CH642639A5 - 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents

2-hydroxymethyl-pyrazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. Download PDF

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CH642639A5
CH642639A5 CH261779A CH261779A CH642639A5 CH 642639 A5 CH642639 A5 CH 642639A5 CH 261779 A CH261779 A CH 261779A CH 261779 A CH261779 A CH 261779A CH 642639 A5 CH642639 A5 CH 642639A5
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oxido
methyl
hydroxymethyl
pivalate
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CH261779A
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Paolo Cozzi
Osvaldo Magni
Leone Bertone
Romano Angelucci
Pier Paolo Lovisolo
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Hydroxymethyl-pyrazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbin-20 düngen der allgemeinen Formel I
.N
CD
25 R2 |
R, / CH20R4
m s worin n die Zahl 0 oder 1 ist;
die Reste Ri, R2 und R3, die gleich oder verschieden vonein-35 ander sein können, jeweils Wasserstoff, Ci-Cò-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Amino oder C2-C4-Acylamino darstellen; und
R4 Wasserstoff oder der Rest -C-Rs ist,
40
Rj^N^^ X
worin n, Ri, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und X eine freie Carboxylgruppe, eine Carboxylgruppe in Salzform oder eine veresterte Carboxylgruppe ist, der Reduktion unterwirft und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung in ein Salz umwandelt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 4 eine Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, herstellt, diese Verbindung oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einer Säure der Formel:
O
Rs-COOH
(III)
worin R5 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umsetzt und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung in ein Salz umwandelt.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin n 0 oder 1 ist; die Gruppen Ri, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Amino oder C2-C6-Acylamino sind,
worin Rs C2-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder unsubstituiertes oder durch eine oder mehrere Substituenten aus der Gruppe 45 bestehend aus Ci-Cê-Alkyl, Ci-Co-Alkoxy, Halogen, Hydroxy und Amino substituiertes C3-Cs-Cycloalkyl ist; mit der Massgabe, dass (a) für den Fall, dass n 0 ist, und Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder Ri, R2 und R3 Methyl oder Ri und R3 Wasserstoff und R2 Methyl oder Ri und R2 Wasserstoff so und R3 Methyl sind, R4 von Wasserstoff verschieden ist; oder (b) für den Fall, dass n 1 ist und Ri, R2 und R3 Methyl sind, R4 von Wasserstoff verschieden ist.
Weiter sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der vorste-55 hend angegebenen Formel (I) enthalten, worin n 0 oder 1 ist, die Reste Ri, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, C2-C6-Alkyl, Ci-Có-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Amino oder C2-C6-Acyl-amino sind; R4 Wasserstoff oder
60
der Rest -C-Rs' ist, worin Rs' Ci-Cs-Alkyl,
O
65 C2-C6-Alkenyl oder unsubstituiertes oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Ci-Ce-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, Halogen, Hydroxy und Amino substituiertes C3-C8-Cycloalkyl ist.
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4
Ebenfalls von dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst sind die Salze der vorstehend genannten Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren (d.h. ungiftigen) Säuren sowie die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen.
Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Säuren gibt es sowohl unter den anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, als auch unter den organischen Säuren, wie z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Mandelsäure und Methansulfonsäure.
Die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkenyl-gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Eine C i-Cs-Alkylgruppe ist vorzugsweise der Methyl-, Äthyl-und Propylrest.
Eine C2-C6-Alkylgruppe ist vorzugsweise Äthyl, Propyl, Iso-propyl und tert. Butyl.
Eine Ci-Có-Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy,
Äthoxy oder Propoxy.
Eine C2-Cö-Alkenylgruppe ist vorzugsweise die Vinyl- oder Allylgruppe.
Eine C3-C8-Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise der Cyclo-pentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest.
In der C2-C6-Acylaminogruppe ist der Acylrest vorzugsweise C2-C6-Alkanoyl, insbesondere Acetyl und Propionyl.
Ein Halogen ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor. Bevorzugte Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin n 1 ist.
Die neuen Verbindungen (I) werden erfindungsgemäss durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II
<J?>n hergestellt, worin n, Ri, R2 und R3 alle die gleiche Bedeutung wie vorstehend angedeutet haben und X eine freie Carboxylgruppe, eine Carboxylatgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin R4 Wasserstoff ist. Danach wird, falls erwünscht, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, oder ein reaktionsfähiges Derivat hiervon mit einer Säure der Formel III
Rs-COOH (III)
worin
Rs die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung umgesetzt. Gewünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder in ein Salz umgewandelt.
Ist X eine Carboxylatgruppe, stellt das Salz vorzugsweise ein Alkalisalz dar. Es kann jedoch auch ein Salz eines anderen Metalls oder eines organischen Amins wie Triäthyl-amin, Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin darstellen.
Ist X eine veresterte Carboxylgruppe, stellen die Ester vorzugsweise Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkenylalkylester dar, worin z.B. der aliphatische oder cycloaliphatische Rest 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette oder 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthält; die Verbindung kann auch ein Aryl- oder Aral-kylester darstellen, worin Aryl vorzugsweise ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest, ein Hydroxyalkyl, Alkoxy-alkyl oder Cycloalkoxyalkylester ist, worin der Cycloalkyl-rest 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthält. Schliesslich können die Verbindungen dann auch tert. Amino-Ci-Ce-Alkylester darstellen. Vorzugsweise ist der Ester ein Alkyl-ester. Reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, sind z.B. die Alkoxide, vorzugsweise ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, oder ein aktiver Ester wie der Methansulfon-säureester und der p-Toluolsulfonsäureester.
Ein aktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel III ist z.B. ein Säurehalogenid wie das Säurechlorid, das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, das z.B. durch Umsetzung von Chlorameisensäureäthylester oder Pivaloylchlorid mit einem Salz der Säure der Formel III, z.B. einem Salz mit einem tertiären aliphatischen Amin, hergestellt werden kann.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann z.B. durch Verwendung von Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder in einem Gemisch eines dieser Lösungsmittel mit Wasser in Verhältnissen durchgeführt werden, die von der Löslichkeit der Ausgangsprodukte abhängen. Diese Reduktion kann auch durchgeführt werden, indem z.B. Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie wasserfreiem Äthyläther oder wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Temperaturen verwendet wird, die in beiden Fällen im Bereich von etwa 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen, wobei Reaktionszeiten zwischen etwa 30 Minuten und etwa 24 Stunden angewandt werden.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X eine freie Carboxylgruppe ist, wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie wasserfreiem Äthyläther, wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyläther, wasserfreiem Tetrahydrofuran oder Gemischen hiervon durchgeführt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass vorgebildete Lösungen von Borhydrid in diesen Lösungsmitteln oder aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat in situ im Reaktionsmedium, vorzugsweise in Diäthylenglykoldimethyläther hergestelltes Vorhydrid verwendet wird. In beiden Fällen wird bei Temperaturen im Bereich von 0°C und der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels gearbeitet und werden Reaktionszeiten zwischen etwa 30 Minuten und 12 Stunden angewandt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe eines Carboxylatsalzes ist, wird vorzugsweise unter Bedingungen ausgeführt, die denjenigen bei der Reduktion einer Verbindung der Formel II analog sind, worin X eine freie Carboxylgruppe ist.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff darstellt, und der Säure der allgemeinen Formel II zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 ein -C-Rs-Rest ist
II
O
und Rs die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäuremono-hyrat oder in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Bortrifluo-
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ridätherat oder in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 60°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums während Reaktionszeiten durchgeführt, die zwischen 2 und etwa 36 Stunden variieren können, wobei das bei der Reaktion freiwerdende Wasser, falls nötig, mittels azeotroper Destillation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird. Ist das reaktionsfähige Derivat der Säure der allgemeinen Formel III ein Säurechlorid, wird die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, vorzugsweise in einem basischen Reaktionsmedium durchgeführt, z.B. direkt in Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol in Anwesenheit einer tertiären Base wie Triäthylamin oder Piperidin. Ist das reaktionsfähige Derivat der Säure der allgemeinen Formel III sein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, kann die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, in einem der vorstehend erwähnten inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, falls notwendig, in Anwesenheit eines Katalysators wie Schwefelsäure oder Zinkchlorid durchgeführt werden. Ist das reaktionsfähige Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, eines seiner Alkoxyde, z.B. ein alkalisches Alkoxid wie das Natrium- oder Kaliumalkoxid, so wird es vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise mit dem Halogenid wie dem Säurechlorid oder dem Säureanhydrid in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethyl-formamid oder Pyridin bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für Reaktionszeiten im Bereich von etwa 1 bis 24 Stunden umgesetzt. Ist das reaktionsfähige Derivat eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoffist, ein aktiver Ester hiervon wie das Methansulfonat oder das p-Toluolsulfonat, so wird dieses vorzugsweise mit der Säure der allgemeinen Formel III oder einem Salz hiervon ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Pyridin, Triäthylamin, einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicar-bonat bei Rückflusstemperatur für Zeiten im Bereich von etwa 2 bis 24 Stunden umgesetzt.
Sowohl die als Gegebenenfallsmassnahme angegebene Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I als auch die Bildung eines Salzes werden nach üblichen Methoden durchgeführt. So kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff und Ri und/oder R2 und/
oder R3 eine Hydroxygruppe ist, aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff und Ri und/oder R2 und/oder R3 ein Halogenatom wie Chlor oder Brom ist, durch Behandlung mit einer Base wie wäss-rigem Natrium- oder Kaliumhydroxid bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches für Zeiten im Bereich von 1 bis 4 Stunden erhalten werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff und Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Hydroxygruppe ist, kann auch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff und Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Ci-Cö-Alkoxygruppe ist, durch Entätherung erhalten werden, was z.B. durch Spaltung mit Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure HCl oder HJ bei einer Temperatur zwischen etwa 60°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches für Zeiten zwischen etwa 1 Stunde und etwa 8 Stunden erreicht wird. Die Abspaltung der Äthergruppe kann auch mittels eines Pyridinsalzes wie Pyridinhydrochlorid oder mittels einer Lewis-Säure wie Bortribromid B Bn bewirkt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 irgendeine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Hydroxygruppe ist, kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin R4 irgendeine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Aminogruppe ist, indem z.B. mit Natriumnitrit in Schwefelsäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C und etwa 5°C diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz nachfolgend zersetzt wird. Eine derartige Zersetzung geschieht z.B. durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 20°C und etwa 100°C für Zeiten im Bereich von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 irgendeine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Ci-Q-AIkoxygrappe darstellt, kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 irgendeine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Ri und/oder R2 und/oder R3 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist, durch Behandlung z.B. mit einem Alkalialkoxid wie einem Natrium- oder Kaliumalkoxid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C und der Siedetemperatur des als Lösungsmittel eingesetzten Alkohols für Zeiten zwischen etwa 20 Minuten und etwa 8 Stunden hergestellt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 irgendeine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Mercaptogruppe ist, kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri die gleiche Bedeutung hat und Ri und/ oder R2 und R3 ein Halogenatom wie insbesondere ein Bromatom ist, mit einem Alkalihydrosulfid, vorzugsweise dem Natriumhydrosulfid NaSH oder dem Kaliumhydrogensulfid KSH in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches für Zeiten im Bereich von etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden hergestellt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/ oder R2 und/oder Rs eine C2-C6-Acylaminogruppe und R4 ein von Wasserstoff verschiedener Rest ist, kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel I ausgeht, worin Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Aminogruppe und R4 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, und diese Aminoverbindung z.B. durch Behandlung mit dem Anhydrid oder einem Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel Ré-COOH acyliert, worin R6 eine C1-C5-Alkylgruppe ist. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin n 0 ist, R4 eine von Wasserstoff unterschiedliche Bedeutung hat und die Reste Ri, R2 und R3 jeweils alle die vorstehend angegebene Bedeutung ausser einer Hydroxy- und Mercaptogruppe haben, kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin n 1 ist, R4 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat und jeder der Reste Ri, R2 und R3 alle die vorstehend angegebene Bedeutung ausser Hydroxy und Mercapto haben, durch Oxydation umgewandelt werden. Die Oxydation wird vorzugsweise mittels organischer Persäuren durchgeführt, die in situ durch Einwirkung von Wasserstoffperoxid, z.B. 30%-igem (Gewicht:Volumen) Wasserstoffperoxid auf geeignete organische Säuren gebildet wurden. Beispiele für bevorzugte Persäuren sind Peressigsäure, m-Chlorper-benzoesäure, Permaleinsäure und Monoperphthalsäure. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches für Reaktionszeiten zwischen etwa 1 und 24 Stunden durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin n 0
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oder 1 ist, Ri, R2 und R3 eine der eingangs erwähnten Bedeutungen haben, und R4 der Rest -C-Rs' ist,
II
O
worin R's Methyl ist, sind bekannte Verbindungen. Die Verbindungen der Formel I, worin n 0 ist, Ri, R2, R3 und R4 Wasserstoff darstellen oder Ri, R2 und R4 Wasserstoff und R3 Methyl darstellen oder Ri, R3 und R4 Wasserstoff und R2 Methyl darstellen, sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin n 0 oder 1 ist, R4 Wasserstoff ist und Ri, R2 und R3 Methylgruppen sind, sind ebenfalls bekannte Verbindungen.
Die vorstehend als bekannt angegebenen Verbindungen sind z.B. in J. Org. Chem. 26,126 (1961) oder in J. Am. Chem. Soc., 81,5160 (1959) beschrieben. In diesen Literaturstellen ist jedoch nichts über eine mögliche therapeutische Verwendung oder eine mögliche pharmazeutische, diese Verbindungen enthaltende Zubereitung berichtet. Die bekannten Verbindungen werden nach bekannten Methoden hergestellt, wie sie z.B. in diesen Literaturstellen beschrieben sind, oder nach den in der vorliegenden Beschreibung für die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen aufgeführten Verfahren hergestellt.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsprodukte sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, Ri Methyl, R2 und R3 Wasserstoff und X die Carboxy- oder Carbomethoxy-gruppe ist, in J. Med. Chem. 13,77 (1970) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, Ri Halogen, R2 und R3 Wasserstoff und X eine Carboxygruppe ist, sind in J. Am. Chem. Soc. 71,2798 (1949) und in J. Chem. Soc. 1955,1379, beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, Ri eine Aminogruppe, R2 und R3 Wasserstoff und X die Carboxygruppe ist, sind in J. Am. Chem. Soc. 67,802 (1945) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, Ri eine Hydroxygruppe, R2 und R3 Wasserstoff und X die Carboxygruppe ist, sind in J. Am. Chem. Soc. 70,3911 (1948) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, Ri eine Mercaptogruppe, R2 und R3 Wasserstoff und X eine Carboxylgruppe ist, sind in J. Med. Chem. 12,285 (1969) beschriebern. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, Ri Methoxy, R2 und R3 Wasserstoff und X eine Carboxygruppe ist, sind in Chem. Pharm. Bull. 20 (10), 2204 (1972) beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, R2 Methyl, Ri und R3 Wasserstoff und X Carboxygruppe ist, sind in Chem. Ber. 99,364 (1966) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, R2 eine Amino-oder Hydroxygruppe, Ri und R3 Wasserstoff und X eine Car-boxy- oder Carbomethoxygruppe ist, sind in Helv. Chim. Acta 47,873 (1964) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, R3 Methyl, X eine Carboxygruppe und Ri und R2 Wasserstoff sind, sind in J. Am. Chem. Soc. 74,3617 (1952) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, R3 Halogen oder Methoxy, Ri und R2 Wasserstoff und X die Carboxygruppe ist, sind in Chem. Pharm. Bull. 19, 1337 (1971) und in Arzneim. Forsch. 21,200 (1971) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, R3 eine Aminogruppe, Ri und R2 Wasserstoff und X die Carboxygruppe ist, sind in J. Org. Chem. 24,345 (1959) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, R3 eine Hydroxygruppe, Ri und R2 Wasserstoff und X die Carboxygruppe ist, sind in Acta. Pol. Pharm. 23,411 (1966) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, R2 ein Halogenatom oder eine Ci-Ca-Alkoxygruppe, Ri und R3 Wasserstoff und X eine Carboxygruppe ist, werden auch nach bekannten Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann das 2-Carboxy-5-chlor-pyrazin dadurch hergestellt werden, dass das 2-Car-boxy-5-hydroxy-pyrazin mit überschüssigem Phosphor-oxychlorid bei Rückflusstemperatur behandelt wird, wobei die zuletzt genannte Verbindung wie in Helv. Chim. Acta 47, 873 (1964) beschrieben erhalten wird.
In ähnlicher Weise kann das 2-Carboxy-5-brom-pyrazin aus dem 2-Carboxy-5-hydroxy-pyrazin dadurch erhalten werden, dass es mit einem Überschuss an Phosphoroxy-bromid erhitzt wird. Das 2-Carboxy-5-fluor-pyrazin kann erhalten werden, indem von dem in Helv. Chim. Acta 47,873 (1964) beschriebenen 2-Carboxy-5-amino-pyrazin ausgegangen wird und diese Verbindung mit einer Abwandlung der bekannten Schieman-Reaktion umgesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 0, Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Ci-Cs-Alkoxygruppe sind und X die Carboxygruppe ist, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen, in denen Ri und/oder R2 und/oder R3 ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, sind, mit einem Alkoxid, vorzugsweise einem Alkalialkoxid wie Natri-ummethoxid, in Methanol bei Rückflusstemperatur erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 1 ist, sind ebenfalls bekannt bzw. können nach bekannten Methoden erhalten werden. Zum Beispiel sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 1, Ri, R2und R3 Wasserstoff und X die Carboxygruppe oder eine Carbalko-xygruppe ist, in Acta Pol. Pharm. 21(5), 429 (1964) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 1 ist, Ri und/oder R2 und/oder R3 eine C1-C6-Alkylgruppe und X die Carboxygruppe oder eine Carbalkoxy-gruppe ist, können, wie in der britischen Patentschrift 1 361 967 beschrieben, hergestellt werden, d.h. durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen, worin n 0 ist, mittels Persäuren wie den vorstehend angegebenen Persäuren.
Auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 1 und Ri und R2 und R3 eine andere der vorstehend angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Hydroxy und Mercapto haben, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin n 0 ist, durch die vorstehend angegebene Oxydation mit Persäuren erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 1, Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe sind, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man von den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin n 1 und Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Aminogruppe bzw. ein Halogenatom sind, ausgeht und diese Verbindungen den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen unterwirft, die in Verbindung mit der eventuellen Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Aminogruppe ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/ oder R2 und/oder Rs eine Hydroxygruppe sind, bzw. in Verbindung mit der eventuellen Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 und/oder R3 ein Halogenatom ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 und/oder R3 eine Mercaptogruppe sind, beschrieben sind.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin n = 1 und jeder der Reste Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X eine Carboxylatsalzgruppe oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Salzbildung bzw. Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X eine Carboxygruppe ist.
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10
15
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40
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65
7
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung besitzen eine erhöhte lipidsenkende Aktivität, insbesondere haben sie eine antilipolytische und weiter eine Triglycerid und Cholesterin senkende Wirkung.
Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an je einer Gruppe von 6 Ratten der Rasse ICEM:CER (SPE Caw) ausgewertet, die 18 Stunden keine Nahrung, jedoch Wasser erhielten und ein durchschnittliches Gewicht von 180 g hatten. Die untersuchten Verbindungen wurden in Methocel (0,5% in destilliertem Wasser) suspendiert und mittels einer Magensonde in einer Dosierung von 3,125,12,5 und 50 mg/kg verabreicht wobei jede Dosis in einem Volumen von 0,5 ml pro 100 g Rattenkörpergewicht enthalten war. Die Tiere wurden 60,120 bzw. 240 Minuten nach Verabreichung getötet. Einer Tiergruppe wurde die 50-mg/kg-Dosis verabreicht und erst 480 Minuten nach Verabreichung getötet. Jeweils eine Gruppe von 6 Tieren, die nur mit dem Suspendierungsmittel behandelt worden waren, stand als Kontrollgruppe für jede der oben angegebenen Zeiten zur Verfügung. Zu den angegebenen Zeiten wurden die Tiere durch Décapitation getötet, das Blut sofort abgekühlt und zentrifugiert. Die folgenden Variablen wurden am Blutplasma bestimmt:
1) die freien Fettsäuren [FFA] nach der Methode von s Dole, abgewandelt nach Trout [V.P. Dole, Clin. Invest. 35, 150, (1956); D.L. Trout, J. Lip. Rs. 1,199, (I960)] 60,120 und 240 Minuten nach Verabreichung;
2) die Triglyceride (TG) nach der Methode von Mendez [J. Mendez, Clin. Chem. 21, N. 6,768 (1975)] 60,120 und 240
io Minuten nach Verabreichung;
3) das Gesamtcholesterin nach der Methode von Abell [L.L. Abell, J. Biol. Chem. 195,357 (1952)] 480 Minuten nach Verabreichung.
15 Auf der Grundlage der so bestimmten TG-Spiegel wurde mittels statistischer Analyse der mittlere Fehler (M.E.) und der Standardfehler (S.E.) berechnet und Varianzanalyse und Dunnet's Test durchgeführt. Auf der Grundlage der Gesamt-cholesterinwerte wurde der mittlere und der Standardfehler
20 berechnet und der Student's Test angewandt.
Die nachfolgenden Tabellen geben als Beispiel die FFA-, TG- und Gesamtcholesterinwerte für die mit einer der erfindungsgemässen Verbindungen (K10603) behandelten Tiere im Vergleich mit den entsprechenden Werten der nicht
2s behandelten Tiere wieder.
Tabelle 1
Werte der freien Fettsäuren ausgedrückt in umol/100 ml Blutplasma und Werte der Triglyceride, ausgedrückt in mg/100 ml Blutplasma.
M.E. und S. E. und Dunnet's Test 60,120 und 240 Minuten nach Verabreichung (HS = hochsignifikant; NS = nicht signifikant)
Zeit
Kontrolle K10603
3.125 mg/kg/os
K10603 12.5 mg/kg/os
K10603 50 mg/kg/os
Vergleich
Ergebnis
\
Kontrolle—
K 10603 3,125 mg/kg/os
HS
60
73,7 ±4,3 20,3 ±3,7
15,5 ±1,6
13,5 ±0,5
Kontrolle-
K 10603 12,5 mg/kg/os
HS
Kontrolle—
K10603 50 mg/kg/os
HS
u 3
Kontrolle-
K 10603 3,125 mg/kg/os
NS
Vi
120
70,2 ±4,2 65,5 ±4,9
32,8 ±3,3
17,3 ±2,6
Kontrolle—
K 10603 12,5 mg/kg/os
HS
&
Kontrolle-
Kl 0603 50 mg/kg/os
HS
Uh
<D
Kontrolle—
K10603 3,125 mg/kg/os
NS
'S
240
75,7 ±4,5 90,0 ±5,4
84,1 ±2,4
37,8 ±4,5
Kontrolle-
K10603 12,5 mg/kg/os
NS
Kontrolle—
K1060350mg/kg/os
HS
Kontrolle-
K 10603 3,125 mg/kg/os
HS
60
77,3 ±7,3 13,8 ±2,0
23,5 ±1,2
18,3 ±3,9
Kontrolle—
K 10603 12,5 mg/kg/os
HS
Kontrolle-
K1060350mg/kg/os
HS
<D
Kontrolle—
K10603 3,125 mg/kg/os
HS
*c
ü
120
52,8 ±6,8 27,0 ±3,4
17,8 ±5,2
16,8 ±4,3
Kontrolle-
K 10603 12,5 mg/kg/os
HS
o >*
Kontrolle—
K1060350mg/kg/os
HS
Kontrolle-
K 10603 3,125 mg/kg/os
NS
H
240
56,3 ±9,6 38,7 ±3,8
25,5 ±3,3
6,7 ±1,5
Kontrolle—
K 10603 12,5 mg/kg/os
HS
Kontrolle—
K1060350mg/kg/os
HS
K. 10603 = 2-Hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid
Tabelle 2
Gesamtcholesterinwerte, ausgedrückt in mg/100 ml Blutplasma 480 Minuten nach Verabreichung; M.E. und S.E. und Student's Test (HS = hochsignifikant)
Kontrolle
K 10603 50 mg/kg/os
Ergebnis
86,7 ± 2,6
68,7 ±2,1
HS
K 10603 = 2-HydroxymethyI-5-methyl-pyrazin-4-oxid
Ein Studium der Tabelle 1 zeigt eindeutig, dass K 10603 60 eine deutliche antilipolytische Wirksamkeit selbst bei niedrigen Dosen wie 3,125 mg/kg/os nach 60 Minuten aufweist. Die Gegensteuerung bei Abklingen der Wirksamkeit der Verbindung ist lediglich gering. Obwohl in den Gruppen, die mit 3,125 bzw. 12,5 mg/kg behandelt waren, 240 Minuten nach «s Verabreichung höhere Werte an freien Fettsäuren als bei den Kontrolltieren auftraten, ist diese Differenz nicht signifikant. Die die Triglycerid-Spiegel regulierende Wirksamkeit ist bei allen behandelten Gruppen deutlich mit einer Ausnahme im
642 639
Fall der Dosis 3,125 mg/kg 24Ò Minuten nach Verabreichung.
Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass die untersuchte Verbindung eine deutliche, den Cholesterinspiegel regulierende Wirksamkeit bei der maximalen Dosis von 50 mg/kg/os 8 Stunden nach Behandlung zeigt.
Wie schon angegeben, sind die pharmazeutischen Produkte, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin n, Ri, R2, R3 und R4 alle die eingangs angegebenen Bedeutungen ohne Beschränkung haben, oder ihre Salze enthalten, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese pharmazeutischen Zubereitungen enthalten die erfindungsgemässen Produkte und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel. Pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmittel sind z.B. Gelatinekapseln, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Naturgummi, Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcel-lulose, Celluloseacetat oder -phthalat, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und andere übliche Stoffe, wie sie in pharmazeutischen Zubereitungen als Trägermittel angewandt werden.
Die Zubereitungen können z.B. in einer für die perorale Verabreichung geeigneten Form wie Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen beschichtete Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Sie können jedoch auch durch Injektion oder rectal verabreicht werden. Die Dosis für perorale Verabreichung bei Erwachsenen liegt z.B. im Bereich von etwa 100 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise 200 mg pro Dosis, z.B. 1 - bis 4mal pro Tag.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist vernachlässigbar. So beträgt die akute Toxizität LDso der in der Tabelle angegebenen Verbindung an der Maus bei einmaliger Verabreichung mit ansteigender Dosierung und gemessen am 7. Tag nach der Behandlung peroral mehr als 800 mg/kg. Ähnliche LDso-Werte wurden für alle anderen erfindungsgemässen Verbindungen festgestellt.
Das IR-Spektrum der Verbindungen wurde in fester Phase (KBr) oder in Nujol-Lösung oder in einer Lösung eines geeigneten Lösungsmittels wie Chloroform unter Verwendung eines Perkin-Elmer-125-Spektrophotometers bestimmt. Das NMR-Spektrum wurde vorzugsweise in Lösung in Dimethyl-sulphoxid-dô oder in CDCb unter Verwendung einer 90-M-Hertz-Bruker-HFX-Vorrichtung gemessen.
Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie auf gebrauchsfertigen Silicagel-Platten mit einer Schichtdicke von 0,25 mm bestimmt.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
Verfahren A:
Zu einer Lösung von 6,3 g 2-Carbomethoxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 25 ml Methylalkohol, die auf eine Temperatur im Bereich von 0°C und 5°C abgekühlt war, wurden unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb +10°C 4,25 g Natriumborhydrid anteilsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel sodann im Vakuum verdampft und der Rückstand mehrmals mit Methanol unter Erhitzen extrahiert. Nach Verdampfen zur Trockne wurde die methanolische Lösung in Chloroform aufgenommen und filtriert.
Die Chloroform-Extrakte wurden zuerst entwässert und sodann zur Trockne eingedampft. Es wurden 4 g 2-Hydroxy-methyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid (76% d.Th.) vom Schmelzpunkt 110-111°C erhalten.
Elementaranalyse: CôHsNjOî
Gef.: C 51,37; H 5,76; N 19,94 Ber.: C 51,42; H 5,75; N 19,99
Dünnschichtchromatogramm: CHCkCEbOH = 170:30 Rr = 0,38
N.M.R. (CDCb) ppm 2,42 3H s, 4,36 1H Breitband, 4,74 2Hs, 8,3 lHs, 8,38 lHs.
Das 2-Carbomethoxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid, das als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wurde mit einer Ausbeute von 83% d.Th. aus 5-Methyl-2-pyrazinsäure-4-oxid durch Erhitzen am Rückfiuss für 12 Stunden in wasserfreiem Methanol in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat erhalten. F.p.: 146-148°C.
Elementaranalyse: C7H8N2O3
Gef.: C 49,91; H 4,82; N 16,58 Ber.: C 50,00; H 4,80; N 16,65
Dünnschichtchromatogramm: CHCb:CH30H:NH20H = 190:10:0,5 Rr = 0,61.
Die folgenden Produkte wurden in entsprechender Weise erhalten:
2-Hydroxymethyl-pyrazin-4-oxid;
2-Hydroxymethyl-5-methoxy-pyrazin-4-oxid;
2-Hydroxymethyl-3-amino-pyrazin-4-oxid;
2-Hydroxymethyl-5-amino-pyrazin-4-oxid;
2-Hydroxymethyl-6-amino-pyrazin-4-oxid;
2-Hydroxymethyl-6-methyl-pyrazin-4-oxid;
2-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-pyrazin-4-oxid.
Aus den nicht in Stellung 4 oxydierten entsprechenden Pyrazinen wurden die folgenden Verbindungen in entsprechender Weise erhalten:
2-Hydroxymethyl-5-methoxy-pyrazin;
2-Hydroxymethyl-5-amino-pyrazin;
2-Hydroxymethyl-6-amino-pyrazin.
Verfahren B:
Zu einer Lösung von 1,5 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid in 80 ml Diäthylenglycoldimethyläther wurden bei 0°C und einer Stickstoffatmosphäre eine 1 M-Lösung von Diboran in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0°C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten, und hiernach wurde vorsichtig eine Lösung von 50 ml Äthanol und sodann 25 ml einer 0,5 M-Lösung von Pottasche in Alkohol gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Nach Verdampfen des Chloroforms zur Trockne wurden 1,2 g 2-Hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid erhalten.
Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise hergestellt:
2-Hydroxymethyl-5-fluor-pyrazin-4-oxid; 2-Hydroxymethyl-5-chlor-pyrazin-4-oxid; 2-Hydroxymethyl-6-chlor-pyrazin-4-oxid; 2-Hydroxymethyl-5-brom-pyrazin-4-oxid.
Aus den entsprechenden, nicht in Stellung 4 oxydierten Pyrazinen wurden die folgenden Verbindungen entsprechenderweise hergestellt:
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-HydroxymethyI-5-fIuor-pyrazin; 2-Hydroxymethyl-5-chlor-pyrazin; 2-Hydroxymethyl-5-brom-pyrazin.
Beispiel 2 5-Methyl-2-pyrazinylmethylpivalat Zu einer Lösung von 6,2 g 2-Hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin und 6,4 ml Triäthylamin in 150 ml wasserfreiem Benzol wurde tropfenweise eine Lösung von 6,15 ml Piva-loylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel sodann abgedampft und der Rückstand mit Aceton behandelt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Feststoffes wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Chloroform erneut gelöst. Die Lösung in Chloroform wurde zuerst entwässert und sodann zur Trockne eingedampft. Es wurden so 7 g 5-Methyl-2-pyrazi-nylmethyl-pivalat (71,5% d.Th.) erhalten.
B.p. = 74°C/0,1 mm Hg.
Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise hergestellt:
2-Pyrazinylmethyl-pivalat; 5-Fluor-2-pyrazinylmethyl-pivaIat; 5-Chlor-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 5-Brom-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 5-Methoxy-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
3-Amino-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
5-Amino-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
6-Amino-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 6-Methyl-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 3-Methyl-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 5,6-Dimethyl-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
2-Pyrazinylmethyl-propionat; 6-Methyl-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5-Methyl-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5,6-Dimethyl-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5-Fluor-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5-Chlor-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5-Brom-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5-Methoxy-2-pyrazinylmethyl-propionat;
3-Amino-2-pyrazinylmethyl-propionat;
5-Amino-2-pyrazinylmethyl-propionat;
6-Amino-2-pyrazinylmethyl-propionat; 2-Pyrazinylmethyl-acrylat;
9 642639
5-Methyl-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
6-Methyl-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 3-Methyl-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 5,6-Dimethyl-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
s 5-Fluor-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 5-Chlor-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 5-Brom-2-pyrazinylmethyl-acryIat; 5-Methoxy-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
5-Amino-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
10 3-Amino-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
6-Amino-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 2-Pyrazinylmethyl-cyclohexylcarboxylat; [(5-Methyl)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(6-Methyl)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat;
•s [(3-Methyl)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(5-Fluor)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(5-Chlor)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(5-Brom)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(5-Methoxy)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; 20 [(5-Amino)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(6-Amino)-2-pyrazinylmethylj-cyclohexylcarboxylat; [(3-Amino)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat.
Beispiel 3
25 Unter Anwendung üblicher pharmazeutischer Verfahrensweisen wurden Kapseln des folgenden Produktegemischs hergestellt:
2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid 200 mg
30 Stärke (F.U.) 40 mg
Mikrokristalline Cellulose 23 mg
Talk 8 mg
Magnesiumstearat 5 mg
35
Beispiel 4
Unter Anwendung üblicher pharmazeutischer Verfahrensweisen wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
40
2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid 200 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Lactose 24 mg
Stärke (F.U.) 16 mg
45 Magnesiumstearat 12 mg
B

Claims (4)

  1. 642 639
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (0)
    f
    N
    n
    (I)
    R,
    worin n 0 oder 1 ist;
    die Reste Ri, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl,Ci-C6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Amino oder C2-C6-Acylamino sind;
    R4 Wasserstoff oder der Rest -C-Rs ist,
    II
    O
    worin R5 C2-C<s-Alkyl, Cî-Cô-Alkenyl, C3-Cs-Cycloalkyl, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Substituenten substituiert, die aus der Gruppe bestehend aus Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Halogen, Hydroxy und Amino ausgewählt sind; mit der Massgabe, dass (a) für den Fall, dass n 0 ist und Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder Ri, R2 und R3 Methyl oder Ri und R3 Wasserstoff und R2 Methyl oder Ri und R2 Wasserstoff und R3 Methyl sind, R4 von Wasserstoff verschieden ist; und (b) für den Fall, dass n 1 ist und Ri, R2 und R3 Methyl sind, R4 von Wasserstoff verschieden ist;
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
  2. 2-Hydroxymethyl-5-mercapto-pyrazin-4-oxid;
    5-Mercapto-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    5-Mercapto-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
    5-Mercapto-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    5-Mercapto-2-pyrazinylmethyl-cyclohexyl-
    carboxylat;
    (4-Oxido-5-mercapto)-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    (4-Oxido-5-mercapto)-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
    (4-Oxido-5-mercapto)-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    (4-Oxido-5-mercapto)-2-pyrazinyImethyl-cyclohexyl-
    carboxylat;
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
    2-Pyrazinylmethyl-acrylat;
    5-Methyl-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
    6-Methyl-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 20 3-Methyl-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
    5,6-Dimethyl-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 5-Fluor-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 5-Chlor-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 5-Brom-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 25 5-Methoxy-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
    5-Amino-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
    2-Pyrazinylmethyl-propionat; 6-Methyl-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5-Methyl-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5,6-Dimethyl-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    10 5-Fluor-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5-Chlor-2-pyrazinylmethyl-propionat; 5-Brom-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    5-Methoxy-2-pyrazinylmethyI-propionat;
    2-Pyrazinylmethyl-pivalat; 5-Fluor-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 5-Chlor-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 5-Brom-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 5-Methoxy-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-pyrazin-4-oxid;
    5-Methyl-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    2-Hydroxymethyl-6-hydroxy-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-5-hydroxy-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-5-brom-pyrazin;
    2-Hydroxymethyl-5-chlor-pyrazin;
    2-Hydroxymethyl-5-fluor-pyrazin;
    2-Hydroxymethyl-5-brom-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-6-chlor-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-5-chlor-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-5-fluor-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-6-amino-pyrazin;
    2-Hydroxymethyl-5-amino-pyrazin;
    2-Hydroxymethyl-5-methoxy-pyrazin;
    2-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-6-methyl-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-6-amino-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-5-amino-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-3-amino-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-5-methoxy-pyrazin-4-oxid;
    2-Hydroxymethyl-pyrazin-4-oxid;
    2. 2-Hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon als Verbindungen nach Anspruch 1.
  3. 3
    642 639
    [(4-Oxido-3-methyl)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexyl-carboxylat;
    (4-Oxido-5-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    (4-Oxido-5-hydroxy)-2-pyrazinylmethyI-acrylat;
    (4-Oxido-5-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    [(4-Oxido-5-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexyl-
    carboxylat;
    (4-Oxido-3-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
    (4-Oxido-3-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    (4-Oxido-3-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    (4-Oxido-3-hydroxy)-2-pyrazinyImethyl-cyclohexyI-
    carboxylat;
    (4-Oxido-6-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    (4-Oxido-6-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    (4-Oxido-6-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
    (4-Oxido-6-hydroxy)-2-pyrazinylmethyl-cyclohexyl-
    carboxylat;
    3-Amino-2-pyrazinylmethyl-acrylat;
    6-Amino-2-pyrazinylmethyl-acrylat; 2-Pyrazinylmethyl-cyclohexylcarboxylat;
    30 [(-5-Methyl)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(6-Methyl)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(3-Methyl)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(5-Fluor)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(5-Chlor)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; 35 [(5-Brom)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(5-Methoxy)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(5-Amino)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; [(6-Amino)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; f(3-Amino)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexylcarboxylat; 40 4-Oxido-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    (4-Oxido-5-fluor)-2-pyrazinylmethyl-pivalat; (4-Oxido-5-chlor)-2-pyrazinylmethyl-pivalat; (4-Oxido-5-brom)-2-pyrazinylmethyl-pivalat; (4-Oxido-5-methoxy)-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 45 (4-Oxido-5-amino)-2-pyrazinylmethyl-pivalat; (4-Oxido-5-methyl)-2-pyrazinylmethyl-pivalat; (4-Oxido-3-methyl)-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    4-Oxido-2-pyrazinylmethyl-propionat; (4-Oxido-5-fluor)-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    50 (4-Oxido-5-chlor)-2-pyrazinylmethyl-propionat; (4-Oxido-5-brom)-2-pyrazinylmethyl-propionat; (4-Oxido-5-methoxy)-2-pyrazinylmethyl-propionat; (4-Oxido-5-amino)-2-pyrazinylmethyl-propionat; (4-Oxido-6-methyl)-2-pyrazinylmethyl-propionat; 55 (4-Oxido-3-methyl)-2-pyrazinylmethyl-propionat; 4-Oxido-2-pyrazinylmethyl-cyclohexyl-carboxylat; [(4-Oxido-5-fluor)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexyl-carboxylat;
    [(4-Oxido-5-chlor)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexyl-60 carboxylat;
    [(4-Oxido-5-brom)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexyl-carboxylat;
    [(4-Oxido-5-methoxy)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexyl-carboxylat;
    65 [(4-Oxido-5-amino)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexyl-carboxylat;
    [(4-Oxido-6-methyl)-2-pyrazinylmethyl]-cyclohexyl-carboxylat;
    3-Amino-2-pyrazinylmethyl-propionat; 15 5-Amino-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    6-Amino-2-pyrazinylmethyl-propionat;
    3-Amino-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    5-Amino-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    6-Amino-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 6-Methyl-2-pyrazinylmethyl-pivalat; 3-Methyl-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    s 5,6-Dimethyl-2-pyrazinylmethyl-pivalat;
    3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, aus der Gruppe bestehend aus:
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    R2W-R1 (II)
    R.4 Wasserstoff oder der Rest -C-Rs' ist,
    II
    O
    s wobei R'5 Ci-C6-Alkyl, C2-Cö-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cc-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Halogen, Hydroxy und Amino substituiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und pharma-lo zeutisch annehmbare Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
CH261779A 1978-03-23 1979-03-20 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. CH642639A5 (de)

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