DE2331958A1

DE2331958A1 - Chromanolnicotinat-derivate und verfahren zu deren synthese

Info

Publication number: DE2331958A1
Application number: DE2331958A
Authority: DE
Inventors: Shizumasa Kijima; Tetsuya Nakamura
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1972-06-24
Filing date: 1973-06-22
Publication date: 1974-01-10
Also published as: CH581651A5; JPS5133911B2; GB1393198A; ES416217A1; CA974996A; FR2189075B1; FR2189075A1; AU470922B2; AU5732373A; US3890333A; JPS4920182A

Description

DR. ING. E. HOFFMANN · DtPiL. INO. W. EITLE · DfI. ItER. NAT. K.

ei · AfeABELLASTRASSE 4 . TELEFON (0811) »11087 2. 3 3 I 9 5

24 074

ElSäi COi> htai, tökyo (Japan)
Chromanoiriicotinät-Derivate und Verfahren zu deren Synthese

Die Erfindung bezieht sich auf neue Chromanolnicotinät-Derivate und ein Verfahren zur Synthese von Chromanolriicotinat-Deriväten, die durch die nachstehende Formel wiedergegeben

sind:

Τ³

— 9 —

309882η Α39

worin η Null (0) oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 beduetet;

einen -0-C-

oder -CH₂O-C-

bedeutet; und

0 R₂ einen -CH₃ oder -CH₃-O-C

-1 ^S

Rest mit der Maßgabe bedeutet,

it

daß R₂ -CH₃ bedeutet, wenn R₁ -0-C-

bedeutet,und daß

in keinem Fall beide Reste R₁ und R₂ gleichzeitig -CH^-Reste darstellen.

Es wurde gefunden, daß diese neuen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) Eigenschaften besitzen, die die periphere Blutzirkülation begünstigen. Deshalb sind diese Verbindungen für die Prophylaxe und die therapeutische Behandlung von Unregelmäßigkeiten bzw. Schwierigkeiten des Kreislaufsystems verwendbar.

Diese überlegenen peripheren Blutzirkulationsförderungseigenschaften, die durch die bestimmten Verbindungen der Erfindung repräsentiert sind, wurden durch Messung der Blutzirkulationsmenge gemäß dem Verfahren von Y. Hagihara et al, beschrieben in dem Journal of the Chiba Medical Society, Volume 41 , Seite 384 (1965),bewiesen.

Die für die Messung angewandte Methode ist nachstehend angegeben:

ο _mm

309882/U3 9

a) Versuchstier: Ausgewachsene männliche Kaninchen ohne Betäubung .

b) Verwendete VorrichtungtSHINCORDER-CTE-401, eine Vorrichtung zur Messung des Blutflusses, hergestellt durch die Shin-Ei Company Limited, Japan (Die für die Messung verwendete Befestigung war vom Plattentypus p-6).

c) Verabreichte Materialien und deren Dosis:

i) Versuchsmaterial: 12.5 mg/kg 5-Nicotinoyloxy-methyl-J*- tocopheryl-nicotinat, welches gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist.

ii) Standardmaterial: Eine Kombination von 8.2 mg/kg ai-Tocopherol und 4.7 mg/kg Nicotinsäure.

Beide Materialien wurden separat intravenös in Form einer Emulsion verabreicht, die mittels Sojalezithin und Pluronic F-68 der Wyandotte Company als Emulgatoren hergestellt wurden. Das Versuchsmaterial wird nachstehend Zubereitung A und die Kombination des Standardmaterials Zubereitung B genannt.

d) Meßverfahren: Zum Vergleich der Wirkungen der Zubereitung A und der Zubereitung B wurde das gleiche Tier verwendet, um jegliche Wirkungen aufgrund der Unterschiede von Tieren zu vermeiden.

Nachdem die Haare hinter einem Ohrläppchen des Kaninchens durch eine Enthaarungscreme entfernt waren, wurde die Blutflußmeßvorrichtung direkt hinter dem Ohrläppchen befestigt. Die Zubereitung A wurde sodann intravenös in das andere Ohrläppchen injiziert und die Veränderung des Blutflusses in dem peri-pheren Blutgefäß kontinuierlich für eine gewisse Zeitdauer gemessen. Nach der Beendigung dieses Versuches wurde bestätigt, daß das Kaninchen keine Nachwirkungen zeigte. 12 Stunden später wurde

309882/U39

-A-

die Zubereitung B intravenös in das gleiche Ohrläppchen verabreicht und das Blutflußvolumen in den peripheren Blutgefäßen während des gleichen Zeitraums in der vorstehend erwähnten Weise gemessen.

Die Mikrovoltspannungen ( ,uv ), die den Blutflußveränderungen in den peripheren Blutgefäßen entsprechen, wurden kontinuierlich durch ein Aufzeichnungssystem während des Versuches gemessen. Die resultierenden graphischen Aufzeichnungen sind in den beiliegenden Figuren wiedergegeben. Die Fig. 1 stellt das Ergebnis der Verabreichung von Zubereitung A und die Fig. 2 das Ergebnis der Verabreichung von Zubereitung B dar.

In den Figuren sind die in Mikrovolteinheiten festgestellten Spannungen auf der Ordinate und die Zeit in Minuten während des BeobachtungsZeitraums auf der Abszisse wiedergegeben.

Nach Verabreichung der Zubereitung A wurde die ursprüngliche Blutdurchflußhöhe innerhalb von 160 Minuten wieder vollständig hergestellt.

Um die Wirkung der Zeitfolge zu untersuchen, wurde der gleiche Versuch mit einem anderen Kaninchen in der umgekehrten Zeitfolge vorgenommen, wobei jedoch keine Unterschiede festgestellt wurden.

Wie aus den Figuren hervorgeht, ist die periphere Blutflußförderungswirkung der Zubereitung A etwa 2 bis 3 mal höher als die von Zubereitung B. Darüberhinaus wurde ermittelt, daß bei Verabreichung der Zubereitung A keine Verringerung des Blutflusses auftrat, welches ein sogenanntes "Rebound Phänomen" darstellt, was normalerweise nach der BlutfIußzunähme in Folge Verabrei-

-5-

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chung von Nicotinsäure beobachtet wird. Es wurde weiter eine dauernde Wirkung der* Blutflußstimulierung bei Verabreichung der Zubereitung A festgestellt. Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen können bei der Behandlung verschiedenartiger Symptome, wie z.B. Kopfweh, Ohrenklingen, Paralysis, Schwindligkeit, Starr- bzw. Taubheit, Rückensteife, Kältegefühl und dergleichen, die KreislaufSchwierigkeiten zuzuordnen sind, verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch Umsetzung eines Chromanderivates, das durch die allgemeine Formel:

γ-3

CH₂ fCH₂ -CH₂ -CH-CH₂-)-^H

wiedergegeben ist, worin η Null (0) oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet; R₁ einen Rest darstellt, der aus der aus -OH, -CH^/ und -CH₂OH bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R₂ eine -CH₃ oder -CHjOH-Gruppe mit der Maßgabe bedeutet, daß R₂ den -CH^-Rest darstellt, wenn R- -OH ist und daß In keinem Fall beide Reste R- und R₂ gleichzeitig -CH₃-Reste bedeuten, mit Nicotinsäure oder deren reaktiven Derivaten durchgeführt. Da die Verbindung der Formel (II) , worin R₁ -OH bedeutet, in einem freien Zustand instabil ist, wurde die Verwendung ohne Isolierung als wünschenswert ermittelt. Das Reaktionsgemisch, das die Hydroxylverbindung enthält, wird durch katalytisch« Reduktion der entsprechenden 2,7,8-Trimethyl-2-substituierten Chroman-5,6-chinon-Verbindung zum Zwecke der gewünschten Veresterung erhalten. In der allgemeinen Formel (II) sind die Hydroxymethy!derivate von Tocopherolen durch

-6-

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T. Nakamura und S. Kijima in Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Tokyo), Volume 19, Seite 2318 (1971) und Ibid, Volume 20, Seite 1681 (1972) beschrieben.

Illustrativ für die reaktiven Derivate der Nicotinsäure, die in der Erfindung verwendet werden können, sind das entsprechende Säurehalogenid, das Säureanhydrid, der Säureester und dergleichen.

Die Menge der Nicotinsäure oder dessen reaktiven Derivates, die für die Durchführung der Veresterung angewandt wird, hängt von der Zahl der freien Hydroxylgruppen ab, die in der Verbindung der Formel (II) enthalten ist. Im allgemeinen ist es jedoch erwünscht, die Verbindung in einer Menge zu verwenden, die geringfügig über der theoretisch erforderlichen liegt.

Die Reaktion kann in Gegenwart von basischen Lösungsmitteln, wie Pyridin, Dimethylformamid, Trimethylamin und dergleichen durchgeführt werden, da diese gleichzeitig als Katalysator zur Erleichterung der Durchführung der Veresterungsreaktion wirken. Insbesondere Pyridin wurde für diesen Zweck als bevorzugt ermittelt. Eine kombinierte Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen ist zur Erleichterung des Reaktionsverfahrens empfehlenswert.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, die im Bereich von Raumtemperatur bis zu einer erhöhten Temperatur, bei der das Lösungsmittel zum Rückfluß kommt, liegt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

-7-

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Beispiel 1
Synthese von 7-Nicotinoyloxymethyl-^-tocopherylnicotinat

T-Hydroxymethyl-^-tocopherol (4.5 g, 0.01 Mol) wurde in 50 ml Benzol aufgelöst und es wurden 50 ml Pyridin sodann hinzugefügt. Eine durch Zugabe von 5.5 g (0.03 Mol) des Hydrochlorids von Nicotlnsäurechlorid zu 100 ml Benzol erzeugte Suspension wurde zu der vorstehend genannten Lösung unter Rührung hinzugefügt. Die Rührung wurde sodann bei Raumtemperatur während 5 Stunden fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Benzol aufgelöst, sukzessive mit 1n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5 %iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde sodann durch Filtration entfernt und das Filtrat durch Verdampfung unter verringertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Die mit einem Benzol-Äthylacetatgemisch eluierten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt. Es wurde 7-Nicotinoyl-oxymethyl-ß-tocopherylnicotinat (4.9 g) als helles bräunlich-gelbes viskoses öl erhalten.

Die Elementaranalyse des Produktes der Formel ^C4i^H56^N2°5 ergab:

berechnet (%): 74.95 8.59 4.26

gefunden (%) : 74.85 8.48 4.24

309882/U39

Ultraviolettanalyse des Produktes:

λ max ^(m /^u) _: 265 ^E Tem <^C2^H5^{OH) : 112}·²

Beispiel 2
Synthese von S-Nicotinoyloxymethyl-y-tocopherylnicotinat

Ein Gemisch von 4.5g (0.01 Mol) 5-Hydroxymethyl-y-tocopterol, 5.5 g (0.03 Mol) Hydrochlorid von Nicotinsäurechlorid, 50 ml Benzol, und 50 ml Pyridin wurde einer Reaktion bei 65°C während drei Stunden unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie bei Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurden 5 g der gereinigten Verbindung als helles gelbes viskoses öl erhalten .

Die Elementar analyse des Produktes der Formel C₄₁ H₁-^N₂O,-ergab:

C __H N berechnet (%):
gefunden (%) :

ültravxolettanalyse des Produktes:

^Amax ^(m /^u) : 265

E }^% (C_OH_COH) : 109.0 1cm 2 5

74	.95	CX) I	.59	4	.26
74	.82	8	.60	4	.26

-9-

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Beispiel 3
Synthese von 5,7-Bisnicotinoyloxymethyl-£-tocopherylnicotinat

Ein Gemisch von 4.6 g (O.01 Mol) von 5,7-Bishydroxymethyl-^- tocopherol und 9.2 g (0.04 Mol) Nicotinsäureanhydrid wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 mit der Ausnahme umgesetzt, daß Pyridin allein anstelle des Pyridin/Benzol-Gemisches verwendet wurde. Das gereinigte Produkt stellte zuerst ein helles gelbliches viskoses öl dar, welches sich bei Lagerung an einem kühlen Ort zu hellen gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 47 bis 48°C verwandelte. Es wurde 5,7-Bis-Nicotinoyloxymethyl -<£-tocopherylnicotinat (5.8 g) erhalten.

Die Elementar analyse des Produktes der Formel C..H XO, ergab:

berechnet (%) : gefunden (%) :

	C	7	H	5	N
72	.55	7	.62	5	.40
72	.28		.62		.58
Beispiel 4

Synthese von S-Nicotinoyloxy-y-tocopherylnicotinat

a) 2,7,8-Trimethyl-2-(4·,8·,12·-trimethyl-tridecyl)-chroman-5,6-chinon (4.3 g_r 0.OT mol) wurde in 50 ml Dioxan aufgelöst und einer katalytischen Reduktion mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators unterworfen. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurden 100 ml Pyridin hinzugefügt.

-10-

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b) Zu der resultierenden Pyridinlösung wurde Nicotinsäureanhydrid (6.8 g, 0.03 Mol) hinzugefügt und die gesamte Lösung wurde unter einem Stickstoffgasfluß während zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann filtriert und das Filtrat durch Verdampfung unter vermindertem Druck konzentriert. Der derart erhaltene Rückstand wurde in Benzol aufgelöst und die Lösung sukzessive mit 1n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5 %iger wäßriger Natriumbxcarbonatlosung und sodann erneut mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde sodann durch Filtration aus der Lösung entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Sxlicagelsaulenchromatographie gereinigt. Die mit einem Benzol-Äthylacetatgemisch eluierten Fraktionen wurden gesammelt. Von den gesammelten Fraktionen wurden 4.6 g S-Nicotinoyloxy-y-tocopherylnicotinat als schwach gelbliches, viskoses öl erhalten.

Die Elementaranalyse des Produktes der Formel C₄₀H₅₄N₃O- ergab:

C _H N

berechnet (%): gefunden (%) :

Ultraviolettanalyse des Produktes:

^Amax ^(m /^u) : 265 ^E!cm <^C2^H5^{OH) : 108}·⁰

74	.71	8.	47	4	.34
74	.61	8.	28	4	.35

-11-

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Beispiel 5
Synthese von 2,2,7,8-Tetramethyl-5,e-dinicotinoyloxychroman

Zuerst wurde eine Pyridinlösung gemäß dem unter a) angegebenen Verfahren des Beispiels 4 durch Behandlung von 2.2 g (0,01 Mol) von 2,2,7,e-Tetramethylchroman-S,6-chinon erzeugt. Die resultierende Pyridinlösung wurde der Reaktion mit 6.8 g Nicotinsäureanhydrid gemäß dem unter b) des Beispiels 4 angegebenen Verfahren unterworfen. Das gereinigte Produkt (3.2 g) wurde in gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142°C erhalten.

Die Elementar analyse des Produktes der Formel C₃₅H JSI₂O₅ ergab :

C __H N berechnet (%):
gefunden (%) :

In zu den vorstehend angeführten Beispielen analoger Weise wurden die nachfolgenden Beispiele 6 bis 8 unter Erhalt der Verbindungen durchgeführt, die durch die allgemeine Formel wiedergegeben sind.

69	.42	5	.60	6	.49
69	.69	5	.76	6	.40

-CH₂-CH-CH₂-)--H (I)

Die Reste R-j und R₂ , der Wert für η in der vorstehenden Formel, die Elementaranalysenwerte und der Schmelzpunkt der jeweiligen Verbindungen sind in der Tabelle zusammengefaßt:

-12-309882/1439

Tabelle Verbindung (Σ)

Beispiel η

^{2

Chemische Formel
(Schmelzpunkt)

Analyse
Berechnet
(gefunden)

O iO OO CO

-CH,

O -CH₂-O-C-

-CH-

^C26^H26^N2°5
(125°-126°C)

^H₀-26

69.94 5.88

6.28

(69.82) (5.93) (6.12)

69.94 5.88

6.28

(69.99) (6.15) (6.19)

O O -CH₂-K)-C-

O -CH₂-O-C-

2^H29^N3°7

65°C)

67.66 5.15

7.40

(67.65) (5.22) (7.43) ^

CJD CJI OO

Claims

Patentansprüche

worin η Null (0) oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet;

0 0

einen -O-C-^^f -CH₃ oder -CH₂O-C- ζ ^ -Rest bedeutet;

ι η

und R₂ einen -CHg oder -CH₉-O-C-

- Rest mit der Maßgabe bedeu-

tet, daß R₂ -CH₃ bedeutet,- wenn R..

- o-c-

bedeutet, und

daß in keinem Fall beide Reste R- und R₂ gleichzeitig -CH₃-Reste darstellen,
2. 7-Nicotinoyloxymethyl-β -tocopherylnicotinat.
3. S-Nicotinoyloxymethyl-y -tocopherylnicotinat.
4. 5,7-Bisnicotinoyloxymethyl- B-tocopherylnicotinat,
5. 5-Nicotinoyloxy-y -tocopherylnicotinat.
6. 2,2,7,8-Tetramethyl-5,6-dinicotinoyloxychroman.
7. 2,2,5,e-Tetramethyl-e-nicotinoyloxy^-nicotinoyloxymethyl chroman.

-14-

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8. 2,2 ,7,e-Tetramethyl-S-nicotinoyloxymethyl-e-nicotinoyloxychroman.
9. 2,2,8-Trimethyl-5^-dinicotinoyloxymethyl-G-nicotinoyloxychroman.
10. Verfahren zur Synthese von Chromanolnicotinat-Derivaten, die durch die Formel:

wiedergegeben sind, worin η Null (0) oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet;

0 0

r! ein -CH-,, -O-C-if^S , -CH^ oder -CE₀-O-C-/^**] bedeutet, und ι j 1IjJ III

ein ~^CH3 oder -CH₂-O-C-^ ^ bedeutet mit den Maßgaben, daß

I Il

-CH₃ bedeutet, wenn R₁ -O-C-i^ ^ ist, und daß in keinem

Fall beide Reste R^ und R₂ gleichzeitig -CH^-Reste darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Chromanolverbindung, die durch die Formel wiedergegeben ist:

309882/1439

HO— sy \ y "V (TT)

CH, _r„

CH₀ (CH₉-CH₀-CH-CH₀^ H

worin η Null (0) oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet; R₁ einen Rest bedeutet, daß aus der aus -OH, -CH₃ und -CH_OH bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R- einen -CH₃ oder -CH₂OH-Rest bedeutet, mit der Maßgabe, daß R₂ den -CH_-Rest bedeutet, wenn R.. -OH ist, und daß in keinem Fall beide Reste R₁ und R₃ gleichzeitig die Reste -CH₃ bedeuten, mit Nicotinsäure oder einem reaktiven Derivat hiervon umsetzt.

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