AT375650B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-hydroxy-2 -benzimidazolinon-derivaten und von deren salzen, razematen und optisch aktiven formen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 4-hydroxy-2 -benzimidazolinon-derivaten und von deren salzen, razematen und optisch aktiven formenInfo
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Description
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In der DE-OS 2700193 sind 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate mit Betarezeptoren-blockierender Wirkung beschrieben, deren anellierter Benzolring unsubstituiert ist. Es wurde nun gefunden, dass 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate, deren anellierter Benzolring ein-oder mehrfach durch niedere Alkylgruppen bzw. eine Alkylenbrücke substituiert ist, eine noch bessere Betarezeptoren-blockierende Wirkung aufweisen und daher hervorragend zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon- - Derivaten der allgemeinen Formel
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in der R einen niederen Alkylrest, R, und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R, und R2 gemeinsam einen Alkylenrest und Ra ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, wobei R, oder R2 auch Wasserstoff sein können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, Racematen und optisch aktiven Formen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten in der Aminopropoxy-Seitenkette ein optisch aktives Kohlenstoffatom und können daher sowohl in einer racemischen als auch in zwei optisch aktiven Formen auftreten. In der Erfindung ist sowohl die Herstellung der racemischen Formen als auch der optischen Isomeren eingeschlossen.
Die niederen Alkylgruppen, die in den Definitionen der Substituenten R, R 1 und R2 auftreten, können 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Methyl-, Isopropyl-und tert. Butylgruppe.
Der Alkylenrest, der gegebenenfalls durch die Substituenten Rl und R2 gebildet werden kann, enthält 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Acylgruppen R3 können Säurereste geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder aromatischer, gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituierter Carbonsäuren sein. Bevorzugt sind der Acetyl-, Pivaloyl- und Benzoylrest.
Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen.
EMI1.2
net, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, in denen R, R,, R2 und R, die oben angegebene Bedeutungen haben, während R, ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Schutzgruppe, die beispielsweise die Benzyl- oder Carbobenzoxygruppe, darstellt, Y, und Dz gleich oder verschieden sind und jeweils einen reaktiven Rest, wie z. B.
Halogenatome, Amino-, Imidazolyl-, Niederalkoxy-, niedere Acyloxy- und Phenoxygruppen, beschreiben, und anschliessend eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R,, wieder abspaltet und anschliessend an die Umsetzungen gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in pharmakologisch verträgliche Salze, Racemate oder optisch aktive Formen, überführt, wobei man gegebenenfalls vorher in Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R3 Wasserstoff bedeutet, die Hydroxygruppe acyliert.
Y, und Y2 in Verbindungen der allgemeinen Formel (III) stehen für alle Reste, die mit den beiden primären Aminogruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zum Imidazolinring reagieren können. Solche Reste sind vorzugsweise Halogenatome, wie Brom oder Chlor, Amino-, Imidazolyl-, Niederalkoxy-, niedere Acyloxy- und Phenoxygruppen. Beispielsweise können als Verbindungen der allgemeinen Formel (III) Carbonylhalogenide, Harnstoff, N, N'-Carbonyldiimidazol eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Verfahren werden zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Äthanol, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Umsetzungen können auch nach Mischen der Reaktionskomponenten ohne Lösungsmittel erreicht werden. Die Reaktionen werden durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen, gegebenenfalls unter einer Schutzgasatmosphäre ausgeführt.
Als leicht abspaltbare Schutzgruppen können im Prinzip alle in der Peptidchemie zum intermediären Schutz von Aminogruppen verwendeten Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Umsetzung wieder entfernt werden können. Mit grossem Vorteil werden bei der vorliegenden Umsetzung die Benzyl- und Carbobenzoxygruppe eingeführt, die sich nach der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Substanzen der allgemeinen Formel (III) ohne weiteres in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch abspalten lassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der R 1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, U für die Gruppe'. C=0 oder : : CH-OZ steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R3 besitzt oder auch zusammen mit V eine Einfachbindung bedeuten kann, und V andernfalls einen reaktiven Rest bedeutet, während G für die Amino- oder Nitrogruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel W-R, in der R die oben angegebene Bedeutung hat und der Rest W eine Aminogruppe darstellt, umsetzt und die so erhaltenen Substanzen reduziert. Die Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung.
Die hiebei entstehenden rohen o-Phenylendiaminderivate der allgemeinen Formel (II) werden vorteilhaft ohne weitere Reinigung als mineralsaure Salze als Ausgangsprodukte beim Verfahren nach der Erfindung eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind entweder beschriebene Substanzen oder können leicht aus beschriebenen Substanzen nach bekannten Methoden hergestellt werden.
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Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann in üblicher Weise durch Um-
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können in Form eines racemi- schen Gemisches anfallen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen geschieht nach an sich bekannten Methoden über die diastereomeren Salze aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, Äpfelsäure oder Camphersulfonsäure.
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können nach beschriebenen Methoden ohne weiteres in die freien Basen überführt werden.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure um.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen (I) in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Substanzen (I) und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat-und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymeren (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B.
Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymeren (wie Polyäthylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden :
EMI3.3
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Sie zeigen einige der zahlreichen möglichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verwendet werden können ; sie stellen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.
Beispiel 1 : 4- (2-Hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy) -6-methyl-2-benzimidazolinon
In eine Lösung von 5, 8 g 2, 3-Diamino-1- (2-hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy) -5-methyl- - benzol-trihydrochlorid in 150 ml Wasser wird zirka 30 min in mässigem Strom Phosgen eingeleitet. Nach Spülen mit Stickstoff engt man zur Trockne ein und kristallisiert aus Äthanol 3, 04 g (61% d. Th.) Titelverbindung vom Fp. 280 bis 281 C (als Hydrochlorid).
Die als Zwischenprodukt benötigte Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg dargestellt werden :
EMI3.4
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Analog dem in Beispiel 1 genannten Verfahren erhält man aus 2, 3-Diamino-l-[ 2-hydroxy- - 3- (2-propylamino)-propoxy]-5-methyl-benzoltrihydrochlorid die Titelverbindung mit Fp. 286 bis 288 C (als Hydrochlorid).
Das als Zwischenprodukt eingesetzte Diamin wird durch Umsetzung des in Beispiel 1 beschrie-
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Beispiel 3 : 4- (2-Hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-7-methyl-2-benzimidazolinon
8, 0 g 2, 3-Diamino-l- (2-hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-4-methylbenzol-trihydrochlorid löst man in 220 ml Wasser. Man leitet Phosgen ein und saugt die ausgefallenen Kristalle ab.
Nach Umkristallisation aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 3, 55 g (54% d. Th.) der Titelverbindung mit Zersetzungspunkt 312 C (als Hydrochlorid).
Die in obiger Reaktion eingesetzte Zwischenstufe kann auf folgendem Weg hergestellt werden :
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bis 307 C (als Hydrochlorid).
Das als Zwischenprodukt eingesetzte Diamin wird durch Umsetzung des im Beispiel 3 beschrie-
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Hydrochlorid (Beispiel 3) und methanolischem Natriummethylat) rührt man 5 Tage bei Raumtemperatur mit der äquimolekularen Menge Benzoesäureazid in Dimethylformamid. Die kristalline Abscheidung wird mit ätherischer Salzsäure versetzt und nach Einengen aus Äthanol umkristallisiert.
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In eine Lösung von 5, 5 g 5-tert.Butyl-2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxyl- - benzol-trihydrochlorid in 50 ml Wasser leitet man bei 20 bis 25 C überschüssiges Phosgen ein, spült gründlich mit Stickstoff nach, engt ein und nimmt den Rückstand in Isopropanol auf. Dabei scheiden sich 2, 3 g (43% d. Th.) Titelverbindung, Zersetzungspunkt oberhalb 280oC, nach kurzer Zeit kristallin ab (als Hydrochlorid).
Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg hergestellt werden :
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vom Fp. 109 bis 110 C liefert.
Die Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit Salpetersäure in Acetanhydrid ergibt 2-Acet- amido-3-acetoxy-5-tert. butyl-nitrobenzol vom Fp. 200 bis 201 C.
Bei der sauren Verseifung der vorstehenden Verbindung mit verdünner Salzsäure isoliert man 2-Amino-5-tert. butyl-3-nitro-phenol vom Fp. 180 bis 181 C.
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Aus der vorstehenden Verbindung entsteht bei der Reaktion mit 3-Chlor-1, 2-epoxy-propan in 2 N Natronlauge 4-tert. Butyl-2- (2, 3-epoxy-propoxy)-6-nitro-anilin als dunkles Öl.
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Butyl-wird.
Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in äthanolischer Lösung über Platindioxyd liefert 5-tert. Butyl-2, 3-diamino-1-[2-hydroxy-3- (2-propylamino) -propoxy] -benzol, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.
Beispiel 7 : 6-tert. Butyl-4- (2-hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-2-benzimidazolinon
Analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung als Hydro-
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Butyl-2, 3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tert. bu-tylaminopropoxy)-benzol-trihydrochlorid.
Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann über folgende Stufen synthetisiert werden :
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Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in äthanolischer Lösung über Platindioxyd ergibt 5-tert. Butyl-2, 3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy) -benzol, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.
Beispiel 8 : 6, 7-Dimethyl-4- (2-hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-2-benzimidazolinon
In die wässerige Lösung von 7, 2 g 2, 3-Diamino-4, 5-dimethyl-l- (2-hydroxy-3-tert. butylamino- -propoxy)-benzol-trihydrochlorid wird wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben Phosgen eingeleitet. Der nach Einengen erhaltene Rückstand wird aus 30 ml Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Nach Versetzen mit 20 ml Essigester erhält man 1, 1 g (17% d : Th.) Titelverbindung vom Fp. 308 bis 310 C (als Hydrochlorid).
Die als Zwischenstufe benötigte Diaminoverbindung wird auf folgendem Wege aus dem 2-Amino- - 4, 5-dimethyl-phenol (Lit. : E. Diepolder, Chem. ber. 42,2916 [1909]) synthetisiert :
Man acetyliert das vorstehende Phenol mit Acetanhydrid in Essigester/Pyridin zu 2-Acetamido- - l-acetoxy-4, 5-dimethyl-benzol (Fp. 156 bis 158 C), das in Acetanhydrid mit 100%iger Salpetersäu-
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Nach Verseifen der vorstehenden Verbindung in 2 N Salzsäure isoliert man 2-Amino-4, 5-dimethyl-3-nitro-phenol mit Fp. 176 bis 178 C.
Die vorstehende Verbindung wird mit methanolischem Natriummethylat in das Natriumsalz
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isoliert wird.
Beispiel 9 : 6, 7-Dimethyl-4- [ 2-hydroxy-3- (2-propylamino)-propoxy] -2-benzimidazolinon
Analog dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren synthetisiert man die Titelverbindung als Hydrochlorid vom Fp. 338 bis 340 C aus 2, 3-Diamino-4, 5-dimethyl-l-[2-hydroxy-3- (2-propylamino- -propoxy propoxy]-benzoltrihydrochlorid.
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und anschliessende katalytische Hydrierung erhalten.
Beispiel 10 : 4- (2-Hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-6, 7-cyclopenteno-2-benzimidazolinon
Analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung als Hydro-
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chlorid vom Zersetzungspunkt oberhalb 280 C aus 4, 5-Diamino-6- (2-hydroxy-3-tert. butylamino- - propoxy)-indan-trihydrochlorid.
Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg hergestellt werden :
Die Acetylierung von 6-Amino-5-indanol mit Acetanhydrid in Essigester/Pyridin liefert 6-Acetamido-5-acetoxy-indan vom Fp. 157 bis 158 C.
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Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in äthanolischer Lösung über Platindioxyd liefert 4, 5-Diamino-6- (2-hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-indan, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivaten der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R einen niederen Alkylrest, R 1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R, und R2 gemeinsam einen Alkylenrest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, wobei R, oder R2 auch Wasserstoff sein können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, Racematen und optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 umsetzt, in denen R, Ri, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, während R4 ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Schutzgruppe,wie beispielsweise die Benzyl- oder Carbobenzoxygruppe, darstellt, Yt und Y2 gleich oder verschieden sind und jeweils einen reaktiven Rest, wie z. B. Halogenatome, Amino-, Imidazolyl-, Niederalkoxy-, niedere Acyloxy- und Phenoxygruppen beschreiben, und anschliessend eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R < wieder abspaltet und anschliessend an die Umsetzungen gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in pharmakologisch verträgliche Salze, Racemate oder optisch aktive Formen, überführt, wobei man gegebenenfalls vorher in Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R3 Wasserstoff bedeutet, die Hydroxygruppe acyliert. EMI7.2 geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 Wasserstoff und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten.
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| Date | Code | Title | Description |
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| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |