DE2910824C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2910824C2
DE2910824C2 DE2910824A DE2910824A DE2910824C2 DE 2910824 C2 DE2910824 C2 DE 2910824C2 DE 2910824 A DE2910824 A DE 2910824A DE 2910824 A DE2910824 A DE 2910824A DE 2910824 C2 DE2910824 C2 DE 2910824C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
compounds
pyrazine
pharmaceutically acceptable
minutes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2910824A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2910824A1 (de
Inventor
Paolo Mailand/Milano It Cozzi
Osvaldo Certosa Di Pavia Pavia It Magni
Leone Bertone
Romano Angelucci
Pier Paolo Mailand/Milano It Lovisolo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of DE2910824A1 publication Critical patent/DE2910824A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2910824C2 publication Critical patent/DE2910824C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Hydroxymethyl-pyrazin- 4-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Produkte.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R C₁-C₆-Alkyl ist.
Ebenfalls von dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfaßt sind Salze der vorliegend genannten Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren (d. h. ungiftigen) Säuren sowie die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Produkte.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säuren gibt es sowohl unter den anorganischen Säuren z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, wie auch unter den organischen Säuren z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Mandelsäure und Methansulfonsäure.
Die vorstehend erwähnten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Die C₁-C₆-Alkylgruppe ist vorzugsweise der Methyl-, Äthyl- und Propylrest.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II
hergestellt werden, worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat und X eine freie Carboxylgruppe, eine Carboxylatgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist.
Ist X eine Carboxylatgruppe, stellt das Salz vorzugsweise ein Alkalisalz dar. Es kann jedoch auch ein Salz eines anderen Metalls oder eines organischen Amins wie Triäethylamin, Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin darstellen.
Ist X eine veresterte Carboxylgruppe, stellen die Ester vorzugsweise Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkenylalkylester dar, worin z. B. der aliphatische oder cycloaliphatische Rest 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette oder 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthält; die Verbindung kann auch ein Aryl- oder Aralkylester darstellen, worin Aryl vorzugsweise ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest, ein Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Cycloalkoxyalkylester ist, worin der Cycloalkylrest 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthält. Schließlich können die Verbindungen dann auch tert. Amino-C₁-C₆-Alkylester darstellen. Vorzugsweise ist der Ester ein Alkylester. Reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel I sind z. B. die Alkoxide, vorzugsweise ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, oder ein aktiver Ester wie der Methansulfonsäureester und der p-Toluolsulfonsäureester.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann z. B. durch Verwendung von Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder in einem Gemisch eines dieser Lösungsmittel mit Wasser in Verhältnissen durchgeführt werden, die von der Löslichkeit der Ausgangsprodukte abhängen. Diese Reduktion kann auch durchgeführt werden, indem z. B. Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie wasserfreiem Äthyläther oder wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Temperaturen verwendet wird, die in beiden Fällen im Bereich von etwa 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen, wobei Reaktionszeiten zwischen etwa 30 Minuten und etwa 24 Stunden angewandt werden.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X eine freie Carboxylgruppe ist, wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie wasserfreiem Äthyläther, wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyläther, wasserfreiem Tetrahydrofuran oder Gemischen hiervon durchgeführt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß vorgebildete Lösungen von Borhydrid in diesen Lösungsmitteln oder aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat in situ im Reaktionsmedium, vorzugsweise in Diäthylenglykoldimethyläther hergestelltes Borhydrid verwendet wird. In beiden Fällen wird bei Temperaturen im Bereich von 0°C und der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels gearbeitet und werden Reaktionszeiten zwischen etwa 30 Minuten und 12 Stunden angewandt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe eines Carboxylatsalzes ist, wird vorzugsweise unter Bedingungen ausgeführt, die denjenigen bei der Reduktion einer Verbindung der Formel II analog sind, worin X eine freie Carboxylgruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt bzw. können nach bekannten Methoden erhalten werden. Zum Beispiel sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff und X die Carboxygruppe oder eine Carbalkoxygruppe ist, in Acta Pol. Pharm. 21 (5), 429 (1964) beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R eine C₁-C₆-Alkylgruppe und X die Carboxygruppe oder eine Carbalkoxygruppe ist, können wie in der GB-PS 13 61 967 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine erhöhte lipidsenkende Aktivität, insbesondere haben sie eine antilipolytische und weiter eine Triglycerid und Cholesterin senkende Wirksamkeit. Gegenüber den ähnlich aufgebauten 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxiden aus DE-OS 23 19 834 zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch aus, daß sie ihre erhöhte lipidsenkende Aktivität besonders langfristig andauernd zeigen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an je einer Gruppe von 6 Ratten der Rasse ICEM:CER (SPF Caw) ausgewertet, die 18 Stunden keine Nahrung, jedoch Wasser erhielten, und ein durchschnittliches Gewicht von 180 g hatten. Die untersuchten Verbindungen wurden in Methocel (0,5% in destilliertem Wasser) suspendiert und mittels einer Magensonde in einer Dosierung von 3,125, 12,5 und 50 mg/kg verabreicht, wobei jede Dosis in einem Volumen von 0,5 ml pro 100 g Rattenkörpergewicht enthalten war. Die Tiere wurden 60, 120 bzw. 240 Minuten nach Verabreichung getötet. Einer Tiergruppe wurde die 50 mg/kg Dosis verabreicht und erst 480 Minuten nach Verabreichung getötet. Jeweils eine Gruppe von 6 Tieren, die nur mit dem Suspendierungsmittel behandelt worden waren, stand als Kontrollgruppe für jede der oben angegebenen Zeiten zur Verfügung. Zu den angegebenen Zeiten wurden die Tiere durch Decapitation getötet, das Blut sofort abgekühlt und zentrifugiert. Die folgenden Variablen wurden am Blutplasma bestimmt:
  • 1) Die freien Fettsäuren (FFA) nach der Methode von Dole, abgewandelt nach Trout (V. P. Dole, Clin. Invest. 35, 150, (1956); D. H. Trout, J. Lip. Rs. 1, 199 (1960)) 60, 120 und 240 Minuten nach Verabreichung;
  • 2) die Triglyceride (TG) nach der Methode von Mendez (J. Mendez, Clin. Chem. 21, N. 6, 768 (1975)) 60, 120 und 240 Minuten nach Verabreichung;
  • 3) das Gesamtcholesterin nach der Methode von Abell (L. L. Abell, J. Biol. Chem. 195, 357 (1952)) 480 Minuten nach Verabreichung.
Auf der Grundlage der so bestimmten TG-Spiegel wurde mittels statistischer Analyse der mittlere Fehler (ME) und der Standardfehler (SE) berechnet und Varianzanalyse und Dunnet's Test durchgeführt. Auf der Grundlage der Gesamtcholesterinwerte wurde der mittlere und der Standardfehler berechnet und der Student's Test angewandt.
Die nachfolgenden Tabellen geben als Beispiel die FFA-, TG- und Gesamtcholesterinwerte für die mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen (K 10603) behandelten Tiere im Vergleich mit den entsprechenden Werten der nicht behandelten Tiere wieder.
Tabelle 1
Werte der freien Fettsäuren, ausgedrückt in µml/100 ml Blutplasma und Werte der Triglyceride, ausgedrückt in mg/100 ml Blutplasma.
M. E. und S. E. und Dunnet's Test 60, 120 und 240 Minuten nach Verabreichung (HS = hochsignifikant; NS = nicht signifikant)
Tabelle 2
Gesamtcholesterinwerte, ausgedrückt in mg/100 ml Blutplasma 480 Minuten nach Verabreichung; M. E. und S. E. und Student's Test (HS = hochsignifikant)
Ein Studium der Tabelle 1 zeigt eindeutig, daß K 10603 eine deutliche antilipolytische Wirksamkeit selbst bei niedrigen Dosen wie 3,125 mg/kg/os nach 60 Minuten aufweist. Die Gegensteuerung bei Abklingen der Wirksamkeit der Verbindung ist lediglich gering. Obwohl in den Gruppen, die mit 3,125 bzw. 12,5 mg/kg behandelt waren, 240 Minuten nach Verabreichung höhere Werte an freien Fettsäuren als bei den Kontrolltieren auftraten, ist diese Differenz nicht signifikant. Die die Triglycerid-Spiegel regulierende Wirksamkeit ist bei allen behandelten Gruppen deutlich mit einer Ausnahme im Fall der Dosis 3,125 mg/kg 240 Minuten nach Verabreichung.
Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die untersuchte Verbindung eine deutliche, den Cholesterinspiegel regulierende Wirksamkeit bei der maximalen Dosis von 50 mg/kg/os 8 Stunden nach Behandlung zeigt.
Vergleichsversuchsbericht (nachgereicht am 22. 5. 1987)
Es wurde der Plasmagehalt an freien Fettsäuren (FFA) im Blut entsprechend den Versuchsbedingungen der DE-AS 23 19 831 durchgeführt. Die Untersuchung wurde mit männlichen Mäusen der Rasse ICM (CET SPF Caw) mit einem Gewicht von 150 bis 180 g durchgeführt. Die Versuchstiere hatten 15 Stunden keine Nahrung aufgenommen, jedoch freien Zugang zu Trinkwasser.
Es wurde auf der einen Seite die Verbindung K 9321= 2-Carboxy-5-methylpyrazin-4-oxid gemäß DE-AS 23 19 831 und die Verbindung K 10603= 2-Hydroxymethyl-5-methylpyrazin-4-oxid gemäß der vorliegenden Anmeldung untersucht.
Die Verbindungen wurden oral als Einzeldosis von 50 mg/kg verabreicht, suspendiert in 0,5%iger Methylcellulose in destilliertem Wasser (5 ml/kg). Die Kontrolltiere erhielten das Trägermittel ohne Wirkstoff. 6 Tiere wurden für jeden Zeitpunkt und für jede Dosis untersucht. Blutproben wurden abgenommen bei 60, 120, 180 und 240 Minuten nach der einmaligen Verabreichung. Die durch Zentrifigurieren der Blutproben gesammelten Plasmaproben wurden durch Zugabe von 1% Natriumheparin in 9% NaCl-Lösung (im Verhältnis von 0,2 ml/10 ml Blut) unkoagulierbar gemacht und die freien Fettsäuren (FFA) unter Verwendung der Methode von Dole (1) in der Abwandlung von Trout (2) bestimmt. Für die Zwecke der statistischen Analyse der Ergebnisse wurden sie für verschiedene Dosen bei 60, 120, 180 bzw. 240 Minuten einer Ein-Weg-Abweichungsanalyse (3) unterworfen mit einer vollständig randomisierten Versuchsanordnung. Sodann wurden unter Anwendung der erhaltenen Fehlerabweichungsanalysen die Ergebnisse dem Test von Duncan (4) unterworfen. Die Vergleichsresultate der beiden Verbindungen K 9321 und K 10603 sind in der beigefügten Tabelle 2 wiedergegeben. Die Resultate der Analyse entsprechend dem Test von Duncan sind in der ebenfalls beigefügten Tabelle 3 wiedergegeben. Nach 240 Minuten war das niedrigste Mittel der freien Fettsäuren das bei mit der anmeldungsgemäßen Verbindung K 10603 behandelten Tieren gewonnene Mittel. Es wich für beide Signifikanzstufen (P= 0,05 und P=0,01) vom Mittel sowohl von den Werten für die Kontrolltiere als auch die mit K 9321 behandelten Tiere ab.
Aus diesen Versuchen kann geschlossen werden, daß die lipidsenkende Aktivität der anmeldungsgemäßen Verbindung K 10603 bis etwa 240 Minuten nach Verabreichung konstant bleibt, im Gegensatz zur Verbindung K 9321 des Standes der Technik.
Tabelle 2
Tabelle 3
Ducan-Test(4)
Wie schon angegeben, sind die pharmazeutischen Produkte, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R C₁-C₆-Alkyl ist, oder ihre Salze enthalten, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese pharmazeutischen Zubereitungen enthalten die erfindungsgemäßen Produkte und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel. Pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmittel sind z. B. Gelatinekapseln, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Naturgummi, Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke. Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose, Celluloseacetat oder -phthalat, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und andere übliche Stoffe, wie sie in pharmazeutischen Zubereitungen als Trägermittel angewandt werden.
Die Zubereitungen können z. B. in einer für die perorale Verabreichung geeigneten Form wie Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen beschichtete Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Sie können jedoch auch durch Injektion oder rectal verabreicht werden. Die Dosis für perorale Verabreichung bei Erwachsenen liegt z. B. im Bereich von etwa 100 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise 200 mg pro Dosis, z. B. 1- bis 4mal pro Tag.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar. So beträgt die akute Toxizität LD₅₀ der in der Tabelle angegebenen Verbindung an der Maus bei einmaliger Verabreichung mit ansteigender Dosierung und gemessen am 7. Tag nach der Behandlung peroral mehr als 800 mg/kg. Ähnliche LD₅₀-Werte wurden für alle anderen erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt.
Das IR-Spektrum der Verbindungen wurde in fester Phase (KBr) oder in Nujol-Lösung oder in einer Lösung eines geeigneten Lösungsmittels wie Chloroform unter Verwendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers bestimmt. Das NMR-Spektrum wurde vorzugsweise in Lösung in Dimethylsulphoxid-d₆ oder in CDCl₃ unter Verwendung einer 90 M-Hertz-Bruker-HFX-Vorrichtung gemessen.
Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie auf gebrauchsfertigen Silicagel-Platten mit einer Schichtdicke von 0,25 mm bestimmt.
Herstellungsbeispiele Verfahren A
Zu einer Lösung von 6,3 g 2-Carbomethoxy-5-methyl- pyrazin-4-oxid in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 25 ml Methylalkohol, die auf eine Temperatur im Bereich von 0°C und 5°C abgekühlt war, wurden unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb +10°C 4,25 g Natriumborhydrid anteilsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel sodann im Vakuum verdampft und der Rückstand mehrmals mit Methanol unter Erhitzen extrahiert. Nach Verdampfen zur Trockne wurde die methanolische Lösung in Chloroform aufgenommen und filtriert.
Die Chloroform-Extrakte wurden zuerst entwässert und sodann zur Trockne eingedampft. Es wurden 4 g 2-Hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid (76% d. Th.) vom Schmelzbereich 110-111°C erhalten.
Elementaranalyse: C₆H₈N₂O₂
Gef.: C 51,37; H 5,76; N 19,94;
Ber.: C 51,42; H 5,75; N 19,99.
Dünnschichtchromatogramm: CHl₃ : CH₃OH=170 : 30
N.M.R. (CDCl₃) ppm:
2,42 3H 2
4,36 1H Breitband
4,74 2H s
8,3  1H s
8,38 1H s.
Das 2-Carbomethoxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid, das als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wurde mit einer Ausbeute von 83% d. Th. aus 5-Methyl-2-pyrazinsäure-4-oxid durch Erhitzen am Rückfluß für 12 Stunden in wasserfreiem Methanol in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat erhalten. F.p.: 146-1438°C.
Elementaranalyse: C₇H₈N₂O₃
Gef.: C 49,91; H 4,82; N 16,58;
Ber.: C 50,00; H 4,80; N 16,65.
Dünnschichtchromatogramm: CHCl₃ : CH₃OH : NH₂OH = 190 : 10 : 0,5, Rf = 0,61.
Verfahren B
Zu einer Lösung von 1,5 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid in 80 ml Diäthylenglycoldimethyläther wurden bei 0°C und einer Stickstoffatmosphäre eine 1 M-Lösung von Diboran in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0°C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten und hiernach wurde vorsichtig eine Lösung von 50 ml Äthanol und sodann 25 ml einer 0,5 M-Lösung von Pottasche in Alkohol gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Nach Verdampfen des Chloroforms zur Trockne wurden 1,2 g 2-Hydroxy-5-methyl- pyrazin-4-oxid erhalten.
Arzneimittelzubereitungen
Unter Anwendung üblicher pharmazeutischer Verfahrensweisen wurden Kapseln des folgenden Produktengemisches hergestellt:
2-Hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid|200 mg
Stärke (F. U.) 40 mg
Mikrokristalline Cellulose 23 mg
Talk 8 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Unter Anwendung üblicher pharmazeutischer Verfahrensweisen wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
2-Hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid|200 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Lactose 24 mg
Stärke (F. U.) 16 mg
Magnesiumstearat 12 mg

Claims (4)

1. 2-Hydroxymethyl-pyrazin-4-oxide der allgemeinen Formel I worin R C₁-C₆-Alkyl ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
2. 2-Hydroxymethyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
3. Verfahren zur Herstellung der 2-Hydroxymethyl- pyrazin-4-oxide gemäß Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X eine freie Carboxylgruppe, eine Carboxylatgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist, der Reduktion unterwirft und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon umwandelt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff und pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien und/oder Verdünnungmittel.
DE19792910824 1978-03-23 1979-03-20 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische produkte Granted DE2910824A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21520/78A IT1094287B (it) 1978-03-23 1978-03-23 Derivati della 2-idrossimetil-pirazina aventi attivita' ipolipemizzante

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2910824A1 DE2910824A1 (de) 1979-09-27
DE2910824C2 true DE2910824C2 (de) 1989-06-22

Family

ID=11183025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792910824 Granted DE2910824A1 (de) 1978-03-23 1979-03-20 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische produkte

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4267327A (de)
JP (1) JPS5531063A (de)
BE (1) BE875013A (de)
CA (1) CA1146171A (de)
CH (1) CH642639A5 (de)
DE (1) DE2910824A1 (de)
DK (1) DK151254C (de)
FR (2) FR2448536A1 (de)
GB (1) GB2017691B (de)
IT (1) IT1094287B (de)
NL (1) NL7902268A (de)
SE (1) SE446338B (de)
ZA (1) ZA791047B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4406901A (en) * 1980-02-06 1983-09-27 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ethers of substituted hydroxymethylpyrazines
IL64267A (en) * 1980-12-09 1985-08-30 Erba Farmitalia Ethers of hydroxymethylpyrazin-n-oxides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59219269A (ja) * 1983-05-30 1984-12-10 Terumo Corp ピラジン誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤
DE3433960A1 (de) * 1984-09-15 1986-03-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-amino-3-cyano-5-dialkoxymehtyl-pyrazinen und zwischenprodukte fuer diese verfahren
JPS63135216U (de) * 1987-02-27 1988-09-05
CN101684102B (zh) * 2008-09-28 2013-06-05 安徽省新星药物开发有限责任公司 苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物及其制法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051245A (en) * 1972-04-28 1977-09-27 Carlo Erba, S.P.A. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation
AU470007B2 (en) * 1972-04-28 1976-02-26 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation
US4002750A (en) * 1972-04-28 1977-01-11 Carlo Erba S.P.A. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
SE446338B (sv) 1986-09-01
FR2448536A1 (fr) 1980-09-05
US4267327A (en) 1981-05-12
FR2448536B1 (de) 1983-01-28
DK118879A (da) 1979-09-24
SE7902661L (sv) 1979-09-24
JPS5531063A (en) 1980-03-05
CA1146171A (en) 1983-05-10
NL7902268A (nl) 1979-09-25
CH642639A5 (de) 1984-04-30
FR2445144B1 (de) 1983-03-25
GB2017691B (en) 1982-06-16
IT1094287B (it) 1985-07-26
FR2445144A1 (fr) 1980-07-25
ZA791047B (en) 1980-03-26
JPS6310697B2 (de) 1988-03-08
DK151254C (da) 1988-07-04
DE2910824A1 (de) 1979-09-27
IT7821520A0 (it) 1978-03-23
DK151254B (da) 1987-11-16
BE875013A (fr) 1979-09-24
GB2017691A (en) 1979-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0152944A2 (de) Verwendung von Adenosin-Derivaten als Antiallergica und Arzneimittel, die diese enthalten
DE1912352C3 (de) Pyridin-N-oxyd-Derivale und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4243279A1 (de) Substituierte Triole
DE2910824C2 (de)
DE2947624A1 (de) Beta, gamma -dihydropolyprenylalkohol und diesen enthaltendes blutdrucksenkendes arzneimittel
DE1949813C3 (de) 3-<4-Pvridyl)-4-(2-hydroxvphenyl)-5-alkyl-pyrazole
DE2711225C2 (de)
DE1445950C3 (de) 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamat-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH624383A5 (de)
DE2331958A1 (de) Chromanolnicotinat-derivate und verfahren zu deren synthese
DE2318767C3 (de) Triamcinolon-Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2407016C3 (de) 2-Alkoxybenzoylaminocarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antipyretische Mittel
DE2543821C2 (de) Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2130480A1 (de) Benzofuranderivate und diese enthaltende pharmazeutische Praeparate
EP0007347B1 (de) Lipidsenkende Alkylenglykolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1941933C3 (de) Basisch substituierte 10,11- Dihydro-5,10-endoxa-SH-dibenzo- [a,d] -cycloheptene und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3146867C2 (de)
DE2241076B2 (de) Tetracyclinkomplex und dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen Komplex enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2526405C2 (de) β-Piperidinoäthylraubasinat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2435381C2 (de) 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten
DE2141357C3 (de) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT374792B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolidin -derivates
EP0360130A2 (de) Elaiophylinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Arzneimittel
AT329577B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2- (morpholino) -1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivaten ihren salzen und optischen isomeren
DE1795740C2 (de) 7-Chlor-7-deoxy-lincomycinderivate und pharmazeutischen Zusammensetzungen aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: REDIES, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 40

8110 Request for examination paragraph 44
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: COHAUSZ, W., DIPL.-ING. KNAUF, R., DIPL.-ING. COHA

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: EITLE, W., DIPL.-ING. HOFFMANN, K., DIPL.-ING. DR.RER.NAT. LEHN, W., DIPL.-ING. FUECHSLE, K., DIPL.-ING. HANSEN, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. BRAUNS, H., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GOERG, K., DIPL.-ING. KOHLMANN, K., DIPL.-ING. KOLB, H., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. RITTER UND EDLER VON FISCHERN, B., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE NETTE, A., RECHTSANW., 8000 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee