SE446338B - 2-hydroximetyl-pyrazin-4-oxid-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande dessa derivat - Google Patents

2-hydroximetyl-pyrazin-4-oxid-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande dessa derivat

Info

Publication number
SE446338B
SE446338B SE7902661A SE7902661A SE446338B SE 446338 B SE446338 B SE 446338B SE 7902661 A SE7902661 A SE 7902661A SE 7902661 A SE7902661 A SE 7902661A SE 446338 B SE446338 B SE 446338B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
pyrazinylmethyl
compound
formula
pyrazine
methyl
Prior art date
Application number
SE7902661A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7902661L (sv
Inventor
P Cozzi
O Magni
L Bertone
R Angelucci
P P Lovisolo
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of SE7902661L publication Critical patent/SE7902661L/sv
Publication of SE446338B publication Critical patent/SE446338B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

7902661-3 2 och metansulfonsyra. Alkylgrupperna kan vara rakkedjiga eller grenade.
Cl-C6-grupperna är företrädesvis metyl, etyl, propyl.
De nya föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom reduktion av en förening med formeln (II) f? R2\n/T\í (II) \N/\X vari R2 ärsC 1-C6-alkyl och X betecknar en fri karboxylgrupp, saltbildad eller förestrad, varvid man erhåller en förening med formel (I) och/eller, om så önskas, omvandling av en före- ning med formel (I) till en annan förening med formel (I) och/eller, om sà önskas, saltbidlning av en förening med formel (I).
När X är en saltbildad karboxylgrupp är saltet företrädesvis ett alkalimetallsalt men kan även vara ett salt av andra metaller, såsom även ett salt med organiska aminer, exempelvis trietylamin, piperidin, morfolin, pyrrolidin.
När X är en förestrad karboxylgrupp kan estern vara en alkyl- ester, en alkenyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-, cykloalkyl- alkyl-, cykloalkenylalkylester vari exempelvis den alifatiska och cykloalifatiska gruppen innehåller l-l2 kolatomer i kedjan eller 3-8 kolatomer i ringen, såsom även en aryl- eller aral- kylester vari arylgruppen företrädesvis är fenyl, substituerad eller osubstituerad, en hydroxialkyl, alkoxialkyl eller cyklo- alkoxialkylester, vari cykloalkylgruppen innehåller 3-8 kol- atomer i ringen, eller en tert-amino-Cl-C6-alkylester_ Estern är företrädesvis en alkylester.
Reduktionen av en förening med formeln (II) vari X är en för- estrad karboxyl kan exempelvis genomföras med användning av natriumborhydrid i ett lösningsmedel, exempelvis metanol, 7902661-3 etanol, isopropanol eller i blandning av ett av dessa lös- ningsmedel med vatten i förhållanden som varierar beroende på lösligheten för utgàngsprodukten; nämnda reaktion kan även utföras exempelvis genom användning av aluminiumlitiumhydrid i inerta lösningsmedel, exempelvis vattenfri etyleter eller vattenfri tetrahydrofuran vid temperaturer som i båda fallen varierar från ungefär 0°C till lösningsmedelsàterflödestempe- raturen under reaktionstider av mellan ungefär 30 minuter och ungefär 24 timmar.
Reduktionen av en förening med formeln (II) vari X betecknar en fri karboxylgrupp genomföres företrädesvis med användning av aluminiumlitiumhydrid i inerta lösningsmedel, exempelvis vattenfri etyleter, vattenfri dietylenglykoldimetyleter, vat- tenfri tetrahydrofuran eller blandningar därav eller annars med användning av i förväg framställda lösningar av borhydrid i de nyss nämnda vattenfria lösningsmedlen, eller borhydrid framställd in situ i reaktionsmedlet av natriumborhydrid och bortrifluorideterat, företrädesvis i dietylenglykoldimetyl- eter, vid temperaturer varierande från 0°C till lösningsme- delsàterflödestemperaturen, under reaktionstider av mellan ungefär 30 minuter och 12 timmar.
Reduktionen av en förening med formeln (II) vari X represen- terar en saltbildad karboxylgrupp genomföres företrädesvis under betingelser analoga med de som användes vid reduktion av en förening med formel (II) vari X är en fri karboxyl.
Både den eventuella omvandlingen av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I) och den eventuella saltbildningen genomföres medelst konventionella metoder.
Föreningarna med formeln (A) 7902661-3 4 UD* - l T H R J (A) Rq \N / cuzon4 n. vari n är 0 eller l, grupperna Rl, R2 och R3, som kan vara lika eller olika är vardera väte, Cl-C6-alkyl, Cl-C6-alkoXi- hydroxi, halogen, merkapto, amino, C2-C6-acylamino och R4 är gruppen -E-R'5, vari R'5 är metyl, är kända föreningar.
O Föreningarna med formel (A) vari n är 0, Rl=R2=R3=R4=väte eller Rl=R2=R4=väte och R3=metyl eller Rl=R3=R4=väte och R2=metyl och föreningarna med samma formel vari n är Û eller l, R4 är väte och Rl=R2=R3=metyl är även kända föreningar.
De nyss nämnda kända fr eningarna beskrives i litteraturen exempelvis i J. Org. Chem. gå, 126 (1961) ßch i J. Am. Chem.
Soc., §l, S160 (1959) där det emellertid icke förekommer någon som helst hänvisning till en eventuell terapeutisk användning eller till en eventuell farmaceutisk dosform innehållande nämnda föreningar. De kända föreningarna kan framställas medelst kända metoder, exempelvis de som beskrives i de nyss nämnda hänvisningarna, eller med den metod som beskrives i föreliggande ansökan för framställning av de nya föreningarna enligt uppfinningen.
Utgângsmaterialen är kända resp. kan framställas medelst kända metoder.
Föreningarna med formeln (B) (år, / n ' , R3 Y 7902661-3 vari n är 0, Rl är metyl, R2 och R3 är väte och X är karboxi eller karbometoxi beskrives exempelvis i J. Med. Chem. lå, 77 (1970). Föreningarna med formel (B ) vari n är 0, Rl är halogen, R2 och R3 är väte och X är karboxi beskrives i J. Am.
Chem. Soc. ll, 2798 (1949) och i J. Chem. soc. 1955, 1379.
Föreningen med formel (B) vari n är O, Rl är amino, R2 och R3 är väte och X är karboxi beskrives i J. Am. Chem. Soc. fil, 802 (l945); föreningen med formeln (B) vari n är O, Rl är hydroxi, R2 och R3 är väte och X är karboxi beskrives i J. Am. Chem.
Soc. 10, 3911 (l948); föreningen med formel (A) vari n är O, Rl är merkapto, R2 och R3 är väte och X är karboxi beskrives i J. Med. Chem. lå, 285 (l969); föreningen med formeln (B) vari n är O, Rl är metoxi, R2 och R3 är väte och X är karboxí beskrives i Chem. Pharm. Bull. gg (10), 2204 (1972).
Föreningen med formeln (B) vari n är O, R2 är metyl, Rl och R3 är väte och X är karboxi beskrives i Chem. Ber. 22, 364 (1966).
Föreningarna med formel (B) vari n är O, R2 är amino eller hydroxi, Rl och R3 är väte och X är karboxi eller karbometoxi beskrives i Helv. Chim. Acta. gl, 873 (1964). Föreningen med formel (B) vari n är 0, R3 är metyl, X är karboxi och Rl och R2 är väte beskrives i J.Am. Chem. Soc. li, 3617 (1952).
Föreningarna med formel (B) vari n är 0, R3 är halogen eller metoxi, Rl och R2 är väte och x är karboxi beskrives i Chem.
Pharm. Bull. lg, 1337 (1971) och i Arzneim. Forsch. gål, 200 (1971). Föreningen med formel (B) vari n är 0, 3 är amino, Rl och R2 är väte och X är karboxi beskrives i Acta. Pol. Pharm. 2§,4ll (1966). Föreningarna med formel (B) vari n är 0, R2 är halogen eller Cl-C6-alkoxi, Rl och R3 är väte och X är karboxi framställes även pà känt sätt.
Föreningen 2-karboxi-5-kloro-pyrazin kan exempelvis fram- ställas genom behandling med ett överskott av fosforoxiklorid, vid àterflödestemperaturen, av 2-karboxi-5-hydroxi-pyrazin- 7902661-3 -föreningen i sin tur erhållen pà det sätt som beskrives i Helv. Chim. Acta gl, 873 (1964).
Likaledes kan föreningen 2-karboxi-5-bromo-pyrazin erhållas av 2-karboxi-5-hydroxi~pyrazin-föreningen genom behandling under uppvärmning med ett överskott av fosforylbromid. Föreningen 2.karboxi-5-fluoro-pyrazin kan framställas utgående från 2-karboxi-5-amino-pyrazin-föreningen som beskrives i Helv.
Chim. Acta gl, 873 (1964) medelst en modifikation av den kända Schieman-reaktionen.
Föreningarna med formel (B) vari n är 0, Rl och/eller R2 och/eller R3 är Cl-C6-alkoxi och X är karboxi kan erhållas genom behandling av de motsvarande föreningarna vari Rl och/eller R2 och/eller R3 alkoxid, företrädesvis av alkalimetall, exempelvis natrium- metoxid i metanol vid àterflödestemperatur. är halogen, exempelvis klor, med en Föreningarna med formel (B) vari n är l är även kända och kan erhållas medelst kända metoder. Föreningarna med formel (B) vari n är 1, Rl, R2 och R3 är väte och X är karboxi eller karbalkoxi beskrives exempelvis i Acta Pol. Pharm. 2l(5), 429 (1964). Föreningarna med formel (B) vari n är l, Rl och/eller R2 och/eller R3 är Cl-C6-alkyl och X är karboxi eller karb- alkoxi kan framställas såsom beskrives i den brittiska patent- skriften 1.361.967, dvs. genom oxidation av de motsvarande föreningarna vari n är 0, med persyror, exempelvis de som angetts ovan. Även föreningarna med formel (B) vari n är l och Rl, R2 och R3 har de andra betydelser som angetts ovan med undantag av hydroxi och merkapto, kan framställas av de motsvarande före- ningarna med formel (B) vari n är 0, genom oxidation med persyror såsom angetts ovan.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning besitter en för- 7902661-3 höjd lipidsänkande aktivitet, i synnerhet anti-lipolytisk och, vidare, triglycerid- och kolesterol-sänkande aktivitet.
Aktiviteten för föreningarna enligt uppfinningen utvärderades på grupper om sex ICEM:CER (SPF Caw)råttor som fått fasta - men icke berövats vatten - i 18 timmar, med medelvikten 180 g.
De föreningar som undersöktes uppslammades i Metmxæl (0,5 % i destillerat vatten) och administrerades med magrör i doserna 3,125 mg/kg, 12,5 mg/kg och 50 mg/kg varvid varje dos inrymdes i en volym av 0,5 ml per 100 g råttkroppsvikt.
Djuren dödades 60, 120 och 240 minuter efter behandling. En grupp djur behandlades med 50 mg/kg-dosen och avlivades 480 minuter efter behandling.
En grupp om sex djur behandlade med endast suspensionsmedlet (jämförelsegrupp) fanns tillgängliga för varje provtillfälle.
Vid de angivna tidpunkterna ägde avlivning av djuren rum med hjälp av dekapitation varvid blodet omedelbart kyldes och centrifugerades. Följande variabler bestämdes på plasmat : 1) fria fettsyror [F F A3 medelst metoden enligt Dole som modifierats av Trout (Dole V.P., Clin. Invest., åâ, 150, 1956; Trout D.L., J. Lip. Rs., 1, 199, 1960), vid 60, 120 och 240 minuter ; 2) triglycerider (TG) medelst metoden enligt Mendez (Mendez J., Clin. Chem., 21, N. 6, 768, 1975), vid 60, 120 och 240 minuter. 3) total kolesterol medelst metoden enligt Abell (Abell L.L., J. Biol. Chem., 195, 357, 1952) vid 480 minuter.
På de sålunda bestämda TG-halterna utfördes beräkning med hjälp av statistisk analys avnsdebfiüde odistandardfelet och analys av varians och Dunnet's-test utfördes.
På det totala kolesterolvärdena beräknades medelwäïh odistamäud- felet och Student's test tillämpades. 7902661-3 I de följande tabellerna redovisas, som exemplifiering, F F A-, TG- och total kolesterol-värden i djur behandlade med en av föreningarna enligt uppfinningen, som identifieras genom kodbeteckningen K 10603, i jämförelse med värdena för samma parametrar i icke-behandlade djur. 7902661-3 UflxolwlcflNmuæmlfiæuwëlmlH>uwEfixOuø>s|N E. .._<5\9._ 3 .H32 v. T. _. U n.. no\w.\ns w.~. wowofl x na- : w." H ~.w n_n H w_mfl w_n M ~_wfl @_w M n_@w .ov~ mr. menar/Qcc mmælm mono. x .To = m L.. .=.=..c. Om m2... 2 ,.. = @@ w.. «@\=.\@= m.~. Momo. g 41 = w.. w w_@. ~.m M w_~« «_n H o.- w_@ M w.~m .n~_ v. J.. Sëiø.. mi... 38. v. f: . i l . .- æ. w.. noxrxxut om moco- x 1.. : _ w. w.. n°\@1\mfi m.~. Mose. 2 +| = 0." M ~.m« ~._ w w.w« °_~ M w.n~ fl.N M n.- .vw w.. m°\=.\nE m~..m mage. = 41. _. - . . u.. 2:....,_._..: 9.. 2%: v. .I _. . mä no\u1\ue m.ufi mono. x 4|» = m_e M w.~n v.u H «.eæ v_w H o_om m.< M ~.mN _ov~ 9. uu wíwåm.. 3.:., 88. v. .I __ I . . %. up... .._.\.....\_.._.. om Ef: g e! ._ 1 mm w°\@.\mE m.~. fiooo. x Au. = @.~ M n.~. n.fi M m.~n @.< N m.mw ~.« M fl.°~ .oflfl W... nu mfišuían mwïm 932 v. T.. __ 9 . _ .L nu. «=~=..=L flw «@<@_ . 11 . r = s vc w.. .°\u.\=u m.~..m0@@. x .|. = m.o H m.w. o.. H m.m. ~.n M w_o~ m.« H N mß .øw M.. e0\ux\c.= mufm momofi z Tëflfwsæb . ._ b n Sf _ 1 _ n Ia . J 0 m umuflømwm umwflwnmwewn moïšïš om wo\mx\m=. m wF wo\m;\mfi..h mer n .ömflmuowffimw min. _ mama. u move. M »svor = ._ .. . flå. Åucmxflmficmflm wxufl H wz . unmxfluflcmfiw wmum wa; fl u mm.
.HWUÜCHE O U N zoo QNH _o@ wfi> .www m.»«=::n :no flwwwumunmuw :oo wøHw>Hw@wz .mšmmam HE ooH\mE fl muxuæuuun uwflfluwoæflmflnu Hmm cwwHm> :OO mëmmfim HE OOP\HoE$\ H aHwQmB A uxuæuuuä n0H>muumu mflum mmm Gw®um> 7902661-3 TABELL 2 Totala kolesterolvärden uttryckta som mg/100 ml plasma vid 480 minuter - medelvärde och standardfel och Student's-test (HS = i hög grad signifikant).
Jamföreiseprov K 10603 so mq/kq/OS Resultat ,7 É 2,6 ' 68,7 i 211 HS K 10603 = 2-hydroximetyl-5-metyl-pyrazin-4-oxid.
En granskning av tabell l visar klart att K 10603 utövar en distinkt anti-lipolytisk effekt även vid låg dos, exempelvis 3,125 mg/kg/os vid 60 minuter. "Bakslags"-effekten när aktivi- teten för produkten upphör är endast obetydlig; även om i de grupper som behandlats med 3,125 mg/kg och med 12,5 mg/kg det vid 240 minuter var högre fri fettsyravärden än i jämförelse- djuren är i själva verket skillnaden icke signifikant. Den triglyceridreglerande aktiviteten är uttalad i alla de behand- lade grupperna med endast ett undantag i fallet 3,125 mg/kg dosen vid 240 minuter.
Av tabell 2 framgår att den undersökta substansen utövar en betydande kolesterolreglerande effekt vid maximidosen 50 mg/kg/os 8 timmar efter behandling.
Jämförande försök Antilipolytisk aktivitet för en förening enligt föreliggande uppfinning nämligen 2-hydroximetyl-5-metyl-pyrazin-4-oxid, med kodbeteckningen K 10603 (B), och för den tidigare kända före- ningen 2-karboxi-5-metyl-pyrazin-4-oxid, med kodbeteckningen K 9321 (A). Nämnda föreningar har följande formler: 0 o cs i: š , ßf flï Cflsf l *H *oon \1~1 cx-Izou (A) (B) 7902661-3 ll Icem:CER (SPF Caw) hanráttor, med vikten 150-180 g, som fått fasta i l5 timmar och haft fri tillgång till vatten, användes för detta test.
De två föreningarna administrerades oralt i en enkeldos om 50 mg/kg/os uppslammad i 0,5% Methocel i destillerat vatten (5 ml/kg).
Jämförelsedjuren erhöll en dos med endast vehikeln.
Blodprov uppsamlades från djuren, sex stycken för varje till- fälle och dos, vid 60 minuter, 120 minuter, 180 minuter och 240 minuter efter enkel administrering.
På plasmaprov, som erhållits genom centrifugering av blodpro- ven, och som gjorts inkoagulerbara genom tillsats av 1% natriumheparin i 9% NaCl (i proportioner 0,2 ml/10 ml blod), utfördes bestämning av de fria fettsyrorna (FFA) med använd- ning av metoden enligt Dole (l) modifierad enligt Trout (2).
För statistisk analys av resultaten bestämdes FFA-värdena för olika doseringar vid tidpunkterna 60', l20', 180' och 240' och underkastades en envägsvariansanalys (3) enligt fullständigt randomeriserat försöksmönster. Därefter tillämpades Duncan's test (4) med användning av de erhållna felvariansvärdet.
Resultaten av jämförelsen mellan de två föreningarna K 9321 och K 10603 redovisas i tabell 3.
Resultaten av analysen enligt Duncan's test redovisas i tabell 4. vid tidpunkterna 60, 120 och 180 minuter efter dosering var medelvärdena för nivåerna av fria fettsyror i plasma efter dosering med K 9321 och K 10603 alltid lägre än medelvärdena för jämförelsegruppen doserad med enbart suspensionsmedlet. 7902661-3 l2 Med Duncan's test var medelvärdena för båda de doserade grup- perna homogen och betydligt annorlunda från de för jämförelse- gruppen för de två nivåer av signifikans som testades (P=0,05 och P=0,0l).
Vid tidpunkten 240 minuter var det lägsta medelvärdet för FFA medelvärde för grupperna av djur doserade med K 10603. De skiljer sig både för P=0,05 och för P=0,0l från medelvärdena både för gruppen doserad med K 9321 och för gruppen med jämförelsedjur. Medelvärde för gruppen doserad med K 9321 är lägre än medelvärdet för jämförelsegruppen: denna skillnad är signifikant för P=0,05 men icke signifikant för P=0,0l.
Det framgår sålunda att den antilipolytiska aktiviteten för K 10603 tenderar att förbli nästan konstant upp till 240 minuter efter dosering ty vid tidpunkten i fråga är medel- värdet för FFA-nivåerna för djur doserade med denna förening lägre än medelvärdet för FFA-nivåerna för djur doserade med K 9321 och medelvärdet för jämförelsedjur för de två signifi- kansnivåerna P=0,05 och P=0,0l.
Den antilipolytiska aktiviteten för K 9321 är å andra sidan mindre långvarig eftersom vid 240 minuter medelvärdet för FFA-nivåerna tenderar att ändras mot värdet för jämförelse- djuren med avseende på vilket det är betydligt lägre för P=o,o5 men icke för P=0,0l. ' Eftersom vid behandling med antilipolytiska medel det är ytterst viktigt att de föreningar som administreras skall ha en aktivitet som är så långvarig som möjlig framgår av de redovisade värdena framsteget som uppnås med föreningen enligt föreliggande uppfinning med kodbeteckning K 10603. 7902661-3 wo\m1\HE m .O N E umuwfififiumwfl H æm.o Hwvosuwz Aov 3 l wwá H mnéw wwå w 3.2 oïm H 212 Så H 3.3 w om momofi v. cn.m H >H.ow w>.v H @H.N~ nw.~ H.om.mH mw.fl H om.>H m om Hmmm 2 Éš H Éów ïïm w. ooåß vmš H 2.2. 35 .+. 3.2 w | f; Zvnmwwfiwuowsww owm owfi omfi om n us.© wo\m1\we I m=fi~ø=m mm .m.w +ww~w>~wwwz w Hoe.« <@m Hm»c< won = m=HH©=m§wn uwuuw ^~w»==fle HV uwuxcsmwflß mxflfio ©fl> uoußmu H _ Aæ H02 1 Eow uxo>~»u:v uOuäw-...UNM ßfluw uflw NÜWNÛHCMEWMHnM I M HHODMB 7902661-3 14 Tabell 4 - Resultat av Duncan's test Tid i Signifikans- minuter nivåer 60 P 0,05 120 p 180 P 240 P P 0,01 0,05 0,01 0,05 0,01 0,05 0,01 K 9321 K 10603 Jämförelse- prov 17,50 18,16 76,83 Jämförelse- K 10603 K 9321 prov ,33 18,50 77,83 Jämförelse- K 10603 K 9321 prov 17,50 22,16 71,00 Jämförelse- K 10603 K 9321 prov 24,33 60,17 86,17 Två medelvärden som icke understrukits av samma kontinuerliga linje är signifikant annorlunda för P=0,05 eller för P=0,0l.
De tal som anges under de symboler som indikerar behandling- arna (K 9321, K 10603, jämförelseprov) är medelvärdena för varje tidpunkt som rapporteras i tabell 3. 7902661-3 Såsom redan angetts utgör de farmaceutiska kompositioner som innehåller föreningar med den allmänna formeln (I) vari R2 har de betydelser som från början angetts utan någon som helst begränsning, eller deras salter, även föremål enligt föreliggande uppfinning.
Nämnda farmaceutiska kompositioner innehåller föreningarna enligt uppfinningen och en farmaceutiskt godtagbar bärare och/eller ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel. 7902661-3 16 Farmaceutiskt godtagbara bärare och/eller utspädningsmedel är exempelvis gelatinkapslar, mikrokristallin cellulosa, laktos, naturliga gummin, stärkelser, exempelvis majsstärkelse och potatisstärkelse, cellulosaderivat, exempelvis natriumkarboxi- metylcellulosa, etylcellulosa, metylcellulosa, cellulosaacetat eller ftalat, gelatin, talk, stearinsyra, magnesiumstearat, samt även de andra farmaceutiskt godtagbara substanser som an- vändes i farmaceutiska kompositioner.
Kompositionerna kan exempelvis föreligga i en form lämplig för oral administrering, exempelvis tabletter, kapslar, socker ellr filmbelagda tabletter, vätskeformiga lösningar eller sus- pensioner men kan även administreras genom insprutning eller rektalt. Den dos som avpassats för oral administrering för vuxna varierar exempelvis från ungefär 100 mg till ungefär 500 mg, företrädesvis 200 mg per dos, exempelvis l-4 gånger dagligen.
Toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen är negliger- bar. För den förening som angetts i de ovan angivna tabeller- na var exempelvis den orienterande akuta toxiciteten (LD50) i mus bestämd med enkel administrering med ökande doser och mätt det sjunde dygnet efter behandling, genom mun, större än 800 mg/kg. Liknande LDSO-värden erhålles för alla de andra föreningarna enligt uppfinningen.
I.R.-spektret för föreningarna bestämdes i fast fas (KBr) el- ler i Nujol-lösning eller i en lösning av ett lämpligt lös- ningsmedel sâsom CHCl3 med användning av en Perkin-Elmer l25- spektrofotometer.
NMR-spektret bestämdes företrädesvis i lösning av dimetylsul- foxid-dö eller av CDCl3 med användning av en 90 M-hertz Bruker HFX-apparat.
Rf-värdena bestämdes medelst tunnskiktskromatografi på "ready- to-use"silikagelplattor med 0,25 mm beläggningstjocklek. 7902661-3 17 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.
Exempel l Metod A - Till en lösning av 2-karboximetoxi-5-metyl-pyrazin- 4-oxid (6,3 g) i en blandning av vatten (50 ml) och metylalko- hol (25 ml) kyld till en temperatur som låg mellan OOC och °C skedde tillsats av natriumborhydrid (4,25 g) i portioner under uppvärmning och upprätthållande av temperaturen under l0°C. Reaktionsblandningen omrördes i 2 timmar vid rumstempe- ratur, lösningsmedlet avdunstades därefter under vakuum och återstoden extraherades flera gånger med metanol under upp- värmning. Efter att den hade indunstats till torrhet togs den metanoliska lösningen upp med CHCI3 och filtrerades.
Genom dehydratisering av kloroformextrakten först och därefter indunstning till torrhet erhöll man 4 g (76%) av 2-hydroxi- metyl-5-metyl-pyrazin-4-oxid, smältintervall 110-lll°C.
Funnet=C, 51.57; E, 5.75; N, 19.94; Analys : Beräknat för=” =f " c_: C, 51 .42; H. :_. *' 10 CG , _ _ _ _., i - .«-,.- C p ¿ 4 T.L.C.2 mobil fas :. CHCl3:C¿qCH = 1 4-35 15 brett band .33 1ñ 5.
Den 2-karboximetoxi-5-metyl-pyrašën-4-oxid som användes som utgângsmaterial framställdes med ett utbyte av 83%, av 5-metyl- 2-pyrazin -4-oxid återflödesvärmd i 12 timmar i vattenfri metanol i närvaro av bortrifluorideterat, smältintervall 146- 14a°c. 7902661-3 18 Analys : Funnet:C, 4 T.L.C. m0bil fäS 2 CHCL :CïfiC3:XH CH = 190:10:O.š RB = C.61.
Följande föreningar erhölls på liknande sätt : 2-hydroximetyl-pyrazin-4-oxid, 2-hydroximetyl-5-metoxi-pyra- zin-4-oxid, 2-hydroximetyl-3-amino-pyrazin-4-oxid, 2-hydro- ximetyl-5-amino-pyrazin-4-oxid, 2-hydroximetyl-6-amino-pyra- zin-4-oxid, 2-hydroximetyl-6-metyl-pyrazin-4-oxid, 2-hydro- ximetyl-5,6-dimetyl-pyrazin-4-oxid.
Av de motsvarande pyrazinerna som icke var oxiderade i ställ- ning 4 erhölls följande föreningar på liknande sätt : 2-hydroximetyl-5-metoxi-pyrazin, 2-hydroximetyl-5-amino-pyra- zin, 2-hydroximetyl-6-amino-pyrazin.
Metod B - Till en lösning av 2-karboxi-5-metyl-pyrazin-4- oxid (l,5 g) i dietylenglykoldimetyleter (80 ml) skedde till- sats vid OOC under kväveatmosfär av en lösning (1 M) av di- boran i tetrahydrofuran (30 ml).Till reaktionsblandningen som hölls i 3 timmar vid OOC och l timme vid rumstemperatur sked- de försiktig tillsats av etanol (50 ml) och därefter av en 0,5 M-lösning av alkoholiskt kaliumkarbonat (25 ml). Den re- sulterande lösningen togs efter indunstning vid reducerat tryck upp med kloroform som, vid indunstning till torrhet, gav 1,2 g 2-hydroximetyl-5-metyl-pyrazin-4-oxid.
Följande föreningar framställdes på liknande sätt : 2-hydroximetyl-5-fluor-pyrazin-4-oxid, 2-hydroximetyl-5-kloro- pyrazin-4-oxid, 2-hydroximetyl-6-kloro-pyrazin-4-oxid, 2-hydroximetyl-5-bromo-pyrazin-4-oxid. 7902661-'5 19 Av de motsvarande pyrazinerna som icke var oxiderade i ställ- ning 4 framställdes följande föreningar på liknande sätt : 2-hydroximetyl-5-fluoro-pyrazin, 2-hydroximetyl-5-kloro-pyra- zin, 2-hydroximetyl-5-bromo-pyrazin.
Exemgel 2 2-hvdroximetyl-5-hydroxi-pyrazin-4-oxid En suspension av 2-hydroximetyl-5-kloro-pyrazin-4-oxid (1,6 g) i 10% NaOH (15 ml) hölls vid kokning i 2 timmar. Reaktions- blandningen indunstades till torrhet och återstoden löstes i vatten (10 ml). Vid surgöring av den resulterande'lösningen med 10% HCl erhölls en fällning som filtrerades och tvättades med litet is-vatten varvid man erhöll l g (70%) 2-hydroximetyl- -hydroxi-pyrazin-4-oxid.
Följande föreningar framställdes på liknande sätt : 2-hydroximetyl-6-hydroxi-pyrazin-4-oxid, 2-hydroximetyl-3- hydroxi-pyrazin-4-oxid.
Exempel 3 -metyl-2-pyrazinylmetylpivalat Till en lösning av 2-hydroximetyl-5-metylpyrazin (6,2 g) och trietylamin (6,4 ml) i vattenfri bensen (150 ml) skedde dropp- vis tillsats av en lösning av pivaloylklorid (6,l5 ml) i vat- tenfri bensen (50 ml). Lösningen hölls vid kokning i 7 timmar, lösningsmedlet indunstades därefter och återstoden behandla- des med aceton. Efter filtrering av den olösliga fasta subs- tansen indunstades filtratet till torrhet och återstoden lös- tes på nytt i kloroform. Kloroformlösningen dehydratiserades först och indunstades därefter till torrhet varvid man erhöll y g (7l,5%) 5-metyl-2-pyrazinyl-metylpivalat, kokpunkt = 74°c/o,1 mmng.
Följande föreningar erhölls på liknande sätt : 7902661-3 2-pyrazinylmetylpivalat, 5-fluoro-2-pyrazinylmetylpivalat, -kloro-2-pyrazinylmetylpivalat, 5-bromo-2-pyrazinylmetyl- pivalat, 5-metoxi-2-pyrazinylmetylpivalat, 3-amino-2-pyrazinyl- metylpivalat, 5-amino-2-pyrazinylmetylpivalat, 6-amino-2- pyrazinylmetylpivalat, 6-metyl-2-pyrazinylmetylpivalat, 3- metyl-2-pyrazinylmetylpivalat, 5,6-dimetyl-2-pyrazinylmetyl- pivalat, 2-pyrazinylmetylpropionat, 6¥metyl-2-pyrazinylmetyl- propiønat, 5-metyl-2-pyrazinylmetylpropionat, 5,6-dimetyl-2- pyrazinylmetylpropionat, 5-fluoro-2-pyrazinylmetylpropionat, -kloro-2-pyrazinylmetylpropionat, 5-bromo-2-pyrazinylmetyl- propionat, 5-metoxi-2-pyrazinylmetylpropionat, 3-amino-2- pyrazinylmetylpropionat, 5-amino-2-pyrazinylmetylpropionat, 6-amino-2-pyrazinylmetylpropionat, 2-pyrazinylmetylakrylat, -metyl-2-pyrazinylmetylakrylat, 6~¶etjb2-pyrazinylmetylakry- lat, 3-metyl-2-pyrazinylmetylakrylat, 5,6-dimetyl-2-pyrazi- nylmetylakrylat, 5-fhnro-2-pyrazinylmetylakrylat, 5-kloro-2- pyrazinylmetylakrylat, 5-bromo-2-pyrazinylmetylakrylat, 5- metoxi-2-pyrazinylmetylakrylat, 5-amino-2-pyrazinylmetylakry- lat, 3-amino-2-pyrazinylmetylakrylat, 6-amino-2-pyrazinylme~ tylakrylat, 2-pyrazinylmetyl-cyklohexylkarboxylat, E_(5- metyl)-2-pyrazinylmetylïl -cyklohexylkarboxylat, E(6-metyl- 2-pyrazinylmetyl] -cyklohexylkarboxylat, E(3-metyl)-2-pyra- zinylmetyl] -cyklohexylkarboxylat, [:(5-fluøro)-2-pyrazinyl- metylJ -cyklohexylkarboxylat, [;(5-kloro)-2-pyrazinylmetyll -cyklohexylkarboxylat, E(5-bromo)-2-pyrazinylmetyl_] -cyklo- hexylkarboxylat, f:(5-metoxi)-2-pyrazinylmetyl_] -cyklohexyl- karboxylat, L(5-amino)-2-pyrazinylmetyl ] -cyklohexylkarboxy- lat, E (6-amino)-2-pyrazinylmetyl_] -cyklohexylkarboxylat, E(3-amino)-2-pyrazinylmetyl_] -cyklohexylkarboxylat.
Exempel 4 (4-oxido-5-metyl)~2jpyrazinylmetylpivalat En lösning av 5-metyl-pyrazin-2-yl-metyl-trimetylacetat (2,1 g) i en blandning av isättika (6 ml) och 30% vikt/volym vätepero- xid (4,1 ml) upphettades hastigt till 70°C och hölls vid den- na temperatur under omröring i 12 timmar. Lösningen koncentre- 21 rades till en liten volym och den fasta substans som bildades filtrerades och kristalliserades ur isopropyleter, varvid man erhöll l,l g (50%) av (4-oxido-5-metyl)-2-pyraziny1metylpiva- lat.
Följande föreningar erhölls på liknande sätt : 4-oxido-2~pyrazinylmetyl-pivalat, (4-oxido-5-fluoro)-2-pyra- zinylmetyl-pivalat, (4-oxido-5-kloro)-2-pyrazinylmetyl-piva- lat, (4-oxido-5-bromo)-2-pyrazinylmetyl-pivalat, (4-oxido- -metoxi-2-pyrazinylmetyl-pivalat, (4-oxido-5-aminö)-2-pyra- zinylmetyl-pivalat, (4-oxido-5-metyl)-2-pyrazinylmetyl-piva- lat, (4-oxido-3-metyl)-2-pyrazinylmetyl-pivalat, 4-oxido-2- pyrazinylmetyl-propionat, 4-oxido-S-fluoro)-2-pyrazinylmetyl- propionat, (4-oxido-5-kloro)-2-pyrazinylmetyl-propionat, (4-oxido-5-bromo)-2-pyrazinylmetyl-propionat, (4-oxido-meto- xi)-2-pyrazinylmetyl-propionat, (4-oxido--amino)-2-pyrazinyl- metyl-propionat, (4-oxido-6-metyl)-2-pyrazinylmetyl-propio- nat, (4-oxido-3-metyl)-2-pyrazinylmetyl-propionat, 4-oxido- 2-pyrazinylmetyl-cyklohexyl-karboxylat, E;(4-oxido-5-fluoro)- 2-pyrazinylmetvâ-cyklohexylkarboxylat, ]:(4-oxido-5-kloro)-2- pyrazinylmetylj -cyklohexyl-karboxylat, [(4-oxido-5-bromo)- 2-pyrazinylmetyl] -cyklohexyl-karboxylat, [J4-oxido-5-metoxi)- 2-pyrazinylmetyl] -cyklohexylkarboxylat, [;(4-oxido-5-amin0)- 2-pyrazinylmetyl] -cyklohexyl-karboxylat, [}4-oxido-6-metyl)- 2- pyrazinylmetyll -cyklohexylkarboxylat, í_(4-oxido-3-metyl)- 2-pyrazinylmetyr] -cyklohexylkarboxylat.
Exemgel 5 (4-oxid-5-hydroxi)-2-pvrazinylmetyl-oropionat Till en lösning av 4-oxido-5-amino-pyrazin-2-yl-metyl-propio- nat (l,97 g) i 2M svavelsyra (15 ml) kyld till ungefär SOC skedde tillsats av en lösning av natriumnitrit (0,83 g) i vatten (3,5 ml) medan temperaturen hölls mellan 5°C och l0OC i ytterligare 30 minuter. Reaktionsblandningen upphettades därefter gradvis till 50°C och kyldes därefter igen. Den fasta substans som bildades filtrerades och tvättades på filtret med 7902661-3 22 en liten mängd is-vatten varvid man erhöll l,l g (55,5%) av (4-oxido-5-hydroxi)-2-pyrazinylmetylpropionat.
Följande föreningar erhölls på liknande sätt: (4-oxido-5-hydroxi)-2-pyrazinylmetyl-akrylat, (4-oxido-5- hydroxi)-2-pyrazinylmetyl-pivalat, C(4-oxido-5-hydroxi)-2- pyrazinylmetyll] -cyklohexylkarboxylat, (4-oxido-3-hydroxi)- 2-pyrazinylmetyl-akrylat, (4-oxido-3-hydroxi)-2-pyrazinyl- metyl-pivalat, (4-oxido-3-hydroxi)-2-pyrazinylmetyl-propio- nat, (4-oxido-3-hydroxi)-2-pyrazinylmetyl)-cyklohexyl-kar- boxylat, (4-oxido-6-hydroxi)-2-pyrazinylmetyl-pivalat, (4-oxido-6-hydroxi)-2-pyrazinylmetyl-propionat, (4-oxido- 6-hydroxi)-2-pyrazinylmetyl-akrylat, (4-oxido-6-hydroxi)- 2-pyrazinylmetyl-cyklohexyl-karboxylat.
Exemgel 6 2-hydroximetyl-5-merkapto-pyrazin-4-oxid Till en lösning som erhölls av natriummetall (0,46 g) och vattenfri etylalkohol (25 ml) skedde tillsats av vattenfri dimetylformamid (30 ml). Största delen av etylalkoholen av- lägsnades genom destillation och den kvarvarande lösningen mättades med svavelväte med efterföljande tillsats av 2-hyd- roximetyl-5-bromo-pyrazin-4-oxid (2,05 g). Reaktionsbland- ningen hölls vid 80°C i två timmar under omrörning, lösnings- medlet avdunstades och återstoden löstes i vatten (10 ml).
Vid surgöring av den vattenhaltiga lösningen med isättika bildades en fällning som behandlades med l N natriumhydroxid utan upphettning ; efter filtrering av det olösliga materia- let surgjordes filtratet återigen med ättiksyra. Genom filt- rering, tvättning och torkning av fällningen som sålunda framkallats erhöll man 0,9 g (58%) av 2-hydroximetyl-5-mer- kapto-pyrazin-4-oxid.
Följande 5-merkapto derivat erhölls på liknande sätt : 7902661-3 23 -merkapto-2-pyrazinylmetyl-propionat, 5-merkapto-2-pyra- zlnylmetyl-akrylat, 5-merkapto-2-pyrazinylmetyl-pivalat, -merkapto-2-pyrazinylmetyl-cyklohexylkarboxylat, (4-oxido- -merkapto)-2-pyrazinylmetyl-propionat, (4-oxido-5-merkapto)~ 2-pyrazinylmetyl-akrylat, (4-oxido-5-merkapto)-2-pyrazinyl- metyl-pivalat, (4-oxido-5-merkapto)-2-pyrazinylmetyl-cyklo- hexyl-karboxylat.
Exemnel 7 Med de vanliga farmaceutiska förfaringssätten skedde till- verkning av kapslar som hade följande sammansättning : Sammansättning : 2-hydroximetyl-5-metylpyrazin-4-øxid 200 mg Stärkelse (F.U.) 40 mg Mikrokristallin cellulosa 23 mg Talk 8 mg Magnesiumstearat 5 mg Exemnel 8 Med de vanliga farmaceutiska förfaringssätten skedde till- verkning av tabletter som hade följande sammansättning : Sammansättning : 2-hydroximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid 200 mg Mikrokristallin cellulosa 50 mg Laktos 24 mg Stärkelse (F.U.) l6 mg Magnesiumstearat 12 mg 7902661-3 l-J rm Hänvisningar 1) 2) 3) 4) Dole,V.P. - J. Clin. Invest., ââ, 150, 1956 Trout,D.L., Estes, E.H., jr., Friedberg, S.J. - J. Lipid Res., l, 199, 1960 Winner, B.J. - "Statistical Principles in experimental design" - Hill Book Company (London-San Francisco, Toronto, New York) 1962, pag. 56-62 Duncan, D.B. - "Multiple range and multiple F tests" - Biometrics, 1, 1955, pag. 1-42

Claims (4)

1. Po Un 7902661-3 111 l. Förening k ä n n e t e c k n a d av att den motsvarar följande allmänna formel (I) R \ (I) N //\czxzon vari R2 är Cl-C6-alkyl, samt de farmaceutiskt godtagbara sal- terna därav." '
2. Förening enligt patentkravet l k ä n n e t e c k n a d av att den är 2-hydroximetyl-5-metyl-pyrazin-4-oxid och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
3. Förfarande för framställning av föreningar enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar reduktion av en förening med formel (II) 0 f' R \/'N. 2 i i u” x vari R2 definieras som i patentkravet 1 och X betecknar en fri' karboxylgrupp, saltbildad eller förestrad, varvid man erhåller en förening med formel (I) och/eller, om så önskas, omvandling av en förening med formel (I) till en annan förening med for- mel (I) och/eller, om sà önskas, saltbildning av en förening med formel (I).
4. Farmaceutisk komposition lämplig som anti-lipolytiskt, hypotriglyceridemiskt och/eller hypokolesterolemiskt medel, k ä n n e t e c k n a d av att den inneháller.en förening med formel (I) som anges i patentkravet 1, eller ett farmaceuiskt godtagbart salt däravr som aktiv komponent och en farmaceutiskt godtagbar bärare och/eller utspädningsmedel.
SE7902661A 1978-03-23 1979-03-23 2-hydroximetyl-pyrazin-4-oxid-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande dessa derivat SE446338B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21520/78A IT1094287B (it) 1978-03-23 1978-03-23 Derivati della 2-idrossimetil-pirazina aventi attivita' ipolipemizzante

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7902661L SE7902661L (sv) 1979-09-24
SE446338B true SE446338B (sv) 1986-09-01

Family

ID=11183025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7902661A SE446338B (sv) 1978-03-23 1979-03-23 2-hydroximetyl-pyrazin-4-oxid-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande dessa derivat

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4267327A (sv)
JP (1) JPS5531063A (sv)
BE (1) BE875013A (sv)
CA (1) CA1146171A (sv)
CH (1) CH642639A5 (sv)
DE (1) DE2910824A1 (sv)
DK (1) DK151254C (sv)
FR (2) FR2448536A1 (sv)
GB (1) GB2017691B (sv)
IT (1) IT1094287B (sv)
NL (1) NL7902268A (sv)
SE (1) SE446338B (sv)
ZA (1) ZA791047B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4406901A (en) * 1980-02-06 1983-09-27 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ethers of substituted hydroxymethylpyrazines
IL64267A (en) * 1980-12-09 1985-08-30 Erba Farmitalia Ethers of hydroxymethylpyrazin-n-oxides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59219269A (ja) * 1983-05-30 1984-12-10 Terumo Corp ピラジン誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤
DE3433960A1 (de) * 1984-09-15 1986-03-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-amino-3-cyano-5-dialkoxymehtyl-pyrazinen und zwischenprodukte fuer diese verfahren
JPS63135216U (sv) * 1987-02-27 1988-09-05
CN101684102B (zh) * 2008-09-28 2013-06-05 安徽省新星药物开发有限责任公司 苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物及其制法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002750A (en) * 1972-04-28 1977-01-11 Carlo Erba S.P.A. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation
US4051245A (en) * 1972-04-28 1977-09-27 Carlo Erba, S.P.A. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation
GB1361967A (en) * 1972-04-28 1974-07-30 Erba Carlo Spa Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DK151254C (da) 1988-07-04
NL7902268A (nl) 1979-09-25
FR2445144A1 (fr) 1980-07-25
DK118879A (da) 1979-09-24
GB2017691B (en) 1982-06-16
IT1094287B (it) 1985-07-26
FR2448536B1 (sv) 1983-01-28
CH642639A5 (de) 1984-04-30
SE7902661L (sv) 1979-09-24
FR2448536A1 (fr) 1980-09-05
CA1146171A (en) 1983-05-10
ZA791047B (en) 1980-03-26
IT7821520A0 (it) 1978-03-23
US4267327A (en) 1981-05-12
BE875013A (fr) 1979-09-24
JPS6310697B2 (sv) 1988-03-08
DE2910824A1 (de) 1979-09-27
DK151254B (da) 1987-11-16
JPS5531063A (en) 1980-03-05
FR2445144B1 (sv) 1983-03-25
GB2017691A (en) 1979-10-10
DE2910824C2 (sv) 1989-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE52118B1 (en) Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
US4472411A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives and use as vasodilators
US3984413A (en) Phenoxyalkanecarboxylic acid esters of hydroxyalkyltheophyllines and method for their manufacture
SE433748B (sv) Forfarande for framstellning av estrar av (6r, 7r-3-karbamoyloximetyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimionacetamido)-cef-3-em-4-karbonsyra
SE446338B (sv) 2-hydroximetyl-pyrazin-4-oxid-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande dessa derivat
US3268582A (en) Phenylalkyl-carboxylic acid amides
EP0096890B1 (en) Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives
US4218446A (en) Substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
US4278678A (en) Substituted oxy-cyclohexylacetic acid derivatives
US3325515A (en) Coumarin derivatives and their preparation
US3272832A (en) Nicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof
US3658967A (en) Carboxylic acid derivatives for lowering the concentration of triglycerides in the blood
JPH0631228B2 (ja) 新規な５―（ω―アンモニオアシルオキシメチレン）テトラヒドロフラン類及びテトラヒドロチオフェン類、それらの製造法並びにそれらを含有する抗ＰＡＦ剤
NO154840B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater.
US4120963A (en) Certain pyrido[3,4-b]indole-1-ones
SE456579B (sv) Etrar av substituerade hydroximetylpyraziner, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande dessa
US4148898A (en) N-oxy-ajmaline and the use thereof in treating cardiovascular disorders
DE1941933C3 (de) Basisch substituierte 10,11- Dihydro-5,10-endoxa-SH-dibenzo- [a,d] -cycloheptene und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4820837A (en) 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters
US3991188A (en) 3-Alkyl-4-sulfamoyl-aniline therapeutic compositions
PL96042B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli
US3989745A (en) Benzoyl-benzoic acid derivatives
US4292314A (en) Cardioactive 12-dehydrodigoxin-oximes
GB2200629A (en) A substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine, and preparation and use thereof
US4008324A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid salt of 1-cinnamyl-4-diphenylmethyl piperazine, method of preparation and antihypercholesteremic

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7902661-3

Effective date: 19921005

Format of ref document f/p: F