-C4-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C4-alkyl steht, und R8 steht für OH, C1-C4-Alkoxy oder NR9R10, worin jeweils R9 und R10 unabhängig für H oder C1-C4-Alkyl stehen oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Heteroarylgruppe bilden,
    R3 für ein substituiertes Lactam, Piperidyl, linearen Aminoalkohol oder cyclisches Carbamat steht,
    R4 für H oder OR19 steht, worin R19 für C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl steht,
    und wo immer Aryl so wie es ist erscheint oder in den Bedeutungen Aryl-C1-C4-alkyl gemäß obiger Definition, Phenyl oder Naphthyl ist, das optional substituiert ist durch Halogen, OH, NR11R12, COOH, CF3, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy-C1-C4-akoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano oder CONR11R12, worin R11 und R12 unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Naphthyl-C1-C4-alkyl stehen oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heteroaryl bilden und wo immer Heteroaryl vorkommt, dieses dann für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest steht, der optional mit einem Benzolring fusioniert ist, in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Die Alkylgruppen oder Alkylreste können verzweigt oder geradkettig sein. Die Cycloalkylgruppen oder Cycloalkylreste sind vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Die Angabe Heteroalkyl beinhaltet beispielsweise halogeniertes Alkyl, wie CF3-Polyhydroxy-C1-C4-alkyl, das bis zu sechs Hydroxygruppen enthalten kann.
  • Der Phenyl- oder Naphthylrest in Aryl oder Aryl-C1-C4-alkyl kann bei Substitution bis zu drei Substituenten gemäß obiger Angabe enthalten, die bevorzugter ausgewählt sind aus C1-C4-Alkoxy, wie Me thoxy oder Ethoxy, Hydroxy-C1-C4-alkoxy, Hydroxy-C1-C4-alkyl und OH. Ist der Phenylrest disubstituiert, dann befinden sich die beiden Substituenten vorzugsweise in den Positionen meta und para. Aryl-C1-C4-alkyl ist vorzugsweise Benzyl, Phenethyl oder Naphthyl-CH2- , wobei der Phenyl- oder Naphthylrest optional wie oben angegeben substituiert ist.
  • Zu Beispielen für Heteroaryl gehören Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino, Pyridyl, Indolyl oder Chinolyl. Heteroaryl, wie es durch R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff gebildet wird, an den sie gebunden sind, kann auch ein weiteres Heteroatom enthalten, wie O oder N, und ist vorzugsweise Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl oder Morpholino. Im Heteroaryl-C1-C4-alkyl ist der Alkylrest vorzugsweise C1-Alkyl oder C2-Alkyl.
  • Die oben für Aryl und Heteroaryl angegebenen Bedeutungen gelten auch für die Reste der Formeln (a), (b), (c1) oder (c2), der später aufgeführten Formeln.
  • Ist R6 der Rest einer α-Aminosäure, dann kann es sich dabei um den Rest einer natürlichen oder nicht natürlichen α-Aminosäure handeln, wie Ala, Leu, Ile, Val oder Pro, worin die terminale Aminogruppe substituiert oder unsubstituiert sein kann, wie durch eine Aminoschutzgruppe.
  • Ist R3 ein substituierter Lactamrest, dann handelt es sich dabei vorzugsweise um einen 6-gliedrigen Ring, worin der Stickstoff des Lactams substituiert sein und/oder einen weiteren Substituenten am Ring enthalten kann, beispielsweise am gegenüber dem Stickstoffatom liegenden Kohlenstoffatom. Vorzugsweise ist der Lactamrest disubstituiert. Ein geeignetes Beispiel für ein substituiertes Lactam als Rest R3 ist beispielsweise ein Rest der Formel (a)
    Figure 00020001
    worin
    R30 für C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-C4-alkyl steht,
    R31 für OH, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy, Hydroxy-C1-C5-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C5-alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkoxy, HOOC-C1-C4-Alkoxy, HOOC-C1-C4-Alkyl, oder NR9aR10a-C1-C5-Alkoxy steht, worin jeweils R9a und R10a unabhängig eine der für R9 und R10 angegebenen Bedeutungen haben kann.
  • Ist R3 ein substituierter Piperidylrest, dann kann der Stickstoff des Piperidyls substituiert sein und/oder einen weiteren Substituenten am Ring enthalten, beispielsweise am dem Stickstoff gegenüber liegenden Kohlenstoffatom. Vorzugsweise ist der Piperidylrest disubstituiert. Ein geeignetes Beispiel für einen substituierten Piperidylrest ist beispielsweise ein Rest der Formel (b)
    Figure 00020002
    worin
    R40 eine der für R30 angegebenen Bedeutungen hat und
    R41 eine der für R31 angegebenen Bedeutungen hat oder für -O-CO-C1-C8-Alkyl steht.
  • Ist R3 ein substituierter Aminoalkoholrest, dann kann dessen Aminogruppe monosubstituiert sein, beispielsweise durch einen Substituenten, wie Aryl-C1-C4-alkyl oder Aryl-C1-C4-alkylcarbonyl, und/oder einen weiteren Substituenten an der Kette enthalten, beispielsweise am zur Alkoholgruppe oder Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom. Durch Cyclisierung des substituierten Aminoalkoholrests ergibt sich ein entsprechend substituiertes cyclisches Carbamat. Ein geeignetes Beispiel für einen substituierten Aminoalkohol und das entsprechend substituierte cyclische Carbamat ist beispielsweise ein Rest der Formel (c1) oder (c2)
    Figure 00030001
    worin
    jeder der Substituenten X und Y für H steht oder X und Y zusammen die Gruppe
    Figure 00030002
    bilden,
    jeder Substituent R50 unabhängig für H, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-C1-C4-alkylcarbonyl oder Heteroaryl-C1-C4-alkylcarbonyl steht und
    jeder Substituent R51 unabhängig für H, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, worin C1-C4-Alkoxy optional substituiert ist durch Amino, C1-C4-Alkylamsno oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino, für HOOC-C1-C4-Alkyl oder R23R24N-CO-C1-C4-Alkyl steht, worin R23 für H, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Polyhydroxy-C1-C8-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C4-alkyl, Di-(C1-C4-alkyl)amino-C1-C4-alkyl oder Aryl-C1-C4-alkyl steht, und R24 für H, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy-C1-C4-alkyl steht,
    wobei wenigstens einer der Substituenten R50 und R51 etwas anderes als H ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R3 für ein substituiertes Lactam, einen substituierten linearen Aminoalkohol, ein substituiertes cyclisches Carbamat, vorzugsweise ein substituiertes Lactam oder ein substituiertes cyclisches Carbamat, steht, wie dies beispielsweise oben beschrieben worden ist, und vorzugsweise ein Rest der Formeln (a) oder (c1) oder (c2) ist, worin X und Y für -CO- stehen.
  • In den Verbindungen der Formel I sind die folgenden Bedeutungen einzeln oder in irgendeiner Unterkombination bevorzugt:
    • 1. R1 ist H oder CH3 , vorzugsweise CH3,
    • 2. R2 ist -O-CO-R5, worin R5 vorzugsweise für C4-C8-Alkyl steht, insbesondere für -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH(CH2-CH2-CH3)2, -CH(CH2-CH3)2, -C(CH3)2-CH2-CH3 oder -CH(CH2-CH3)-CH2-CH2-CH3.
    • 3. a---b ist eine Doppelbindung,
    • 4. α---β ist eine Doppelbindung,
    • 5. R4 ist H,
    • 6. R3 ist ein Rest der Formel (a),
    • 7. R30 in (a) ist Aryl-C1-C4-alkyl oder Heteroaryl-C1-C4-alkyl, vorzugsweise Benzyl- oder Naphthylmethyl, worin der Phenyl- oder Naphthylring optional substituiert ist durch OH, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy-C1-C4-alkoxy oder Hydroxy-C1-C4-alkyl, oder Morpholino, Pyridyl, Indolyl oder Chinolyl,
    • 8. R31 in (a) ist OH, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy oder HOOC-C1-C4-alkoxy,
    • 9. R3 ist ein Rest der Formeln (c1) oder (c2), worin X und Y zusammen für -CO- stehen,
    • 10. R50 in (c1) oder (c2), worin X und Y zusammen für -CO- stehen, ist Aryl-C1-C4-alkyl oder Heteroaryl-C1-C4-alkyl, vorzugsweise Benzyl- oder Naphthylmethyl, worin der Phenyl- oder Naphthylring optional substituiert ist durch OH, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy-C1-C4-alkoxy oder Hydroxy-C1-C4-alkyl,
    • 11. R5 in (c1) oder (c2), worin X und Y zusammen für -CO- stehen, ist Hydroxy-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, HOOC-C1-C4-Alkyl oder R23R24N-CO-C1-C4-Alkyl.
  • Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form von Salzen vorkommen, beispielsweise als Säureadditionssalze mit beispielsweise organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise als Hydrochloride, oder als Salze, wenn ein COOH vorhanden ist, als Salze mit Basen, beispielsweise als Alkalisalze, wie Salze von Natrium oder Kalium, oder als substituierte oder unsubstituierte Ammoniumsalze.
  • Selbstverständlich können die Reste der Formeln (i), (a), (b), (c1) und (c2) wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, beispielsweise das Kohlenstoffatom, welches die Reste R15 und R16, R31, R41 oder R51 trägt, beispielsweise Reste der folgenden Formeln
  • Figure 00040001
  • Ist die Stereochemie irgendeines Teils einer erfindungsgemäßen Verbindung nicht angegeben, dann ist es selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung auch einzelne Enantiomere und deren Gemische umfasst. Ähnliche Überlegungen gelten auch bezüglich der Ausgangsmaterialien, welche asymmetrische Kohlenstoffatome der oben erwähnten Art enthalten. Existieren die erfindungsgemäßen Verbindungen in wie oben erwähnter isomerer Form, dann lassen sich die einzelnen Isomeren in herkömmlicher Weise erhalten, beispielsweise durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung der ursprünglich erhaltenen Gemische, beispielsweise unter Anwendung herkömmlicher chromatographischer Techniken.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    • a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 für einen Rest der Formel (i) steht, Unterwerfung von Mevinolin oder Compactin oder dem entsprechenden Tetrahydromevinolin oder Tetrahydrocompactin, einer Ringöffnung, beispielsweise durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin, wie mit Arylamin, oder
    • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 für einen Rest der Formel (c1) steht, worin X und Y jeweils für H stehen, Unterwerfung der Carbonylfunktion in R"3 in einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00050001
      einer reduktiven Aminierung, worin R1, R2, R4, a---b und α---β sowie R1 wie oben definiert sind und R"3 für einen Rest der folgenden Formel (c1A) steht
      Figure 00050002
      worin R51 wie oben definiert ist, oder
    • c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 ein Rest der Formel (c2) ist, worin X und Y jeweils für H stehen, Unterwerfung von Mevinolin oder Compactin, worin der Lactonring in ein konjugiertes α,β-ungesättigtes Lacton überführt worden ist, einer 1,4-Addition, beispielsweise mit einem Amin, wie Veratrylamin, und einer begleitenden Ringöffnung mit einem Alkohol, wie Methanol, oder
    • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 ein Rest der Formel (c1) oder (c2) ist, worin X und Y jeweils für -CO- stehen, Unterwerfung einer Verbindung der Formel I, worin R3 für einen Rest der Formel (c1) oder (c2) steht, worin X und Y jeweils Wasserstoff ist, einer Cyclisierung, oder
    • e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 ein substituiertes Lactam ist, beispielsweise ein Rest der Formel (a), Unterwerfung einer Verbindung der Formel I, worin R3 ein Rest der Formel I ist, worin R13 für OH steht, einer Oxidation zu einem Keton, und worin R16 für CONHR18 steht, einer reduktiven Aminierung unter begleitendem Ringschluss, oder Umwandlung der freien OH Gruppe im Rest R3 in einer Verbindung der Formel I, worin R3 für einen Rest der Formel (i) steht, worin R16 für CONHR18 steht, in eine Abgangsgruppe, beispielsweise durch Mesylierung, und anschließende Unterwerfung der erhaltenen Verbindung einer basischen Behandlung, oder
    • f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 substituiertes Piperidyl ist, wie ein Rest der Formel (b), Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R3 für ein substituiertes Lactam steht, beispielsweise einen Rest der Formel (a), und erforderlichenfalls Entfernung der eventuell vorhandenen Schutzgruppe und Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I in die freie Form oder in die Form eines Salzes.
  • Sind OH Gruppen in den Ausgangsmaterialien vorhanden, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, dann können diese unter Anwendung bekannter Methoden geschützt werden. Schutzgruppen für OH sind in der Technik bekannt, wobei ein Beispiel hierfür das tert.-Butyldimethylsilanyl ist.
  • Die Verfahrensschritte (a) bis (f) können in Analogie zu in der Technik bekannten Methoden oder entsprechend der späteren Beispiele durchgeführt werden. Die Cyclisierung im Schritt (d) kann bequem in Anwesenheit eines Cyclisierungsmittels, wie von Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Öffnen des am OH geschützten Lactonrings unter Anwendung bekannter Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Amin und anschließende Oxidation der erhaltenen Hydroxygruppe zu einem Keton. Ist die Herstellung der Ausgangsmaterialien nicht besonders beschrieben, dann sind die jeweiligen Verbindungen entweder bekannt oder in Analogie zu bekannten Verfahren oder nach der Beschreibung in WO 99 11 258 A herstellbar, beispielsweise ausgehend von Mevinolin oder Compactin oder Tetrahydromevinolin oder Tetrahydrocompactin. Das -O-CO-CH(CH3)-C2H5 von Mevinolin, Compactin oder Tetrahydromevinolin oder Tetrahydrocompactin kann auch zu OH reduziert und dann zu einer anderen Gruppe -O-CO-R5 verestert werden.
  • Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert. Die darin verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
    • Boc
    tert.-Butoxycarbonyl
    RT
    Raumtemperatur
    OMe
    Methoxy
    THF
    Tetrahydrofuran
    DMF
    Dimethylformamid
    DCC
    N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
    Pro
    Prolin
    TBDMS
    tert.-Butyldimethylsilyl
    DMAP
    Dimethylaminopyridin
    CDI
    Carbonyldiimidazol
    TBME
    tert.-Butylmethylether
    CHX
    Cyclohexan
  • Beispiel 1: (S)-2-Methylbuttersäure-(S)-(3R,7S,8aR)-8-{(S)-2-[(4R,6R)-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-4-[(2-hydroxyethylcarbamoyl)methyl]-2-oxo-[1,3]oxazinan-6-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-naphthalin-1-ylester
    Figure 00070001
    • a) Eine Lösung von 40,4 g Mevinolin((S)-2-Methylbuttersäure-(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-((1R,3R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2yl)-ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester) in 100 ml CH2Cl2 wird zuerst mit 24,4 g DMAP und dann langsam mit 15,0 g Ac2O versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch TLC mit TBME/CHX, 3:2, kontrolliert. Das Reaktionsgemisch wird mit TBME verdünnt, der Reihe nach mit Wasser, etwa 15%iger Citronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, worauf über Natriumsulfat getrocknet wird. Die organische Phase wird eingeengt, und das Produkt wird durch Zugabe von Diisopropylether auskristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch man das α,β-ungesättigte Lactonderivat(S)-2-Methylbuttersäure-(S)-(3R,7S,8aR)-7methyl-3-methyl-8-[(S)-2-((R)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl]-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester erhält. MS(FAB-MS): 387 (MH+).
    • b) Man versetzt 15,5 g der Verbindung a) in 250 ml MeOH mit 14,4 g des 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-3-methoxybenzylamins und rührt das Gemisch über Nacht. Die Reaktion wird durch TLC in TBME kontrolliert. Das Reaktionsgemisch wird vollständig verdampft, und das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie über Silicagel (CHX → TBME → MeOH) abgetrennt, wodurch man den gewünschten Methylester-(S)-2-methylbuttersäure-(S)-(3R,7S,8aR)-8{(R)-(3R,5R)-5-[4-(tert.-butyldimethylsilanyl-oxy)3-methoxybenzylamino]-3-hydroxy-6-methylcarbamoylhexyl}-7-methyl-3-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexa-hydronaphthalin-1-ylester erhält. MS, (ESI): 686,5 (MH+).
    • c) Eine Lösung von 12,5 g der in b) erhaltenen Verbindung in 25 ml DMF wird mit 4,1 g CDI behandelt und während etwa 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch TLC in TBME/CHX, 3:2, kontrolliert. Das Reaktionsgemisch wird mit TBME verdünnt, mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung extrahiert, worauf die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie mit RP-18, MeOH/H2O → MeOH, gereinigt. Nach einer Rechromatographie über Silicagel, TBME/CHX TBME, erhält man das cyclische Carbamat (S)-2-Methylbuttersäure-(S)-(3R,7S,8aR)-8-((S)-2-{(4R,6R)-3-[4-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-3-methoxy-benzyl]-4-methylcarbamoylmethyl-2-oxo-[1,3]oxazinan-6-yl}ethyl)-7-methyl-3-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester als Schaum. MS (ESI): 712,5 (MH+).
    • d) Eine Lösung von 6,0 g der in c) erhaltenen Verbindung in 25 ml MeOH wird mit insgesamt 5,5 g 2-Aminoethanol versetzt, worauf das Gemisch während etwa 40 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wird, bis die Umsetzung beendet ist (Kontrolle durch TLC in feuchtem Ethylacetat). Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Citronensäure und Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird zur Reinigung wie oben beschrieben zuerst mit RP-18 und dann über Silicagel chromatographiert, wodurch man das Titelprodukt als weißen Schaum erhält. MS (ESI): 712,5 (MH+).
  • Beispiel 2: (S)-2-Methylbuttersäure(S)-(3R,7S,8aR)-8-{(S)-2-[(4R,6R)-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-4-methylcarbamoylmethyl-2-oxo-[1,3]oxazinan-6-yl]ethyl}-7-methyl-3-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester
    Figure 00080001
  • Man löst 3,6 g der gemäß Beispiel 1 c) erhaltenen Verbindung in 100 ml einer Lösung von etwa 30% Methylamin in MeOH und rührt das Ganze etwa 24 h. (TLC Kontrolle in feuchtem Ethylacetat). Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie über Silicagel (TMBE/CHX → Ethylacetat) gereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als Schaum erhält.
    MS (ESI): 597,4 (MH+) [α]20 D=+234,7° (c=1 in Methanol)
  • Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, aber Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials, wird auch das „Diastereoisomer erhalten, worin der Carbamatring die folgende Konfiguration hat
  • Figure 00080002
  • Unter Befolgung des in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrens können die Verbindungen der Formel X hergestellt werden
    Figure 00090001
    worin R50 und R51 wie in der folgenden Tabelle 1 definiert sind. Tabelle 1
    Figure 00090002
    Figure 00100001
    wird ebenfalls durch das gleiche Verfahren hergestellt.
  • Durch Befolgung des folgenden Verfahrens können die Verbindungen der Formel X1 hergestellt werden. Der am OH geschützte Lactonring von Mevinolin oder Compactin kann auch einer Ringöffnung unterzogen werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Amin und anschließende Behandlung des erhaltenen Hydroxyamins mit Carbonyldiimidazol unter Bildung des Carbamats der folgenden Formel
    Figure 00100002
    worin R50 und R51 wie in der folgenden Tabelle 2 definiert sind. Tabelle 2
    Figure 00100003
    Figure 00100004
    kann auch unter Befolgung des gleichen Verfahrens hergestellt werden.
  • Beispiel 27
  • (S)-2-Methylbuttersäure-(S)-(3S,4aS,7S,5S,8S,8aS)-8-{(S)-2-[(4R,6R)-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-4-[(2-hydroxyethylcarbamoyl)methyl]-2-oxo-[1,3]oxazinan-6-yl]ethyl}-3,7-dimethyldecahydronaphthalin-1-ylester
  • Unter Befolgung des ersten Schritts des Verfahrens von Beispiel 28 (unter Bildung von trans-Tetrahydromevinolin) und anschließend des Verfahrens (Stufen a) bis d)) gemäß Beschreibung im Beispiel 1, wird die Verbindung der folgenden Formel hergestellt.
    MS (ESI): 629 [M–H].
  • Figure 00110001
  • Beispiel 28 – Vergleich: (S)-2-Methylbuttersäure-(S)-(3S,4aS,7S,8S,8aS)-8-[(3R,5R)-6-(3,4-dimethoxybenzylcarbamoyl)-3,5-dihydroxyhexyl]-3,7dimethyldecahydronaphthalin-1-ylester
    Figure 00110002
    • a) Eine Lösung von 40 g (0,098 mol) Mevinolin in 3 l Ethylacetat wird mit 10 g Pt/Al2O3 versetzt und das erhaltene Gemisch wird unter einer H2 Atmosphäre bei einem Druck von 2,6 bar während 16 h hydriert. Das Gemisch wird filtriert und durch Eindampfung vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird zur Reinigung einer Chromatographie mit Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Cyclohexan 8:2 als Lösemittel unterzogen. Dabei wird zuerst das nicht gewünschte cis-Isomer und dann ein Nebenprodukt mit einer Doppelbindung eluiert. Schließlich wird das gewünschte trans-Isomer eluiert. Durch mehrere Kristallisationen gelangt man schließlich zum gewünschten trans-Tetrahydromevinolin-((S)-2-methyl-buttersäure-(S)-(3S,4aS,7S,5S,8S,8aS)-8-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2yl)-ethyl]-3-methyl-7-methyldecahydronaphthalin-1-ylester).
    • b) Eine Lösung von 2 g (5,0 mmol) des im Schritt a) erhaltenen trans-Tetrahydromevinolins in 12 ml Ethanol wird mit 3,7 ml (25,0 mmol) 3,4-Dimethoxybenzylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei RT gerührt, worauf das Ganze mit 300 ml Diethylether verdünnt und dann mit 100 ml Wasser gewaschen wird. Der organische Extrakt wird mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung ergibt. MS (ESI): 598 (M+Na), 574 (M–H).
  • Die Verbindung des folgenden Beispiels 29 wird erhalten durch Silylierung von Mevinolin unter Befolgung des Schritts b) des Verfahrens von Beispiel 28, Umsetzung mit Ethylisocyanat und Desilylierung unter Anwendung herkömmlicher Methoden. Die Verbindung des Beispiels 30 wird erhalten durch Umsetzung von Mevinolin mit Ethyldiazoacetat und Rhodiumacetat unter anschließender Befolgung des Schritts b) des Verfahrens des Vergleichsbeispiels 28.
  • Figure 00120001
  • Die Verbindung des Beispiels 31 wird hergestellt durch Befolgung der Schritte a) und b) des Verfahrens des Beispiels 1 und Desilylierung der durch den Schritt b) erhaltenen Verbindung. Die Verbindungen der Beispiele 32 und 33 werden erhalten durch Umsetzung der geeigneten Ausgangsmaterialien entsprechend dem Schritt a) und einer abgewandelten Version des Schritts b) (in Abwesenheit von Methanol):
  • Figure 00120002
  • Beispiel 34: (S)-2-Methylbuttersäure-(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2S,4R)-4-hydroxy-1-(5-hydroxymethyl-6-methoxynaphthalin-2-ylmethyl)-6-oxopiperdin-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester
    Figure 00130001
    • a) Eine Lösung von 22 g (37 mmol) an silyliertem Mevinolin (erhalten durch übliche Silylierung von Mevinolin in der Position 4) ((S)-2-Methylbuttersäure-(3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-6-oxotetrahydropyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester) in 65 ml THF wird bei RT mit 18 g (56 mmol) C-[5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-6-methoxynaphthalin-2yl]methylamin (hergestellt aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin) versetzt. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Methyl-t-butylether versetzt und der Reihe nach gewaschen mit 10%iger wässriger Citronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel verdampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie mit Silicagel (Hexan:Ethylactat, 4:1 bis 3:2) gereinigt, wodurch man den Hydroxyamid-2-methylbuttersäure-8-(5-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-6-{[-5-terf.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-6-methoxynaphthalin-2-ylmethyl]carbamoyl}-3-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-1,2,3, 7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester als weißen Schaum erhält. MS (ESI, –Q1 MS): 894,6; 884,3; 848,5
    • b) Eine Lösung von 4,3 g (5,0 mmol) der nach obigem Beispiel 34a) erhaltenen Verbindung und von 1,4 ml (10 mmol) Triethylamin wird unter Kühlung (0°C) und Rührung mit 0,51 ml (6,6 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 30 min werden 6,5 ml (13 mmol) einer 2 molaren Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei 0°C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit 10%iger wässriger Citronensäure abgeschreckt und mit Methyl-t-butylether verdünnt wird. Die Phasen werden aufgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, der Reihe nach mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel (Hexan:Ethylacetat, 95:5 bis 4:1) gereinigt, wodurch man das Lactam 2-Methylbuttersäure-8-(2-{4-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-1-[5-(terf.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-6-methoxynaphthalin-2-ylmethyl]-6-oxopiperidin-2-yl}ethyl)-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1 ylester als weißen Schaum erhält. MS (ESI, +Q1 MS): 832,6; 598,4
    • c) Eine Lösung von 106 mg (0,13 mmol) der gemäß obigem Beispiel 34b) erhaltenen Verbindung in 2 ml THF wird unter Rührung bei Raumtemperatur mit 606 μl (0,62 mmol) einer 1 normalen wässrigen HCl Lösung versetzt. Nach 18 h wird die Reaktion mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gestoppt und mit Methyl-t-butylether verdünnt. Die Phasen werden aufgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel (Hexan:Ethylacetat, 1:1 bis 1:4) gereinigt, wodurch man die reine Titelverbindung als weißen Schaum erhält. MS (ESI, –Q1 MS): 648,4; 602,5; [α]20 D = +119,3° (c = 1 in Methanol) Smp. ~145°C.
  • Die Verbindungen der folgenden Formel X2
    Figure 00140001
    worin R30 und R31 die in der Tabelle 3 angegebenen Bedeutungen haben, werden in Analogie zu dem im obigen Beispiel 34 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Tabelle 3
    Figure 00140002
  • Figure 00150001
  • Die Synthese der Verbindungen der Beispiele 61 bis 64 umfasst zusätzlich auch eine Behandlung mit Ethyldiazoacetat und Rhodiumacetat, gefolgt von einer Reduktion der Verbindungen der Beispiele 62 und 63 .
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 34, aber Verwendung des entsprechenden Tetrahydromevinolinderivats und von 3,4-Dimethoxybenzylamin als Ausgangsmaterial, wird die folgende Verbindung hergestellt:
  • Beispiel 65:
    Figure 00160001
  • Die Verbindungen der Beispiele 66 und 67 können aus Mevinolin erhalten werden durch Esterspaltung von Mevinolin und Oxidation der neu gebildeten Hydroxyposition zur Oxoverbindung. Sodann wird der benachbarte Hydroxysubstituent durch Bildung des Silylenolats und Behandlung mit meta-Chlorperbenzoesäure eingeführt. Eine selektive Alkylierung der neu gebildeten Hydroxyposition wird erreicht durch Behandlung mit einem Meerwein-Salz. Die Estergruppe wird über das Anhydrid eingeführt. Anschließend wird das im Beispiel 34 beschriebene Verfahren befolgt.
  • Figure 00160002
  • Beispiel 68:
  • (S)-2-Methylbuttersäure-(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-((R)-1-benzyl-4-methyl-6-oxopiperidin-2-yl)-ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester
  • Mevinolin wird mit Essigsäureanhydrid behandelt, wodurch sich das α,β-ungesättigte Lacton ergibt. Dieses wird dann mit einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid und mit Methyllithium behandelt, um eine Konjugataddition zu bewirken. Die methylierte Lactonverbindung wird mit Methanol und Diazabicycloundecan behandelt, wodurch man zum ringgeöffneten methylierten Hydroxyester gelangt. Die Hydroxygruppe dieses Esters wird dann mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und Pyridin oxidiert, wodurch sich das entsprechende Keton ergibt. Das Keton wird einer reduktiven Aminierung (gemäß Beschreibung des Beispiels 76b) unterzogen, wodurch man die Titelverbindung erhält.
    MS(EI): 491 (M)
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 68, aber Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, lassen sich die folgenden Verbindungen der Formel X3 herstellen
    Figure 00170001
    worin R1 und Y–Z wie in der folgenden Tabelle 4 definiert sind:
  • Tabelle 4
    Figure 00170002
  • Beispiel 71:
  • (S)-2-Methylbuttersäure-(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2S,4S)-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy-6-oxopiperidin-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester.
    • a) Eine Lösung von 600 mg (1,1 mmol) 2-Methylbuttersäure-8{2-[1-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy-6-oxopiperidin-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester in 15 ml THF wird unter Rührung bei RT mit 2 ml einer Lösung von 65% RedAl® in Toluol versetzt. Nach 3 h Umsetzung wird die Reaktion durch Zugabe von 1 ml Methanol gestoppt. Die organische Phase wird zweimal mit 15 ml 2 normaler HCl extrahiert. Die wässrigen Phasen werden vereinigt mit 1N NaOH, auf pH 12 gebracht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird durch Chromatographie mittels Silicagel (t-Butylmethylether:Methanol, 9:1) gereinigt, wodurch sich reines 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-[2-(8-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-ol als weißer Schaum ergibt. MS (ESI) 456 (M+H)
    • b) Die obige Verbindung wird mit Diethylessigsäureanhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen von 4-Dimethylaminopyridin in Dichlormethan bei RT während 16 h behandelt, wodurch sich eine diacylierte Verbindung ergibt. Die unerwünschte Acylgruppe am Lactonrest wird durch Umesterung mit Methanol bei 55°C während 5 h gespalten, wodurch man die Titelverbindung erhält – siehe Formel in der folgenden Tabelle 5. MS (ESI): 554 (M+H).
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 71, aber Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, lassen sich auch die Verbindungen der folgenden Formel X4 herstellen
    Figure 00180001
    worin R1 bis R3 und Y–Z wie in der folgenden Tabelle 5 definiert sind:
  • Tabelle 5
    Figure 00180002
  • Die Verbindung von Beispiel 73 kann aus einer Verbindung von Beispiel 71, ausgehend von einer Verbindung von Beispiel 47, erhalten werden. Die Verbindung von Beispiel 74 kann erhalten werden aus einer Verbindung von Beispiel 72, ausgehend vom Diastereoisomer des Beispiels 50.
  • Beispiel 76:
  • (S)-2-Methylbuttersäure-(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[(3R,5R)-3-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-hydroxy-6-methylcarbamoylhexyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester
    • a) Eine Lösung von 900 mg (1,65 mmol) 2-Methylbuttersäure-8-[5-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-6-methylcarbamoyl-3-oxohexyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1ylester in 5 ml THF wird mit 700 mg (11,7 mmol) Essigsäure und 1,0 g (3,2 mmol) Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrad versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei RT gerührt. Hierauf wird es mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, wodurch sich der als Produkt gewünschte 2-Methylbuttersäure-8-(5-hydroxy-6-methylcarbamoyl-3-oxohexyl)-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-ylester in Form weißer Kristalle ergibt. MS (FAB) 440 (M+Li)
    • b) Eine Lösung von 300 mg (0,69 mmol) der Verbindung der Formel 76a) in 2 ml Dichlorethan wird mit 200 mg (1,2 mmol) Veratrylamin, 244 mg (1,15 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 60 mg (1,0 mmol) Essigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Sodann wird es mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie mittels Silicagel (tert.-Butylmethylether:Methanol:NH4OHaq, 90:9:1) gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Schaum erhält. MS (ESI): 585 (M+H).
  • Durch Befolgung des Verfahrens von Beispiel 76, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, werden die Verbindungen der folgenden Formel X5 hergestellt
    Figure 00190001
    worin R1 und R2 wie in der Tabelle 6 definiert sind.
  • Tabelle 6
    Figure 00190002
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen beispielsweise die Wirksamkeit von Wechselwirkungen zwischen LFA-1/ICAM-1 oder ICAM-3 oder eine Entzündung, wie sich beispielsweise in in vitro und in vivo Versuchen gezeigt hat, und sind daher für therapeutische Zwecke angezeigt.
  • A. In vitro Versuche:
    • i) Von Zellen befreiter Assay Bei diesem Assay wird die Bindung von löslichem humanen ICAM-1 an immobilisiertes humanes LFA-1 gemessen. Hierzu wird LFA-1 von JY Zellen, nämlich einer humanen lymphoblastoiden B Zelllinie, durch Immunaffinitätschromatographie nach der Beschreibung von Dustin et al. (J. Immunol. 148, 2654 bis 2663, 1992) gereinigt. Das ICAM-1 CK Fusionsprotein der Maus (ICAM-1) wird unter Verwendung des Baculovirussystems gemäß der Beschreibung von Weitz-Schmidt et al. (Anal. Biochem. 238, 184 bis 190, 1996) hergestellt. Gereinigtes LFA-1 wird in einer mit Phosphat gepufferten Kochsalzlösung (PBS), die 2 mM MgCl2 enthält, und einen pH Wert von 7,4 hat, auf 1:20 verdünnt und bei 37°C für 3 h auf Mikrotiterplat ten (Nunc) aufgetragen. Die Platten werden mit 1%igem mit Wärme behandelten BSA in PBS während 2 h bei 37°C blockiert und dann unter Verwendung von PBS, 2 mM MgCl2, 1% fötales Kälberserum, pH 7,4 (Assaypuffer) einem Waschschritt unterzogen. Die in einer Konzentration von 10 mM in DMSO gelösten Verbindungen werden im Assaypuffer verdünnt und auf die Platten gegeben. Sodann gibt man biotinyliertes rekombinantes ICAM-1 im Assaypuffer (6 μg/ml) zu und lässt das Ganze bei 37°C während 1 h binden. Nach dieser Inkubation werden die Löcher der Platten mit Assaypuffer gewaschen. Hierauf wird Streptavidinperoxidase, die in Assaypuffer auf 1:5000 verdünnt worden ist, zugegeben und das Ganze 45 min lang bei 37°C inkubiert. Hierauf werden die Platten mit Assaypuffer gewaschen und die jeweiligen Löcher mit einer Substratlösung von 2.2'-Azinobis(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonsäure)diammoniumsalz versetzt. Nach 20 min wird die Reaktion gestoppt und die Bindung von ICAM-1 durch Messung der optischen Dichte bei 405 nm in einem Mikrotiterplattenablesegerät bestimmt. Bei diesem Assay zeigen die Verbindungen der Formel I eine Adhäsion von LFA-1 an ICAM-1 mit einem IC50 Wert von ≤ 30 μM, vorzugsweise von 0,05 bis 30 μm.
    • ii) Humane gemischte Lymphozytenreaktion (MLR) Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) werden aus humanen Buffyschichten isoliert. Bei jedem Versuch werden PBMC von drei unterschiedlichen Spendern (A, B und C) in drei einzelnen Zweiwegreaktionen (A-B, A-C, B-C) angesetzt. Die Zellen werden sechs Tage zusammen gezüchtet, worauf die Proliferation durch Pulsierung der Zellen mit 3H-Thymidin bestimmt wird. Hierauf wird die Konzentration der Verbindungen der Formel I berechnet, die eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation (IC50 Wert) ergibt. Bei diesem Assay hemmen die Verbindungen der Formel I die MLR mit einem IC50 Wert im Bereich von 0,2 bis 4 μM.
  • B. In vivo Versuche:
    • i) Durch Thioglycolat an der Maus eingeleitete Peritonitis Man injiziert Thioglycolat intraperitoneal einer Maus und verabreicht dieser unmittelbar darauf subkutan die zu prüfende Verbindung. Nach 4 h tötet man die Maus, nimmt eine Peritonealkavitätslavage vor, und bestimmt die Gesamtzahl der Neutrophilen in der Lavageflüssigkeit. Bei diesem Assay hemmen die Verbindungen der Formel I die durch Thioglycolat induzierte Neutrophilenmigration bei subkutaner Verabreichung in einer Dosis von 0,001 bis 50 μg/kg.
    • ii) Allergische Kontaktdermatitis (ACD) Gruppen von mit Oxazolon sensitisierten Mäusen werden mit 10 μl 0,2%igem oder 2,0%igem Oxazolon an der Innenfläche der rechten Ohren behandelt, um eine ACD hervorzurufen. Die niedrige Konzentration an Oxazolon wird dabei zur Prüfung von Verbindungen auf ihre systemische Wirksamkeit verwendet, während die hohe Konzentration zur topischen Prüfung angewandt wird. Die nicht behandelten linken Ohren der Mäuse dienen dabei als normale Kontrollen, wobei die Dermatitis anhand der individuellen Unterschiede des Gewichts der Ohrmuschel beurteilt wird, welches als Maßzahl für die Zunahme der durch die Anschwellung nach 24 h nach der Behandlung genommen wird. Die Dermatitis wird bei den zu prüfenden Gruppen und den als Vergleich dienenden Kontrollen ermittelt. Die zu prüfenden Kontrollen werden mit den zu prüfenden Verbindungen entweder oral (zweimal, 2 h und unmittelbar vor der Behandlung) oder subkutan (unmittelbar vor der Behandlung) oder topisch (30 min nach der Behandlung an der Stelle der Hervorrufung einer ACD) behandelt. Die Kontrollen werden in ähnlicher Weise behandelt, aber nur mit Trägermitteln. Zur oralen und subkutanen Verabreichung werden die Verbindungen in einer Emulsion aus Öl und Wasser verabreicht, während die Verbindungen zur topischen Verabreichung in einem Gemisch aus Ethanol, Aceton und Dimethylacetamid zubereitet werden. Die Daten der zu prüfenden Gruppen und der mit Träger behandelten Kontrollgruppen werden statistisch analysiert durch ANOVA, gefolgt vom T-Test nach Dunnet (normale Verteilung oder Daten) oder durch den H- und U-Test. Bei peroraler Verabreichung einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg ergeben die Verbindungen der Formel I eine Hemmung der Elizitationsphase einer allergischen Kontaktdermatitis.
    • iii) Transplantation: Heterotopes Allotransplantat des Herzens einer Maus Es wird eine Stammkombination verwendet von BALB/c → C3H (H–2d → H–2k), die MHC und Nicht-MHC Mismatch umfasst. Weibliche Tiere werden unter Verwendung von inhalierbarem Isofluoran anästhesiert. Nach einer Heparinisierung der Spender BALB/c Maus durch die abdominale Vena cava inferior unter gleichzeitigem Ausbluten lassen über die Aorta, worauf der Brustkorb geöffnet und das Herz rasch gekühlt wird. Die Aorta wird ligatiert und distal zum ersten Zweig aufgeteilt, während der brachüozephale Rumpf an der ersten Bifurkation unterteilt wird. Die linke Pulmonararterie wird ligiert und unterteilt, und die rechte Seite wird offen belassen. Alle anderen Gefäße werden frei dissektiert, ligiert und unterteilt, und das Spenderherz wird entfernt und in geeiste Kochsalzlösung gegeben.
  • Der C3H Empfänger wird vorbereitet durch Dissektion und Kreuzklemmung der infrarenalen abdominalen Aorta und Vena cava. Das Transplantat wird durch eine Ende-an-Seite Anastomose unter Verwendung eines 11/0 Monofilamentnahtmaterials zwischen den brachüozephalen Stamm des Spenders und die Aorta des Empfängers und die rechte Pulmonararterie des Spenders an die Vena cava des Empfängers implantiert. Sodann entfernt man die Klemmen, befestigt das Transplantat am Abdomen, wäscht den Inhalt des Abdomens mit warmer Kochsalzlösung, verschließt das Tier und lässt es sich unter einer Wärmelampe erholen. Das Überleben des Transplantats wird durch tägliche Palpation des schlagenden Herzens des Spenders durch die Abdominalwand überwacht. Eine Abstoßung wird als vollständig angesehen, wenn das Herz zu schlagen aufhört. Verbesserungen der Funktion des Transplantats ergeben sich bei Tieren, die mit einer Verbindung der Formel I bei oraler Verabreichung in einer Tagesdosis von 30 mg/kg erreicht werden. Eine signifikante Verbesserung lässt sich erzielen durch Verabreichung der Verbindung der Formel I zusammen mit einem immunsuppressiven Mittel, wie Cyclosporin A, in einer Tagesdosis von 10 mg/kg.
  • Aus obigen Versuchen ergibt sich, dass sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten oder Störungen eignen, die durch Wechselwirkungen von LFA-1 mit ICAM-1 oder mit ICAM-3 mediiert werden, wie einer Ischämie/Reperfusion, wie durch Myokardinfarkt, Schlaganfall, Darmischämie, Nierenversagen oder hämorrhagischem Schock, akute oder chronische Organabstoßung, Gewebeallotransplantate oder Gewebexenotransplantate, beispielsweise von Herz, Lunge, Kombinationen aus Herz und Lunge, Niere, Leber, Darm, Knochenmark oder Pankreasinseln, Infektionskrankheiten, wie septischem Schock, Atmungsstresssyndrom beim Erwachsenen oder trauma tischer Schock. Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prävention akuter oder chronischer inflammatorischer Erkrankungen oder Störungen oder von Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, multiple Solerose, Myasthenia gravis, Diabetes Typ I und Uveitis, kutane Manifestationen immunologisch mediierter Erkrankungen, inflammatorische und hyperproliferative Erkrankungen der Haut (wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Alopecia aerata, allergische Kontaktdermatitis, reizende Kontaktdermatitis und weitere ekzematische Hautkrankheiten, seborrhoeische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödem, Vaskulitis, Erythema multiforma, kutane Eosinophilie, Lupus erythematodes, Akne, Granuloma anulare, Pyoderma gangraenosum, Sonnenbrand oder toxische epidermale Nekrolyse), inflammatorische Darmkrankheit, ophthalmische inflammatorische Krankheiten oder immunmediierte Zustände des Auges, wie Autoimmunkrankheiten, beispielsweise Keratoplastie und chronische Keratitis, allergische Zustände, wie Conjunctivitis vernalis, inflammatorische Zustände und Corneatransplantate. Die Verbindungen der Formel I sind daher als immunsuppressive Mittel brauchbar.
  • Die für die obigen Anwendungen erforderlichen Dosierungen sind natürlich abhängig von der Art der Verabreichung, dem zu behandelnden besonderen Zustand und der gewünschten Wirkung. Im Allgemeinen sollten sich zufrieden stellende Ergebnisse erhalten lassen durch systematische Tagesdosen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Eine für größere Säugetiere indizierte Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 80 mg, zweckmäßigerweise verabreicht beispielsweise in unterteilten Dosen von bis zu viermal täglich oder in Redardform.
  • Für topische Anwendungen lassen sich zufrieden stellende Ergebnisse erzielen durch eine lokale Verabreichung der Wirksubstanz in einer Konzentration von 1 bis 3% mehrmals täglich, beispielsweise zwei- bis fünfmal täglich.
  • Die Verbindungen der Formel I können systemisch oder topisch nach irgendeinem herkömmlichen Weg verabfolgt werden, insbesondere enteral, beispielsweise oral, wie in Form von Tabletten oder Kapseln, topisch, wie in Form von Lotionen, Gelen, Salben oder Cremes, oder in einer nasalen Form oder in Form eines Suppositoriums. Eine perkutane Verabreichung mittels Pflastern oder sonstigen Spendersystemen ist ebenfalls ein möglicher Weg zur Verhinderung oder Behandlung der obigen Krankheiten.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I in Assoziation mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, können herkömmlicherweise hergestellt werden durch Vermischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Geeignete Einheitsdosierungsformen enthalten beispielsweise etwa 0,1 mg bis etwa 40 mg Wirkstoff.
  • Eine topische Verabreichung ist beispielsweise eine Anwendung auf der Haut. Eine weitere topische Verabreichung ist eine entsprechende Behandlung des Auges.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabfolgt werden, wie dies beispielsweise oben angegeben worden ist. Solche Salze lassen sich in herkömmlicher Weise herstellen und weisen größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit auf, wie die freien Verbindungen.
  • Entsprechend der obigen Ausführungen umfasst die vorliegende Erfindung daher die folgenden Gegenstände.
    • 1.1 Ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Störungen oder Erkrankungen, die durch Wechselwirkungen zwischen LFA-1 und ICAM-1 mediiert werden, wie dies beispielsweise oben angegeben ist, bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an den jeweiligen Patienten.
    • 1.2 Ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung akuter oder chronischer inflammatorischer Krankheiten oder Störungen oder von Autoimmunkrankheiten, wie sie beispielsweise oben ebenfalls angegeben sind, bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an den jeweiligen Patienten.
    • 2. Eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Verwendung als Pharmazeutikum, beispielsweise bei irgendeinem der oben unter 1.1 und 1.2 angegebenen Verfahren.
    • 3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei irgendeinem der oben unter 1.1 und 1.2 angegebenen Verfahren, enthaltend eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.
    • 4. Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Anwendung bei einem der oben unter 1.1 und 1.2 angegebenen Verfahren. Die Verbindungen der Formel I können als einziger Wirkstoff oder in Verbindung mit, beispielsweise einem Hilfsstoff dafür, anderen Wirkstoffen in immunmodulierenden Regimen oder sonstigen antiinflammatorischen Mitteln zur Behandlung oder Prävention akuter oder chronischer Abstoßungen von Allotransplantaten oder Xenotransplantaten oder von inflammatorischen oder autoimmunen Störungen verwendet werden. So können die Verbindungen der Formel I beispielsweise verwendet werden in Kombination mit Cyclosporinen, Rapamycinen oder Ascomycinen oder immunsuppressiven Analogen hiervon, wie Cyclosporin A, Cyclosporin G, FK-506, ABT-281, ASM 981, Rapamycin, 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und dergleichen, Corticosteroiden, Cyclophosphamid, Azathiopren, Methotrexat, FTY 720, Leflunomid, Mizoribin, Mycophenolsäure, Mycophenolatmofetil, 15-Deoxyspergualin, immunsuppressiven monoklonalen Antikörpern, wie monoklonalen Antikörpern für Leukozytenrezeptoren, wie MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 oder CD58 oder deren Liganden, oder sonstigen immunmodulatorischen Verbindungen, wie CTLA4Ig, oder anderen Adhäsionsmolekülinhibitoren, wie mAbs oder niedermolekularen Inhibitoren unter Einschluss von Antagonisten für Selectin und VLA-4. Eine bevorzugte Zusammensetzung ist mit Cyclosporin A, FK-506, Rapamycin oder 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin. Werden die Verbindungen der Formel I in Verbindung mit einer anderen immunsuppressiven/immunmodulatorischen oder antiinflammatorischen Therapie verabreicht, beispielsweise zur Verhinderung oder Behandlung einer chronischen Abstoßung der oben beschriebenen Art, dann können die Dosen der gleichzeitig verabreichten immunsuppressiven, immunmodulatorischen oder antiinflammatorischen Verbindung natürlich schwanken in Abhängigkeit von der Art des zusätzlich verwendeten Wirkstoffs, nämlich beispielsweise davon, ob es sich dabei um ein Steroid oder ein Cyclosporin handelt, von dem speziell verwendeten Wirkstoff, oder vom zu behandelnden Zustand und dergleichen. In Übereinstimmung damit beinhaltet die vorliegende Erfindung daher auch die folgenden weiteren Aspekte:
    • 5. Ein Verfahren gemäß obiger Definition durch eine Coverabreichung, beispielsweise eine gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und eines zweiten Wirkstoffs, wobei der zweite Wirkstoff ein immunsuppressives, immunmodulatorisches oder antiinflammatorisches Arzneimittel ist, wie es beispielsweise oben angegeben worden ist.
    • 6. Eine therapeutische Kombination, beispielsweise ein Kit, zur Verwendung bei irgendeinem der oben unter 1.1 oder 1.2 definierten Verfahren, umfassend eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit wenigstens einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend ein immunsuppressives, immunmodulatorisches oder antiinflammatorisches Arzneimittel. Der Kit kann auch Instruktionen für die Verabreichung enthalten. Die Verbindungen der Beispiele 2, 28 und 34 sind bevorzugt, und zwar insbesondere für die Verwendung zur Behandlung inflammatorischer Hautkrankheiten, wie sie beispielsweise oben angegeben worden sind. Bei einem Versuchslauf sind die folgenden Ergebnisse erhalten worden: IC50 Werte von 0,05, 0,79 und 0,19 μM für die Verbindungen der Beispiele 2, 28 und 34 beim Versuch Ai), ein IC50 Wert von 0,2 μM für die Verbindung von Beispiel 2 beim MLR Test Aii), ein ED50 Wert von 0,1 μg/kg p.o. für die Verbindung von Beispiel 2 beim Versuch Bi), wobei sich beim Versuch Bii) für die Verbindung von Beispiel 2 ein Hemmwert von 41 % bei einer peroralen Verabreichung in einer Dosis von 2 × 3 mg/kg ergeben hat und sich für die Verbindung von Beispiel 34 eine Hemmung der inflammatorischen Schwellung um 41 % bei einer peroralen Verabreichung in einer Dosis von 2 × 1 mg/kg gezeigt hat. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, welche die Reduktaseaktivität von HMG CoA beim Mikrosomenversuch in vitro gemäß WO 99 11 258 A1 unter einem Wert IC50 ≥ 1 μM, beispielsweise ≥ 50 μM, hemmen.

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00250001
    worin jedes a---b und α---β unabhängig entweder für eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung steht; R1 steht für
    Figure 00250002
    worin Ra für H, C1-C6-Alkyl, das optional substituiert ist durch OH oder C1-C4-Alkoxy, für C2-C6-Alkenyl oder Aryl-C1-C4-alkyl steht, R2 steht für OH, -O-CO-R5, worin R5 für C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C4-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C4-alkyl steht, oder für -O-R6 , worin R6 der Rest einer α-Aminosäure ist, der an O über seine Carbonylgruppe gebunden ist, oder für -CHR7-COR8, worin R7 für H, C1-C4-Alkyl, Hetero-C1-C4-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C4-alkyl, und R8 steht für OH, C1-C4-Alkoxy oder NR9R10, worin jeweils R9 und R10 unabhängig für H oder C1-C4-Alkyl stehen oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Heterocyclylgruppe bilden, R3 für ein substituiertes Lactam, Piperidyl, linearen Aminoalkohol oder cyclisches Carbamat steht, R4 für H oder OR19 steht, worin R19 für C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl steht, und wo immer Aryl so wie es ist erscheint oder in den Bedeutungen Aryl-C1-C4-alkyl gemäß obiger Definition, diese dann Phenyl oder Naphthyl ist, das optional substituiert ist durch Halogen, OH, NR11R12, COOH, CF3, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano oder CONR11R12, worin R11 und R12 unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-C4-alkyl oder Naphthyl-C1-C4-alkyl stehen oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heteroaryl bilden, und wo immer Heteroaryl vorkommt, dieses dann für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest steht, der optional mit einem Benzolring fusioniert ist, in freier Form oder in Form eines Salzes.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 für einen Rest der Formeln (a), (b), (c1) oder (c2) steht
    Figure 00260001
    worin R30 für C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-C4-alkyl steht, R31 für OH, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy, Hydroxy-C1-C5-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C5-alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkoxy, HOOC-C1-C4-Alkoxy, HOOC-C1-C4-Alkyl, oder NR9aR10a-C1-C5-alkoxy steht, worin jeweils R9a und R10a unabhängig für oder C1-C4-Aklyl stehen oder R9a und R10a zusammen mit dem Stickstoffatom, and das sie gebunden sind, eine Heteroarylgruppe bilden, R40 eine der für R30 angegebenen Bedeutungen hat, R41 eine der für R31 angegebenen Bedeutungen hat oder für -O-CO-C1-C8-Alkyl steht, jeder der Substituenten X und Y für H steht oder X und Y zusammen die Gruppe bilden, jeder Substituent R50 unabhängig für H, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-C1-C4-alkylcarbonyl oder Heteroaryl-C1-C4-alkylcarbonyl steht und jeder Substituent R51 unabhängig für H, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, worin C1-C4-Alkoxy optional substituiert ist durch Amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino, für HOOC-C1-C4-Alkyl oder R23R24N-CO-C1-C4-Alkyl steht, worin R23 für H, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Polyhydroxy-C1-C8-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C4-alkyl, Di-(C1-C4- alkyl)amino-C1-C4-alkyl oder Aryl-C1-C4-alkyl steht, und R24 für H, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy-C1-C4-alkyl steht, wobei wenigstens einer der Substituenten R50 und R51 etwas anderes als H ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 ein Rest der Formel (a) ist, R30 für Benzyl oder Naphthylmethyl, worin der Phenyl- oder Naphthylring optional substituiert ist durch OH, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy-C1-C4-alkoxy oder Hydroxy-C1-C4-alkyl, oder für Morpholino, Pyridyl, Indolyl oder Chinolyl steht, und R31 für OH, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy oder HOOC-C1-C4-Alkoxy steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 ein Rest der Formel (c1) oder (c2) ist, worin X und Y zusammen -CO- bilden, R50 für Benzyl oder Naphthylmethyl steht, worin der Phenyl- oder Naphthylring optional substituiert ist durch OH, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy-C1-C4-alkoxy oder Hydroxy-C1-C4-alkyl, und R51 für Hydroxy-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, HOOC-C1-C4-Alkyl oder R23R24N-CO-C1-C4-Alkyl steht, worin R23 und R24 wie im Anspruch 2 definiert sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, welche ist (S)-2-Methylbuttersäure-(S)-(3R,7S,8aR)-8-{{S)-2-[(4R,6R)-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl}-4-methylcarbamoylmethyl-2-oxo[1,3]oxazinan-6-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-yl-ester oder (S)-2-Methylbuttersäure-(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2S,4R)-4-hydroxy-1-(5-hydroxymethyl-6-methoxynaphthalin-2-ylmethyl)-6-oxopiperidin-2-yl]-ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalin-1-yl-ester.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Verwendung in Kombination mit wenigstens einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein immunsuppressives, immunmodulatorisches oder antiinflammatorisches Arzneimittel umfasst.
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