Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych amiinopropanolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, grupe cykloalkiilowa lub alkilomerkapto- alkilowa, Rt oznacza atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa, hydroksyalkilowa, piwaloiloksymetylowa, alkoksyalkilowa, alkoksykarbonylowa, karboksylo¬ wa lub grupe o wzorze -CONR3R4, przy czym R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa i R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, hydroksyalkilowa, alkoksyalkilowa, piwaloiloksyalkilowa lub, gdy R stanowi grupe al- kilomerkaptoalkilowa lub Rt stanowi grupe piwalo¬ iloksymetylowa oznacza równiez atom wodoru, przy czym jedna z grup Rj albo R2 oznacza grupe piwaloiloksymetylowa oraz ich farmakologicznie " dopuszczalnych soli. Nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wchodza w sklad farmaceutycznych prepa¬ ratów. Nowe zwiazki oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole powoduja hamowanie adrenergicznych /^-receptorów i nadaja siie do leczenia lub profilak¬ tyki w schorzeniach serca i ukladu krazeniowe'go. Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie nastepujaco: zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R' ma takie znaczenie jak R i X' oznacza grupe C =0 lub CHOH, a n\ i/lub R'2 ozna¬ cza grupe hydroksyalkilowa, przy czym jeden z symboli R\ lub R'2 maja równiez znaczenie ta¬ kie, jak Ri lub R2, poddaje sie reakcji z kwasem piwalinowym lub jego halogenkiem, a w przypadku gdy X' oznacza grupe C=0, nastepnie redukuje sie i w otrzymanych tak zwiazkach o wzorze ogólnym 1 okreslone podstawniki R± ewentualnie nastepnie przeprowadza sie w inne podstawniki Ri przez zmydlenie. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie nastepnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole. Grupy alkilowe wystepujace w definicjach pod¬ stawników R, Rl5 Ra, R3, R4 d B zawieraja 1—6, zwlaszcza 1—5 atomów wegla i sa o lancuchach prostych lub rozgalezionych, przy czym grupy al¬ kilowe wystepujace w definicjach podstawników R i B zwlaszcza sa o lancuchach rozgalezionych. Gru¬ pa cykloalkilowa R zawiera 3—6, zwlaszcza 3—4 atomów wegla. Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie skutecz¬ nie w obojetnych w warunkach reakcji rozpusz¬ czalnikach organicznych, np. w toluenie, dioksanie, eterze dwumetylowym glikolu etylenowego, etano¬ lu, n-butanolu lub dwumetyloformamidzie ewentu¬ alnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Reakcje mozna jednak przeprowadzic równiez przez pozo¬ stawienie po zmieszaniu komponentów reakcji w temperaturze pokojowej lub przez ogrzewanie. Wprowadzenie grupy piwaloilowej do grup hy- droksyalkilowych zwiazków o wzorze 2 sposobem wedlug wynalazku nastepuje w zwykle stosowa- 101 888101 888 3 nych warunkach acylowania, np. przez reakcje zwiazków o wzorze 2 z chlorkiem piwaloilowym podczas Oziebiania, w obecnosci zasady, takiej jak pirydyna. S-alkilowanie w przypadku, gdy R' we wzorze 2 oznacza (grupe merkaptoalkilowa, prowadzi sie równiez skutecznie w rozpuszczalniku wyzej wy¬ mienionego rodzaju z wykluczeniem tlenu, zwykle stosowanymi srodkami S-alkilowanda. Ewentualnie przeprowadzana redukcja grupy C=0 zachodzi za pomoca borowodorku sodowego lub przez katalityczne uwodornienie w obecnosci katalizatorów z metali szlachetnych. Ewentualnie przeprowadzane nastepnie prze¬ ksztalcenie grupy Ri w inna grupe Rx moze naste¬ powac w zwykle stosowany sposób przez zmydle- nie, zestryfikowanie, przeestryfikowanie,v acylowa- nie lub alkilowanie. Na przyklad zwiazek o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe alkoksykarbonylowa, mozna nastepnie zmydlic do odpowiedniego kwasu karbo- ksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe karboksylowa. Zachodzi to w znany sposób, zwlaszcza w rozcienczonym roztworze wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego. Dla przeprowadzenia zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 w ich farmakologicznie dopuszczalne sole, poddaje, sie je, zwlaszcza w organicznym rozpusz¬ czalniku reakcji z równowaznikowa iloscia nieor¬ ganicznego lub organicznego kwasu, np. kwasu solnego, bromowodorowego, fosforowego, siarkowe¬ go, octowego, cytrynowego, maleinowego, benzoeso¬ wego, Dla wytworzenia leków zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, substancjami aroma¬ tyzujacymi, smakowymi i barwnikami i formuje, np. tabletki lub drazetki lub zawiesza lub rozpusz¬ cza stosujac dodatek substancji pomocniczych w wo¬ dzie lub oleju. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna stosowac w postaci cieklej lub stalej dojelitowo lub pozaje¬ litowe. Jako srodowisko infekcyjne stosuje sie zwlaszcza wode. Srodowisko to zawiera. zwykle stosowane w roztworach injekcyjnych dodatki takie jak srodki stabilizujace, ulatwiajace tworzenie roz¬ tworów, bufory. Tego rodzaju dodatkami sa, np. bufory winianowe i cytrynowe, etanol, srodki two¬ rzace kompleksy (takie jak kwas etylenodwuamino- czterooctowy i jego nie toksyczne sole), wysoko¬ czasteczkowe polimery (takie jak ciekly tlenek polietylenu) dla regulowania lepkosci. Stale nos¬ niki stanowia, mp. skrobia, laktoza, mannit, mety¬ loceluloza, talk, wysoko zdyspergowany kwas krzemowy, wysokoczasteczkowe kwasy tluszczowe (jak kwas stearynowy), zelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezowy, zwierzece i roslin¬ ne tluszcze i stale wysokoczasteczkowe polimery (takie jak glikole polietylenowa), przy czym odpo¬ wiednie do stosowania doustnego preparaty ewen¬ tualnie zawieraja substancje smakowe i slodzace 4 Oprócz wymienionych w przykladach zwiazków szczególnie wyrózniajacymi sa nastepujace zwiazki: 4-(2-hydroksy-3-)l-propylomerkapto-2-metylo-izo- propyloamino(-propoksy)-indol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropylo- amino(-propoksy)-indol, 4-(2-hydroksy-3-)2-metylomerkapto-2-metyiopro- pyloamino(-propoksy)-indol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- io no(-propoksy)-2-metyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- no(-propoksy)-2-hydroksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- no(-propoksy)-2-metoksykarbonyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- no(-propoksy)-2-karbamyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- no(-propoksy)-2-dwumetyloaminokarbonyloindol, 4-(£hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- no(-propoksy)-2-karboksyindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- no(-propoksy)-2-metoksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-II-rzed.butyloaminopropoksy)-2- -piwaloiloksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-cyklobutyloam:inopropoksy)-2- -piwaloiiloksymetyloindol, , 4-(2-hydroksy-3-III-rzed.pentyloaminopropoksy)- -2-piwaloiloksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-II-rzed.butyloaminopropoksy)-6- -hydroksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- no(-propoksy)-6-hydroksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-(l-metylomerkapto-2-metylo-izo- propyloamino(-propoksy-6-hydroksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-(-etylomerkapto-2-metylo-izopro- pyloamino(-propoksy)-6-hydroksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-(l-izopropylomerkapto-2-metylo- izopropyloamino(-propoksy)-6-hydroksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-II-rzed.butyloaminopropoksy)-6- -metyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- no(-propoksy)-6-metyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-etylomerkapto-2-metyloizopro- pyloamino(-propoksy)-6-metyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-izopropylomerkapto-2-metylo- izopropyloamino(-propoksy)-6-metyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)izopropyloaminopropoksy)-6-pi- waloiloksymetyloindol, g0 4-(2-hydroksy-3-II-rzed.butyloamino-propoksy)-6- piwaloiloksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkaptoizopropyloami- ' no(-propoksy)-piwaloiloksymetyldindol, 4-(2-hydroksy-3-(l-metylomerkapto-2-metyloizo- 55 propyloarnino(-propoksy)-6-piwaloiloksymetyloin- dol, 4-(2-hydroksy-3-)l-etylomerkapto-2-metylo-izopro- pyloamino(-propoksy)-6-piwaloiloksymetyloindol, 4-(2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy)-6-me- 60 toksymetyloindol, W celu okreslenia aktywnosci blokujacej ^-re¬ ceptory serca poddano badaniu nizej podane zwiaz¬ ki, okreslajac inhibitowanie wzrostu czestotliwosci bicia serca indukowanej dozylnym podawaniem izo- 65 prepaliny.101888 Badano nastepujace, reprezentatywne zwiazki wedlug wynalazku: Zwiazek I: 4-[2-Hydroksy-3-(l-metylomerkapto- -2-metylo-izopropyloamino)pro- poksy]-indol Zwiazek II: 4-(2-Hydroksy-3-IIIrz.-butyloamino- propoksy)-2-piwaloiloksymetyloindol Zwiazek III: 4-(2-Hydroksy-3-izopropylbamino- propoksy)-2-piwaloiloksymetyloin- dol Zwiazek IV: 4-(2-Hydroksy-3-IIIrzed.-butyloami- nopropoksy)-6-hydroksymetyloindol Grupa V: . 4-(2-Hydroksy-3-IIIrzed.-butyloami- nopropoksy)-6-metyloindol Grupa VI: 4-(2-Hydroksy-3-izopropyloamino- propoksy)-6-metyloindol Zwiazek porównawczy: 4-[2-Hydroksy-3-izopro- pyloaminopropoksy]-indol (Przyklad I z opisu patentowego Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 471 515). Zwiazki te poddano badaniu nizej podamym sposobem. Aktywnosc blokowania /^-receptorów badanych zwiazków przeprowadzano na pobudzonych króli¬ kach wazacych 2—3,5 kg i trzymanych w drewnia¬ nych klatkach. Elektrody EKG doprowadzano do tylnej cwiartki królików s.c. (II odchylanie) i mie¬ rzono czestotliwosc serca z zastosowaniem integra¬ tora (15 sek) jako wartosci cyfrowej. Badane zwia¬ zki wprowadzano nastepnie przez infuzje mala rur¬ ka do zyly usznej królików w czasie 15 minut, 30 mi¬ nut po infuzji wstrzykiwano dozylnie alkohol (3,4- dwuhydroksy- a[(izopropyloamino)-metylo]-benzy¬ lowy izoprenaliny w ilosci 1 ^ag/kg. Otrzymane wyniki w okresleniu inhibitowania czestoskurczu izoprenalinowego przedstawiono w po¬ nizszej tablicy. Tablica Blokowanie czestoskurczu izoprenalinowego u pobudzonych królików Badana /sub¬ stancja 1 1 Kontrola Kontrola Zwiazek "porów¬ nawczy ZwiazekI (Przyklad Dawka djozylna (mig/kg) 2 bez izopre¬ naliny z izopre- nalina 0,005 0,05 0,1 0,5 1,0 0,5 0,1 0,2 0,5 Cizestotli- wosc bicia serca X±s—x 3 205± 9 a 338±10 318±12 284± 7 261± 7 220± 5 224+ 5 332± 6 264± 6 236±10 203± 9 ~DE250*) mg/kg i.v. 4 — 0,150 0,140 40 45 50 55 1 ' 1 Zwiazek II (Przyklad XII) Zwiazek III (Przyklad XIII) Zwiazek IV (Przyklad XV) Zwiazek V (Przyklad XVII,) ;4lL ..J! Zwiazek VI (Przyklad XVIII) 2 0,01 0,05 0,1 1,0 0,01 0,025 0,05 0,1 0,5 1,0 0,05 0,1 0,5 1,0 0,01 0,02 0,05 1,0 ,0 0,005 0,025 0,05 0,1 0,25 0,5 1,0 Tablica 1 3 275± 3 228±1^0 223± 8 196±11 305±14 275± 6 247±10 248+ 7 217± 7 205± 5 268±13 283± 8 238± 7 222+19 278± 6 239± 7 217±10 206±11 247±26 332± 6 28t±12 249± 5 264± 9 229± 7 208± 9 216± 8 (ciag dalszy) 4 0,020 —f — — — • 0,090 — — — — 0,300 — — — — 0,016 — 1— — — — 0,090 — — — | 65 *) Interpolowana dawka, która limituje czestotliwosc wzrostu do 250 uderzen/min. Powyzsze dane wskazuja, ze zwiazki zastrzezone w niniejszym opisie patentowym, za wyjatkiem zwiazku XV, sa juz skuteczne w dawkach duzo mniejszych niz te, których wymaga substancja po¬ równawcza. Z tego wzgledu dawki, przy których zwiazki wedlug wynalazku limituja zwiekszenie czestotliwosci bicia serca indukowane przez izopre- naline do 250 uderzen na minute (co okreslano przez interpolacje" i przedstawiono w tablicy jako' wartosc DE^o), byly mniejsze niz efektywna dawka wymagana dla zwiazku porównawczego. Róznica w aktywnosci farmakologicznej zwiaz¬ ków wedlug wynalazku wobec znanego zwiazku jest bardzo znaczna, zaskakujaca i nieoczekiwana. Zadne zasady lub znane technologie w odniesieniu do znanych badanych zwiazków nie wskazywaly na wzmozona aktywnosc produktów wedlug wy¬ nalazku. Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek, nie ograniczajac jego zakresu. Przyklad I. Wytwarzanie 4(2-hydroksy-3-III- rzed.butyloaminopropoksy)-6-piwaloiloksymetylo- indolu. Do roztworu 1,0 g 4(2-hydroksy-3-III-rzed.butylo- aminopropoksy)-6-hydroksymetyloindolu w 25 ml absolutnej pirydyny wkrapla sie, podczas miesza¬ nia i przy chlodzeniu der temperatury 0—5°C, 0,86ml chlorku piwaloilu. Mieszanine pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozdziela sie miedzy kazdorazowo 50 ml roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego i octanu etylu. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sue w ok. 20 ml octanu etylu i do roztworu dodaje sie 0,5 g kwasu benzo¬ esowego w 10 ml octanu etylu. Wytracony osad saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Otrzymuje sie 0,5 g co stanowi okolo 30% wydaj¬ nosci teoretycznej, chromatograficznie czystego 4-(2-hydroksy-3-IIIrzed.butyloamino-propoksy)-6- -piwaloiloksymetyloindolu w postaci benzoesanu o temperaturze topnienia: 193—195°C. Przyklad II. Wytwarzanie 4-(2-hydroksy-3-III- -rzed.butyloaminopropoksy)-2-piwaloiloksymetylo- indolu. Analogicznie do poprzedniego przykladu, uzysku¬ je sie z 1,0 g 4-(2-hydroksy-3-III-rzed.butyloamino- propoksy)-2-hydroksymetyloindolu i 0,86 ml chlor¬ ku piwaloilu, po opadnieciu surowej zasady z roz¬ tworu eterowego, zawierajacego 0,5 g kwasu ben¬ zoesowego, 0,83 g, co stanowi okolo 50% wydajnosci teoretycznej, chromatograficznie czystego 4-(2-hy- droksy-3-III-rzed. butyloaminopropoksy)-2-piwalo- iloindolu w postaci benzoesanu o temperaturze top¬ nienia: 149—151°C. Przyklad III. Wytwarzanie 4-(2-hydroksy-3-(l- -metylomerkapto-2-metyloizopropyloamino(-propo- ksy)-2-hydroksymetyloindolu. Analogicznie do powyzszych przykladów, otrzy¬ muje sie z 1,5 g 4-(2-hydroksy-3-(l-metylomerkap- to-2-metyloizopropyloamino(-propoksy)-2-hydro- ksymetyloindolu i 1,08 g chlorku piwaloilu po opadnieciu surowej zasady, z roztworu eterowego zawierajacego 0,7 g kwasu benzoesowego i prze- krystalizowandu wytraconego osadu z izopropanolu, 1,0 g (co stanowi okolo 42% wydajnosci teoretycz¬ nej) chromatograficznie czystego 4-(2-hydroksy-3-)l- -metylomerkapto-2-metyloizopropyloamino(-pro- poksy)-2-piwaloiloksymetyloindolu w postaci benzo¬ esanu o temperaturze topnienia: 118—120°C. Przyklad IV. 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomer- kapto-2-metyloizopropyloamino(-propoksy)-2-kar- boksyindol 2,7 g 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkapto-2-mety- loizopropyloamino(-propoksy)-2-etoksykarbonyloin- dolu ii 0,4 g wodorotlenku potasowego rozpuszcza sie w mieszaninie 25 ml etanolu i 5 ml wody. Roz¬ twór utrzymuje sie przez 24 godziny w tempera¬ turze pokojowej, a dalsze 3 godziny w temperatu¬ rze 50°C. Nastepnie doprowadza sie wartosc pH do 3,5 za pomoca 2n kwasu solnego. Wytracajacy sie przy tym olej krystalizuje przy rozcieraniu z oc¬ tanem etylu i n-butanolem. Po odciagnieciu i wy¬ suszeniu otrzymuje sie 1,6 g (65% wydajnosci te¬ oretycznej wodzianu 4-[2-hydroksy-3-(l-metylomer- kapto-2-metyloizopropyloarnino)-propoksy]-2-kar- ' boksyindolu, o temperaturze topnienia 163°C. Wytwarzanie benzoesanu 3,1 g (0,01 mola) 4-(2'-hydroksy-3-)l-metylomer- kapto-2-metyloizopropyloamino(-propoksy)-indolu 65 888 8 rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu i zadaje sie równowazna iloscia kwasu benzoesowego, rozpusz¬ czonego w malej ilosci octanu etylu. Powoli wy¬ tracajacy sie osad odciaga sie po pewnym czasie i suszy. Otrzymuje sie 4,0 g (93% wydajnosci teore¬ tycznej) benzoesanu 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomer- kapto-2-metyloizopropyloamino(-propoksy)-indolu, o temperaturze topnienia: 155°C. W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace 1 zwiazki: 4-(2-hydroksy-3-)l-metylomerkapto-2-metyloizo- propyloamino-2-piwaloiloksymetyloindol w postaci benzoesanu, o temperaturze topnienia 119—121°C. 4-(2-hydroksy-3-IIIrzed.-butyloaminopropoksy)-2- -piwaloiloksymetyloindol, w postaci benzoesanu o temperaturze topnienia 149—150°C. 4-(2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy)-2-piwa- loiloksymetyloindol w postaoi benzoesanu, o tem¬ peraturze topnienia: 153—155°C. 4-(2-hydroksy-3-cyklopropyloaminopropoksy)-2-pi- waloiloksymetyloindol w postaoi benzoesanu, o temperaturze topnienia 146—147°C. 4-(2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropoksy)-6- -piwaloiloksymetyloindol w postaci benzoesanu, o temperaturze topnienia 194—195°C. PL PL PL PL PL