AT360515B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-hydroxy- indol-derivaten und ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 4-hydroxy- indol-derivaten und ihren salzenInfo
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Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyindol-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R einen niederen Alkyl-, einen Cycloalkyl- oder einen Alkylmercaptoalkyl-Rest, R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pivaloyloxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-,
EMI1.2
alkyl-, Alkoxyalkyl-, Pivaloyloxyalkylgruppe oder, wenn R einen Alkylmercaptoalkyl-Rest oder R, eine Pivaloyloxyalkylgruppe vorstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten, und worin ferner R, und/oder R 2 einen Pivaloyloxyalkyl-Rest darstellt sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen. Gegenüber bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur, wie Propanolol, erweisen sie sich in der antagonisierenden Wirkung gegenüber der Isoprenalin-Tachycardie bei Ratten um bis zu etwa eine Zehnerpotenz stärker.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
EMI1.4
wobei einer dieser Reste R, {bzw. R auch eine sonstige Bedeutung von R, bzw. R2 haben kann, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt, und für den Fall, dass R' eine Mercaptoalkylgruppe bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert, sowie für den Fall, dass X' die Gruppe #C=O vorstellt, anschliessend diese Gruppe zur Gruppe CH (OH) reduziert und gewünschtenfalls in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nachträglich einen bestimmten Substituenten R 1 ausser, wenn er den einzigen Pivaloyloxyalkylrest im Molekül darstellt, durch Verseifen, Verestern, Umestern,
Acylieren oder Alkylieren in einen andern Substituenten R, überführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
EMI1.5
6, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein, wobei die Alkylreste in den Definitionen des Substituenten R bevorzugt verzweigt sind. Der Cycloalkylrest R kann 3 bis 6, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durch- geführt. Die Reaktion kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.
Die Erfindung des Pivaloylrests in Hydroxyalkylgruppen der Verbindungen der Formel (VIII) gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt unter üblichen Acylierungsbedingungen, z. B. durch
Umsetzung von Verbindungen der Formel (VIII) mit Pivaloylchlorid unter Kühlung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.
Die S-Alkylierung-für den Fall, dass R'in der Formel (VIII) eine Mercaptoalkylgruppe bedeutet-wird ebenfalls zweckmässig in Lösungsmitteln der oben genannten Art unter Sauerstoff- ausschluss mit üblichen S-Alkylierungsmitteln durchgeführt.
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe ? C=0 erfolgt zweckmässig mittels
Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.
Die gewünschtenfalls durchzuführende nachträgliche Überführung eines Restes R, in einen andern Rest R 1 kann in üblicher Weise durch Verseifen, Verestern, Umestern, Acylieren oder Alkylieren erfolgen. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R, eine Alkoxycarbonyl-Gruppe vorstellt, nachträglich zur entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel (I), in der R, einen Carboxyl-Rest bedeutet, verseift werden ; dies erfolgt in üblicher Weise, bevorzugt in verdünnter Alkalihydroxyd-Lösung.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Benzoesäure um.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen (I) in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Substanzen (I) und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat-und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxischen Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B.
Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole) ; für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
Beispiel 1 : 4- (2-Hydroxy-3-tert. buty1amino-propoxy) -6-pivaloyloxymethylindol der Formel
EMI2.1
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Zu einer Lösung von 1, 0 g 4- (2-Hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)-6-hydroxymethylindol Schmelzpunkt des Benzoats 190 bis 191 C, herstellbar auf folgendem Weg : 4-Acetoxy-6-methoxycarb- onyl-indol, vgl. J. prakt. Chem. 315,295 (1973), wird mit CL.
ONT unter 0 :-Anschluss zu 4-Hydroxy-
EMI3.1
während 3 h in 4-Benzyloxy-6-methoxycarbonyl-indol vom Fp. 160 bis 1620C umgewandelt, dieses mit LiAlH in THF bei 15 bis 200C zu 4-Benzyloxy-6-hydroxymethylindol vom Fp. 118 bis 1200C umgesetzt, das erhaltene Produkt mit Pd-C (10 : 90) bei Normaldruck und Raumtemperatur zu 4-Hydroxy-6-hydroxymethyl-indol vom Fp. 168 bis 169 C hydriert, letzteres mit Epichlorhydrin und CH3 ONa in 4- (2, 3-Epoxypropoxy)-6-hydroxymethylindol (Rohprodukt bräunliches Öl) umgewandelt und dieses schliesslich mit tert. Butylamin zur Umsetzung gebracht in 25 ml abs.
Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf 0 bis 50C 0, 86 ml Pivaloylchlorid. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen je 50 ml wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 20 ml Essigester aufgenommen und die Lösung mit 0, 5 g Benzoesäure in 10 ml Essigester versetzt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0, 5 g (-30% d. Th.) chromatographisch reines 4- (2-Hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy) - -6-pivaloyloxymethylindo1 als Benzoat vom Schmelzpunkt 193 bis 195OC.
Beispiel 2 : 4- (2-Hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy) -2-pivaloyloxymethylindol
Analog dem vorhergehenden Beispiel erhält man aus 1, 0 g 4- (2-Hydroxy-3-tert. butylamino- -propoxy)-2-hydroxy-methylindol (herstellbar nach den Beispielen 21 bzw. 22 der US-PS Nr. 3, 705, 907) und 0, 86 ml Pivaloylchlorid nach Fällung der Rohbase aus ätherischer Lösung mit 0, 5 g Benzoesäure 0, 83 g (-50% d.
Th.) chromatographisch reines 4-(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-pivaloyloxymethylindol als Benzoat vom Schmelzpunkt 149 bis 151 C. Die freie Base schmilzt bei 129 bis 131 C.
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
bis 126 C ; herstellbar aus dem in der US-PS Nr.
3, 705, 907 beschriebenen 4- (2, 3-Epoxypropyl)- -2-hydroxymethyl-indol durch Umsetzung mit 1-Methylmercapto-2-methylpropylamin-2 bei Raumtemperatur und 1,08 ml Pivaloylchlorid nach Fällung der Rohbase aus ätherischer Lösung mit 0,7 g Benzoesäure und Umkristallisieren des ausgefallenen Niederschlags aus Isopropanol 1, 0 g (#42% d. Th.) chromatographisch reines 4- [2-Hydroxy-3- (1-methylmercapto-2-methylisopropylamino)-propoxy]- -2-pivaloyloxymethylindol als Benzoat vom Schmelzpunkt 118 bis 120oC.
In analoger Weise werden hergestellt :
EMI3.5
Schmelzpunkt 133 bis 135 C ; 4- (2-Hydroxy-3-cyclppropylamino-propoxy)-2-pivaloyloxymethylindol, Schmelzpunkt 146 bis 147OC.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyindol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R einen niederen Alkyl-, einen Cycloalkyl- oder einen Alkylmercaptoalkyl-Rest, R, 1 ein Was- serstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pivaloyloxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxylgruppe oder den Rest-CONR 3 R... wobei R 3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe vorstellen, und R eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Pivaloyloxyalkylgruppe oder, wenn R einen Alkylmercaptoalkyl-Rest oder R, eine Pivaloyloxyalkylgruppe vorstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten, und worin ferner R, und/oder R 2 einen Pivaloyloxyalkyl-Rest darstellt,sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 in der R'eine Mercaptoalkylgruppe (z. B. HS-CH -) vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie R hat, EMI4.3 dass RI eine Mercaptoalkylgruppe bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert, sowie für den Fall, dass X' die Gruppe #C=O vorstellt, anschliessend diese Gruppe zur Gruppe #CH(OH) reduziert und gewünschtenfalls in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nachträglich einen bestimmten Substituenten R, ausser, wenn er den einzigen Pivaloyloxyalkylrest im Molekül darstellt, durch Verseifen, Verestern, Umestern, Acylieren oder Alkylieren in einen andern Substituenten R,überführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyindol-Derivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in welcher Rb einen niederen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest bedeutet, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 in der Rb die oben angegebene Bedeutung hat und X' die Gruppe #C=O oder #CHOH bedeutet, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt und für den Fall, dass EMI5.3 verträglichen Salze umwandelt.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyindol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI5.4 in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich und Reinen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten, wobei für den Fall, dass B einen Valenzstrich bedeutet, die Summe der Kohlenstoffatome von A und R',' die Zahl 6 nicht übersteigt sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 bindungen der allgemeinen Formel (Ib) in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 4-Hydroxyindol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher Z einen Alkylenrest bedeutet, während R' ;' die genannte Bedeutung hat, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 in welcher Z und R 1. 1 die oben angeführte Bedeutung haben, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
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Applications Claiming Priority (5)
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| DE19752505681 DE2505681A1 (de) | 1975-02-11 | 1975-02-11 | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE19752508251 DE2508251C2 (de) | 1975-02-26 | 1975-02-26 | Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE19752528771 DE2528771A1 (de) | 1975-06-27 | 1975-06-27 | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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| ATA668277A ATA668277A (de) | 1980-06-15 |
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-
1977
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| Publication number | Publication date |
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