DE2508251A1 - Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE2508251A1 DE19752508251 DE2508251A DE2508251A1 DE 2508251 A1 DE2508251 A1 DE 2508251A1 DE 19752508251 DE19752508251 DE 19752508251 DE 2508251 A DE2508251 A DE 2508251A DE 2508251 A1 DE2508251 A1 DE 2508251A1
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Description

  • Neue Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel ,)ie vorliede Erfindung betrifft neue Derivate des indol der allgemeinen Formel 1 in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxymethyl-Gruppe bedeuten, deren pharmakologisch vertraegliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt ar.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Die Alkylenreste A sind bevorzugt verzweigt und koennen 2 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Die Alkylreste 4 kennen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Die Alkylgruppen des Substituenten R2 können 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten; bevorzugt ist die Methylgruppe.
  • Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch vertraeglicken Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer 3-P.ezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen.
  • Die Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, Y einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe C=O oder >CH-A bedeutet, wobei A eine Hydroxyl-Gruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III (III), in der A, B und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R2 die oben angeqebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V Y-CH2-X-CH2-N-A-B-R1 (V), H in der X, Y, A, B und R1 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt oder c) für den Fall, daß B ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der A und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X' die Gruppe )C=O oder >CH-OH bedeutet, mit Mercaptanen der allgemeinen Formel VII HS - R' (VII), in der R' ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat, umsetzt und für den Fall, daß R' ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert oder d) für den Fall, daß R2 den Pivaloyloxymethyl-Rest darstellt eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der A, B, R1 und X' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt und für den Fall, daß X bzw. X' die Gruppe C=O bedeutet, anschließend reduziert.
  • Die gemaß Verfahren a, b, c oder d erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 koennen anschließend gegebenenfalls in ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze uagewandelt werden.
  • Reaktive Reste Y in Verbindungen der Formeln II und V sind insbesondere Saeurereste, z. B. von Haloenwasserstoffsaer und Sulfonsaeuren.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden zweckmaeßig in einem ureter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Loesungsmittel, z. 3.
  • Toluol, Dioxan, Aethylenglykoluimethylaether, Aethanol, n-Butanol oder Dimethylforma2id, gegebenenfalls in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels durchgefuehrt. Die Reaktion kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.
  • Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Substanzen der allgemeinen Formel V gemaeß Verfahrenb) erfolgt zweckmaeßig unter Sauerstoffausschluß in Gegenwart eines Saeureakzeptors. Man kann aber auch Alkalisalze der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.
  • Die S-Alkylierung - fuer den Fall, daß R' in Formel VII ein Wasserstoffatom bedeutet - wird ebenfalls zweckmaeßig in Loesungsmitteln der oben genannten Art unter Sauerstoffausschluß mit ueblichen S-Alkylierungsmitteln durchgefuehrt.
  • Die Einführung des Pivaloylrestes in die Hydroxymethylen-Gruppe der Verbindungen der Formel VIII gemäß Verfahren d) erfolgt unter üblichen Acylierungsbedingungen, z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Pivaloylchlorid unter Kühlung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.
  • Die gegebenenfalls durchzufuehrende Reduktion der Gruppe >C=O erfolgt mittels komplexer Metallhydride wie z. B. Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.
  • Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der zquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z .B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, essig saure, Citronensäure, Maleinsäure 1 Benzoesäure um.
  • Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen 1 in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder 1, wie z.B.
  • Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appilziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweiswe Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder puf£r enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylenediamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare.
  • Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsreguleerung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Starke, Lactose, Mannit, Methylcellulos, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
  • Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind auper den in den folgenden Be'spielen genannten Verbindungen die folgenden: 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-6-hydroxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-isopropylamino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-aethylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-isopropylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy] 6-hydroxymethyl-indo 1 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-6-methyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-isopropylamino)-propoxy]-6-methyl-indol 4-[2-Eydroxy-3-(1-aethylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propOxy]-6-methyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy 6-methyl-indol 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--pivaloyloxymethyl-indol 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-6-pivaloylOxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-isopropylamino)-propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy 6-pivaloyloxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(1-aethylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol 4-( 2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoy)-6-methoxymethyl-indol Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-6-hydroxymethyl-indol 5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxymethyl-indol werden in 25 ml tert.-Butylamin gelöst. Die Mischung wird zwei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt, anschließend noch ca. eine Stunde zu gelindem Sieden erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen verdünnter Essigsäure und Äther verteilt.
  • Die Ätherphase wird verworfen, die essigsaure Lösung wird alkalisch gestellt und mit Äther ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Eindampfen der Ätherphase wird die dabei erhaltene Base aus wenig Essigester/Äther umkristallisiert (3,3 g vom Schmp.
  • 129 - 131°C). 3,0 g dieser Base werden in einem Gemisch von ca. 100 ml Essigester und 20 ml Isopropanol gelöst. Bei Zugabe von lr2 g Benzoesäure fällt langsam das Benzoat aus. Man erhält nach Absaugen und Trocknen 3,4 g (41 % d.Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) -6-hydroxymethyl-indol als Benzoat vom Schmp. 190 - 1910C.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4(2.3-Epoxypropoxy)-6-hydroxymethyl-indol wird folgendermaßen hergestellt: 4-Acewtoxy-6-methoxycarbonyl-indol, erhalten durch Modifizierwng eines von N. R. EL-Rayyes in J. prakt. Chem. 715, 295 (1973) beschriebenen Verfahrens, wird mit Natriummethylat unter Sauerstoffausschluß zu 4-Hydroxy-6-methoxycarbonyl-indol verseift. -22t2 g des so erhaltenen 4-Hydroxy-6-methoxycarbonyl-indols, 165 g getrocknetes Kaliumcarbonat und 15,9 ml Benzylchlorid werden in 200 ml abs. DMF unter Ruehren 3 Stunden auf 80-900C erwärmt. Etwa 100 - 150 ml DMF werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt und die Wasserphase mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und eingedampft. Der kristallisierende Rückstand wird aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle uitüristallisiert. Man erhält 18p0 g (53,5 % der Th.) fast farblose Kristalle vom Schmp. 160 - 162 0C.
  • Eine Loesung von 24t8 g des so erhaltenen 4-3enzyloxy-6-methoxycarbonyl-indols in 150 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) tropft man langsam unter Ruehren und Kuehlen auf 15 - 200C zu einer Suspension von 5,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. THF. Nach 4 Stunden wird ueberschueßiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 25 ml einer gesaettigten waessrigen Kochsalzloesung zersetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Aether gewaschen. Das Filtrat wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt una C1ngedampft Das zurueckbleibende, braeunliche Oel kristallisiert bei Verreiben mit Aether/ Ligroin. Nach Absaugen und Trocknen erhaelt man 18,6 g (63 % d. Th.) leicht gefaerbte Kristalle vom Schmp. 118 - 120°C.
  • 18,5 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-6-hydroxymethylindols werden in 200 ml Methanol unter Zusatz von 3,0 g eInes Palladium-Kohle-Katalysators (10:90) bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert.
  • Nach zwei Stunde ist im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr zu sehen. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Äther intensiv verrieben und abgesaugt. Man erhält 10,0 g (84 % d. Th.) 4-Hydroxy-6-hydroxymethyl-indol vom Schmp.
  • 168 - 169°C.
  • 3,3 g des so hergestellten 4-Hydroxy-6-hydroxymethyl-indols werden in 30 ml Epichlorhydrin geloest. Dazu tropft man unter Ruehren bei Raumtemperatur waehrend ca. 1 Stunde 20 ml 2 N Natriummethyloesung.
  • ~Nach ca. 5 Stunden ist das Ausgangsmaterial umgesetzt. Die Loesung wird im Vakuum eingedampft und der Rueckstand mit Wasser sowie einer Mischung aus Aether und Essigester versetzt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser geschuettelt, anschlieaend getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Das so erhaltene rohe 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxymethylindol (N5 g braeunliches Oel) enthaelt als Nebenprodukt etwas 4-(2-Hydroxy-3-chlor-ropoxy) 6-hydroxymethyl-indol, wird aber ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Beispiel 2 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-6-hydroxymethyl-indol In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhaelt man aus 5.1 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-6-hydroxymethyl-indol und 25 ml Isopropylamin 3b3 g (41 ffi d. Th.) 4-(2-Eydroxy-3-isopropylaminopröpoxy)-6-hydroxymethyl-indol als Benzoat vom Schmp. 171 - 1720C.
  • Beispiel 3 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-6-methyl-indol 2,3 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indol werden in 25 ml tert.-Butylamin gelöst. Die Mischung wird drei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird - wie in Beispiel 1 beschrieben - einer Säuretrennung unterworfen. Der dabei erhaltene Rückstand (2,2 g) wird in wenig Essigester gelöst. Bei Zugabe von 1,0 g Benzoesäure fällt langsam ein kristalliner Niederschlag aus. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 1,5 g (33 % d.Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-6-methylindol als Benzoat vom Schmp. 198 - 200°C.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-6-methylindol wird auf folgende Weise erhalten: Eine Loesung von 10,6 g 4-Benzyloxy-6-hydroxymethyl-indol (vgl. Herstellung der Ausgangsmaterialien unter Beispiel 1) in 50 ml Pyridin wird vorsichti£ mit 50 ml Acetanhydrid versetzt.
  • Die Mischung wird ueber Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend im Vakuum bei 40°C eingedampft. Der Rueckstand wird in Aether aufgenommen. Die hetherDhase wird nccheinallder mit Wasser, 1 N Schwefelsaeure und wiederum mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Loesung wird mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Man erhaelt 9,? g (v80 % d. Th.) 4-Benzyloxy-6-acetoxymethyl-indol, das als Rohprodukt (Schmp. 98 - 100°C) weiterverarbeitet wird.
  • 9P8 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-6-acetoxymethyl-indols werden in 200 ml Methanol unter Zusatz von 2 g eines Palladium-Kohle-Katalysators (10:90) hydriert. Nach ca. 3 Stunden ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das in praktisch 100 % Ausbeute als leicht gelbliches 01 erhaltene 4-Hydroxy-6-methyl-indol wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
  • 6,4 g rohes 4-Hydroxy-6-methyl-indol wird wie unter Beispiel 1 beschrieben mit Epichlorhydrin umgesetzt und aufgearbeitet. Das dabei erhaltene Gemisch aus 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indol und 4-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy)-6-methyl-indol wird an einer Kieselgelsaeule chromatographiert (Elution mit Methylenchlorid/ Methanol 99:1 - 95:5). Auf diese Weise erhaelt man 2,6 g (41.5 % 4. Th. bezogen auf 4-Benzyloxy-6-acetoxymethyl-indol) chromatographisch reines 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indol als fast farbloses Oel.
  • Beispiel 4 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -6-methyl-indol Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhaelt man aus 4,0 g 4-(2.3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indol und 25 ml Isopropylamin 3,0 g (41 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-6-methyl-indol als Benzoat vom Schmp. 182 - 18400.
  • Beispiel 5 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-6-methyl-indol Eine Mischung aus 2'8 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indol und 3,0 ml 2.2-1)imethyl-aziridin wird 2 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Ueberschuessiges 2,2-Dimethylaziridin wird im Vakuum entfernt.
  • Der Rueckstand wird in wenig Isopropanol geloest und anschließend mit 50 ml einer bei OOC gesaettigten Loesung von Methylmercaptan in Isopropanoi versetzt. Nach 2 Tagen wird im Vakuum eingedampft.
  • Der Rueckstand wird in 35 ml Essigester geloest. Nach Zugabe einer Loesung von 1<7 g Benzoesaeure in 10 ml Aether faellt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und aus ca. 50 ml Isopropanol umkristallisiert wird.
  • Man erhaelt 3,0 g (50 % d. Th.) 4-t2-Zydroxy-3-( l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-6-methyl-indol als Benzoat vom Schmp. 174 - 175°C.
  • Beispiel 6 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-6-pivaloyloxymethylindol 12,7 g 2-(2.3-Epoxypropoxy)-6-pivaloxymethyl-indol werden in 50 ml tert.-Butylamin 2 TaGe bei Paumtemperatur aufbewahrt.
  • Ueberschuepiges tert.-Butylamin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rueckstand wird in 1 N Essigsaeure geloest und die Loesung mit Aether extrahiert. Die Wasserphase wird mit verduennter Kaliumcarbonatloesung alkalisch gestellt und mit einem Gemisch aus Aether/Essigester ausgeschuetteit. Die organische Phase wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedamp£t. Der Rueckstand wird in 50 ml Essigester geloest und die Loesung mit 2,6 g Benzoesaeure, geloest in 30 ml Aether, versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus einem l:l-Gemisch von Methanol und Aethanol uakrsstallisiert. Man erhaelt 5,3 g (35 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-6-pivaloyloxymethyl-indol als Benzoat vom Schmp. 194 - 1950C.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-6 pivaloyloxymethyl-indol wird folgendermaßen hergestellt: 8,7 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-6-hydroxymethyl-indol (vgl. Herstellung der Ausgangsmaterialien unter Beispiel 1) werden in 50 ml abs. Pyridin geloest. Dazu gibt man tropfenweise unter Ruehren und Kuehlen auf 5 - lOC 5 ml Pivalinsaeurechlorid. 1,5 - 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung auf Eiswasser gegossen. Die Wasserphase wird 3 - 4mal mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit 1 N Schwefelsaeure, gesaettigter Natriumbicarbonatloesung und Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle und Bleicherde behandelt und anschließend eingedampft. Das so erhaltene rohe 4-(2t3-Epoxypropoxy)-6-pivaloyloxymethyl-indol (12,5 g ~100 % d. Th.) wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Claims (4)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxymethyl-Gruppe - bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten der allgemeinen Formel I in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 eine niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxymethyl-Gruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, Y einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe >C=O oder >CH-A bedeutet, wobei A eine Hydröxyl-Gruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III (III), in der A, B und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R2 die oben angeqebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V -X-CH2-N-A-B-R1 (V), H in der X, Y, A, B und R1 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt oder c) für den Fall, daß B ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der A und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X' die Gruppe zC=O oder XCH-OH bedeutet mit Mercaptanen der allgemeinen Formel VII ES - R' (VII), in der R' ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat, umsetzt und für den Fall, daß R' ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert oder d) für den Fall, daß R2 den Pivaloyloxymethyl-Rest darstellt eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der A, B, R1 und X' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt und für den Fall, daß X bzw. X1 die Gruppe >C=O bedeutet, anschließend reduziert und geqebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
3. Verwendung von Substanzen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur- Herstellung von Arzneimitteln mit ß-rezeptorenblockierender Wirkung.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbinbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
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